第五篇黏膜給藥制劑全解

1、第五篇 黏膜給藥制劑 第十三章 黏膜給藥制劑概論,,第一節(jié) 黏膜給藥制劑的分類及特點(diǎn) 一、黏膜給藥制劑及其分類 黏膜給藥制劑亦稱黏膜給藥系統(tǒng)，系指將藥物與適宜的載體材料制成供人體腔道黏膜部位給藥，起局部作用或吸收進(jìn)入體循環(huán)起全身治療作用的制劑。,自20世紀(jì)80年代以來(lái)，黏膜給藥制劑研究非?；钴S，主要集中于兩類藥物：①雖有口服劑型，但具有首過(guò)效應(yīng)，口服吸收個(gè)體差異大，生物利用度低的藥物，如普萘洛爾、阿替洛爾、硝苯

2、地平、硝酸異山梨酯等②口服易破壞，穩(wěn)定性差或不易吸收的藥物，如黃體酮、維生素B12、疫苗類、類毒素類、抗毒素類及胰島素、干擾素等蛋白質(zhì)多肽類生物技術(shù)藥物等。,,黏膜給藥極大地拓展了許多藥物的給藥途徑，越來(lái)越多的藥物被發(fā)現(xiàn)可通過(guò)黏膜吸收。特別是多肽及蛋白質(zhì)類大分子藥物，如胰島素、生長(zhǎng)激素等，在胃腸道幾乎不被吸收，但可通過(guò)鼻黏膜、眼黏膜、直腸黏膜等吸收；雌二醇、孕酮等可通過(guò)陰道黏膜或子宮黏膜較好地吸收。,二、黏膜給藥的特點(diǎn) 1、藥物通過(guò)

3、黏膜給藥，可以產(chǎn)生局部治療作用，亦可以通過(guò)黏膜吸收進(jìn)入體循環(huán)發(fā)揮全身治療作用；2、與口服給藥相比，藥物通過(guò)眼、鼻、口腔、直腸、子宮及陰道等部位黏膜吸收進(jìn)入體循環(huán)，不經(jīng)過(guò)肝臟，因此沒(méi)有首過(guò)作用；3、可以避免口服給藥因胃腸道pH、菌群及酶系統(tǒng)代謝分解而使生物利用度提高，如前列腺素鼻黏膜給藥生物利用度比口服給藥高5～10倍；4、黏膜給藥使用方便、簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)；,5、黏膜給藥拓展了許多藥物的給藥途徑，特別是有些大分子多肽及蛋白質(zhì)類藥物如胰島

4、素在胃腸道幾乎不被吸收，但可通過(guò)鼻黏膜吸收；6、鼻黏膜、直腸黏膜及陰道黏膜是脂溶性通道，因此，脂溶性藥物容易通過(guò)黏膜吸收；黏膜給藥因部位不同、黏膜上皮的厚度不同、角質(zhì)化與非角質(zhì)化程度不同及不同部位黏膜的生理環(huán)境、生化特點(diǎn)、微生物的作用等影響藥物吸收；7、黏膜給藥通過(guò)特定區(qū)域黏膜吸收而具有一定靶向作用和緩釋作用等特點(diǎn)，如鼻黏膜給藥可達(dá)腦靶向目的,近年來(lái)已引起人們的廣泛關(guān)注和重視。,第二節(jié) 黏膜給藥的吸收及質(zhì)量要求 一、黏膜的構(gòu)造與

5、生化特點(diǎn) 生物膜系指藥物從吸收部位到達(dá)作用的靶器官、組織及體液必須通過(guò)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)屏障，這些屏障即是相互聯(lián)系的細(xì)胞膜，亦稱生物膜。 生物膜是由磷脂、蛋白質(zhì)及少量多糖等組成的一種薄膜結(jié)構(gòu)。 目前大多認(rèn)為生物膜結(jié)構(gòu)是一種流動(dòng)鑲嵌模式，由脂質(zhì)雙分子層緊密排列構(gòu)成膜的基本骨架，并鑲嵌著具有各種生理功能（如酶、受體等）的蛋白質(zhì)。,在生理?xiàng)l件下，脂質(zhì)雙分子層處于流動(dòng)狀態(tài)，球狀蛋白質(zhì)分子在其中無(wú)序地漂

6、流。膜蛋白部分埋藏在脂質(zhì)雙分子層中，有的橫穿整個(gè)膜；兩親性蛋白質(zhì)分子，極性端朝向膜的親水部分，非極性端朝向膜的親脂性部分。膜蛋白亦可以相互聚集并橫跨膜，從而形成一些水溶性通道。在黏膜上藥物可通過(guò)兩種通道轉(zhuǎn)運(yùn)，一種是細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)通道，這是一種脂溶性通道；另一種是細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)通道，即水溶性通道。各種黏膜上這兩種通道的分布情況各不相同。鼻黏膜、直腸黏膜、陰道黏膜是脂溶性通道，對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)起主要作用。,黏膜表面生化環(huán)境在很大程度上受杯狀細(xì)胞所分泌的黏液

7、的影響，這些黏液中含有酶和免疫球蛋白，對(duì)藥物的黏膜吸收產(chǎn)生酶障礙和擴(kuò)散障礙。Eg：1、在鼻黏膜中有色素P450依賴性單氧酶、乳酸代謝酶、磷酸酯酶、溶菌蛋白酶等多種代謝酶；2、陰道黏膜黏液中存在多種肽代謝酶、過(guò)氧化酶和磷酸酯酶及能夠代謝藥物的微生物群；3、直腸黏膜黏液中存在多種肽代謝酶、脫羧酶及引起藥物水解的微生物群。黏液正常pH為5.5～6.5。4、陰道分泌物含有葡萄糖和糖原，會(huì)因酶解而生成乳酸，使黏液pH降至4～5范圍。,二、

8、影響藥物黏膜吸收的因素 （一）藥物理化性質(zhì) 藥物在黏膜的吸收與藥物的脂溶性、分子量大小及離子化程度緊密相關(guān)。（二）生理因素 黏膜部位的生理環(huán)境能夠影響藥物的黏膜吸收，如黏膜部位出現(xiàn)炎癥或破損會(huì)使藥物黏膜吸收速率增加；用藥部位的生理解剖特征亦會(huì)影響藥物吸收，如口腔上皮細(xì)胞角質(zhì)化將降低藥物吸收速度。,（三）劑型因素 藥物劑型不同會(huì)影響藥物從劑型中的釋放速度，從而影響藥物黏膜吸收速度和吸收程度，從而影

9、響生物利用度。如鼻黏膜給藥常用劑型有溶液劑、混懸劑、凝膠劑、氣霧劑、噴霧劑和吸入劑等。其中，鼻腔氣霧劑、噴霧劑和吸入劑在鼻腔黏膜中的彌散度和分布面積大，療效優(yōu)于其他劑型。,三、黏膜給藥吸收促進(jìn)劑 黏膜對(duì)大分子藥物的吸收是一道難以透過(guò)的屏障，藥物在黏膜吸收部位的代謝及透過(guò)性差是其生物利用度低的主要原因。許多物質(zhì)能夠增加黏膜的透過(guò)性，稱之為吸收促進(jìn)劑可分為化學(xué)吸收促進(jìn)劑和物理吸收促進(jìn)劑。 化學(xué)吸收促進(jìn)是指

10、通過(guò)改變黏膜的結(jié)構(gòu)來(lái)促進(jìn)藥物的吸收。 物理吸收促進(jìn)是通過(guò)有效地維持黏膜部位藥物的濃度來(lái)增加藥物的吸收，如形成具有黏膜黏附性的凝膠等方法。,近年來(lái)，對(duì)黏膜吸收促進(jìn)劑研究較多，主要有：表面活性劑、螯合劑、脂肪酸、脂醇、脂肪酸酯、環(huán)糊精衍生物、蛋白酶抑制劑等。其作用機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面： ①在膜上與糖蛋白結(jié)合，引起磷脂膜紊亂，改變膜結(jié)構(gòu)，增加膜的流動(dòng)性和通透性； ②降低黏膜黏度，促使膜上的

11、親水部分吸收更多水分，擴(kuò)大細(xì)胞間通路； ③加入酶抑制劑，減少蛋白水解酶對(duì)多肽類和蛋白質(zhì)類藥物的降解。選擇黏膜吸收促進(jìn)劑必須注意吸收促進(jìn)劑對(duì)黏膜的不利影響和毒性,理想的黏膜吸收促進(jìn)劑應(yīng)具有以下特點(diǎn)：①無(wú)藥理活性；②對(duì)黏膜作用強(qiáng)、刺激性小、無(wú)毒、無(wú)變態(tài)反應(yīng)；③起效快、促進(jìn)作用時(shí)間可預(yù)測(cè)、適用于選擇的藥物；④對(duì)黏膜屏障功能只單向降低，內(nèi)源性物質(zhì)不能通過(guò)黏膜擴(kuò)散損失，黏膜功能應(yīng)可迅速恢復(fù)；,⑤促進(jìn)劑的理化性質(zhì)與

12、藥物及其他輔料無(wú)配伍禁忌；⑥若促進(jìn)劑是液體且用量較大，應(yīng)能作為藥物的良好溶劑；⑦在黏膜上具有良好的鋪展性、相容性，且無(wú)不適感覺(jué)；⑧價(jià)廉、無(wú)嗅、無(wú)味。,四、黏膜給藥制劑的質(zhì)量要求 黏膜制劑種類很多，用途和給藥部位各不相同，很難規(guī)定統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。一般要求，根據(jù)黏膜不同部位特點(diǎn)制備的各種藥物制劑，應(yīng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》制劑通則對(duì)各種劑型質(zhì)量要求的有關(guān)規(guī)定。 由于黏膜給藥制劑直接用于人