中國藥典四部輔料編制概況洪小栩

1、主要內(nèi)容 -2015年版藥典輔料/藥包材編制概況,2015年版藥典編制概況編制背景主要變化轉(zhuǎn)變觀念面臨挑戰(zhàn),藥品質(zhì)量的要素,,,,藥品質(zhì)量,,,,,API,,一、背景介紹,,,,,,近年來發(fā)生的藥害事件說明了藥用輔料對藥品安全與質(zhì)量的重要性。,藥品標準體系,藥典標準體系,藥品標準,輔料標準,藥包材標準,標準物質(zhì),藥用輔料的概念 -編制背景,藥用輔料：

2、生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑作為非活性物質(zhì)時，藥用輔料除了充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、緩控釋等重要功能影響制劑的質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分,輔料的作用 -藥用輔料的水平反映了制劑的水平,有利于成品的加工提高藥物制劑的穩(wěn)定性提高生物利用度提高病人的順應(yīng)性有助于從外觀上鑒別藥物制劑改善藥物制劑在貯藏改善藥物安全性和有效性,輔料對制劑的影響

3、 -編制背景,藥效的影響制劑的安全性影響制劑穩(wěn)定性制劑的批間一致性,來源 原料的選擇、可追溯、控制制備工藝 工藝驗證、工藝穩(wěn)定性生產(chǎn)工藝過程控制生產(chǎn)設(shè)施質(zhì)控雜質(zhì)、污染物的控制（動物來源輔料外源因子控制）包裝、貯藏、運輸、 有效期,影響藥用輔料的因素 -編制背景,藥用輔料的管理

4、 -編制背景,《藥品管理法》生產(chǎn)藥品所用的原料、輔料必須符合要用要求《關(guān)于加強藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定》 藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)必須按注冊批準的或與藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)合同約定的質(zhì)量標準，對每批產(chǎn)品進行全項檢驗，合格后方可入庫、銷售。對已有國家標準的藥用輔料，必須同時符合國家標準的有關(guān)要求?！吨袊幍洹贩怖?制劑中所用的輔料和生產(chǎn)中所用的原材料、其質(zhì)量應(yīng)符合本版藥典的規(guī)定， 本版藥典未收載者， 必須

5、 制定符合產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制要求的標準， 輔料需經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準。,藥用輔料管理,單獨審批制度+與制劑關(guān)聯(lián)審批,中國,DMF管理+關(guān)聯(lián)審評,美國,關(guān)聯(lián)審評,歐盟,國產(chǎn)輔料：23種，101個批準文號羥丙甲纖維素空心膠囊 乙醇交聯(lián)羧甲基纖維素鈉玻璃酸鈉 空心膠囊明膠空心膠囊羥丙基倍他環(huán)糊精微晶纖維素微丸丸心乙交酯丙交酯共聚物(25:75)腸溶空心膠囊腸溶型薄膜包衣預(yù)混劑胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑羥丙基倍他環(huán)糊

6、精精制蛋黃卵磷脂藥用明膠、明膠全氟丙烷甘油乙基纖維素混懸液(Ⅱ),海藻多糖空心膠囊海藻多糖膠卵磷酯(供注射用) 羥丙基-β-環(huán)糊精甲殼胺進口輔料：13種，22個批準文號乳糖（多規(guī)格）羥微烯鈦預(yù)混物部分中和聚丙烯酸鈉羥丙甲微晶纖維素預(yù)混物羥微脂鈦預(yù)混物 羥微烯鈦預(yù)混物共聚維酮聚克立林交聯(lián)羧甲基纖維素鈉微晶纖維素 卡波姆（981，980P，971P，934P）預(yù)膠化淀粉 甘油,藥用輔料增修訂

7、 -背景,我國藥品生產(chǎn)常用的藥用輔料約有543種,,藥用輔料增修訂 -背景,2015年版藥典藥用輔料增修訂情況

8、 -編制要求,加強安全性要求加強功能性控制要求擴大品種收載藥用輔料等級規(guī)格的增加增加藥用輔料紅外鑒別光譜圖,構(gòu)建體現(xiàn)藥用輔料特點的質(zhì)量標準體系擴大常用藥用輔料的收載范圍提高藥品輔料標準水平,2015年版藥典藥用輔料增修訂情況

9、 -總目標,,穩(wěn)步增加輔料品種數(shù)量，不斷豐富藥用輔料種類重點關(guān)注功能性項目評價，體現(xiàn)藥用輔料特點重點關(guān)注藥用輔料自身的“有效性”，即藥用輔料的功能性。 根據(jù)輔料在制劑學(xué)中的功能和作用，積極探索功能學(xué)指標評價技術(shù)，在標準中建立藥用輔料功能學(xué)評價方法和項目。如多孔性檢查、密度檢查（包括固體、黏貼劑）、粉末細度檢查、粉末流動檢查、比表面積檢查、黏度等方法。,藥用輔料增修訂

10、 -具體任務(wù),不斷提高藥用輔料標準水平積極借鑒國內(nèi)外先進的分析技術(shù)，積極采納更精確、更簡便的分析方法，逐步提高方法的準確性和可操作性。 參考歐美等國外藥典的質(zhì)量控制要求，結(jié)合國內(nèi)輔料生產(chǎn)使用實際情況，科學(xué)合理制定輔料品種質(zhì)量控制要求，提高質(zhì)量標準水平，增加產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。 統(tǒng)籌解決藥用輔料品種管理交叉問題藥輔同源的產(chǎn)品

11、存在著應(yīng)用和管理的交叉,藥用輔料增修訂 -具體任務(wù),國內(nèi)輔料企業(yè)廣泛生產(chǎn)且尚無國家標準藥品生產(chǎn)企業(yè)使用較多且尚無國家標準 國外藥典廣泛收載且國內(nèi)有成熟的行業(yè)標準或地方標準可供借鑒已有食品、化工國家標準、且國內(nèi)制藥企業(yè)應(yīng)用較多的品種（原則上應(yīng)確實成熟的標準才可收入藥典）開發(fā)新劑型所需的重要輔料（用量不大，

12、但處于前沿的品種，對于促進我國新劑型的研究開發(fā)十分必需）,藥用輔料增修訂 -品種遴選原則,2015年版藥典編制工作 -藥品標準提高工作任務(wù),2009-2015年度設(shè)立藥品標準提高課題總數(shù)6501,藥用輔料增修訂

13、 -課題立項,10,標準起草、復(fù)核單位,輔料標準制修訂科研課題經(jīng)費投入,參考美歐日藥典，增補藥典輔料品種的規(guī)格，完善質(zhì) 量標準； 參考美歐日藥典，對比國內(nèi)情況（樣品收集），對新 增品種進行起草，保證標準的可行性。 應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)工藝，在質(zhì)量標準制定中可增加制法項。 如果能明確工藝，應(yīng)針對工藝可能引入的雜質(zhì)進行分 析，必要時增加

14、檢查項目，對有毒有害雜質(zhì)應(yīng)制訂嚴 格的控制方法。 參考《藥用輔料性能指標研究指導(dǎo)原則（草案）》 增訂和修訂相關(guān)功能性檢查項目。在實驗室對收集到的樣品進行檢驗符合的基礎(chǔ)上進行標準起草， 每個品種均進行實驗室的起草檢驗和復(fù)核檢驗,藥用輔料增修訂 -增修訂原則,藥用輔料增修訂

15、 -品種收載情況,不收載：硫柳汞，鄰苯二甲酸二乙酯,1977年版藥典開始收載輔料，當(dāng)時品種很少，只有石蠟、凡士林、白陶土、乳糖、淀粉、糊精等幾個品種,藥用輔料增修訂 -品種收載情況,270,2015年版藥典收載藥用輔料主要用途分布

16、,藥用輔料質(zhì)控重點,鑒別安全性控制項目有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)殘留溶劑有害物質(zhì)功能性的控制要求2015-6-2-注射用輔料 各國標準 新.docx,與生產(chǎn)工藝及安全性有關(guān)的常規(guī)試驗，如性狀、鑒別、檢查、含量測定等項目；影響制劑性能的功能性試驗，如粘度、粒度等。根據(jù)不同的生產(chǎn)工藝及用途，藥用輔料的殘留溶劑、微生物限度或無菌應(yīng)符合要求；注射用藥用輔料的熱原或細菌內(nèi)毒素、無菌等應(yīng)符合要求。藥用輔料的質(zhì)量標準應(yīng)建立在經(jīng)主管部門確認的生產(chǎn)條

17、件、生產(chǎn)工藝以及原材料的來源等基礎(chǔ)上，上述影響因素任何之一發(fā)生變化，均應(yīng)重新確認藥用輔料質(zhì)量標準的適用性；藥用輔料可用于多種給藥途徑，同一藥用輔料用于給藥途徑不同的制劑時，其用量和質(zhì)量要求亦不相同，應(yīng)根據(jù)實際情況在安全用量范圍內(nèi)確定用量，并根據(jù)臨床用藥要求制定相應(yīng)的質(zhì)量控制項目，質(zhì)量標準的項目設(shè)置需重點考察安全性指標,藥用輔料增修訂

18、 -藥用輔料通則,藥用輔料的殘留溶劑、微生物限度、熱原、細菌內(nèi)毒素、無菌等應(yīng)符合要求注射劑、滴眼劑等無菌制劑用輔料應(yīng)為注射用輔料或眼用制劑的要求，注射用輔料的細菌內(nèi)毒素應(yīng)符合要求用于可耐受最終滅菌工藝制劑的注射用輔料應(yīng)符合微生物限度和控制菌要求用于無菌生產(chǎn)工藝、無除菌工藝制劑的注射用輔料應(yīng)符合無菌要求,藥用輔料增修訂

19、 -藥用輔料通則,藥用輔料性能指標研究指導(dǎo)原則,為保證藥用輔料在制劑中發(fā)揮其賦形作用和保證質(zhì)量的作用，在藥用輔料的正文中設(shè)置適宜的功能性指標功能性指標的設(shè)置是針對特定用途的，同一輔料按功能性指標不同可以分為不同的規(guī)格藥用輔料功能性指標主要針對一般的化學(xué)手段難以評價功能性的藥用輔料,為保證藥用輔料在制劑中發(fā)揮其賦形作用和保證質(zhì)量的作用，在藥用輔料的正文中設(shè)置適宜的功能性指標將按藥用輔料的用途制定功能性指標并建立

20、評價方法主要種類:稀釋劑黏合劑崩解劑潤滑劑助流劑和抗結(jié)塊劑空心膠囊包衣材料潤濕劑/增溶劑栓劑基質(zhì)助懸劑/增稠劑軟膏基質(zhì),藥用輔料性能指標研究指導(dǎo)原則,,稀釋劑,定義：稀釋劑也稱填充劑，指制劑中用來增加體積或重量的成種類淀粉、蔗糖、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、無機鹽類和糖醇類等稀釋劑功能性指標包括：（１）粒度和粒度分布（通則０９８２）；（２）粒子形態(tài)（通則０９８２）；（３）松密度／振實密度／真密度

21、；（４）比表面積；（５）結(jié)晶性（通則０９８１）；（６）水分（通則０８３２）；（７）流動性；（８）溶解度；（９）壓縮性；（１０）引濕性（通則９１０３）等,黏合劑,定義黏合劑是指一類使無黏性或黏性不足的物料粉末聚集成顆粒，或壓縮成型的具黏性的固體粉末或溶液分類天然高分子材料合成聚合物糖類種類淀粉漿、纖維素衍生物、聚維酮、明膠功能性指標包括：（１）表面張力；（２）粒度、粒度分布（通則０９８２）（３）溶

22、解度（４）黏度（通則０６３３）（５）堆密度和振實密度（６）比表面積等。,崩解劑,定義：崩解劑是加入到處方中促使制劑迅速崩解成小單元并使藥物更快溶解的成分種類干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、泡騰崩解劑功能性相關(guān)的性質(zhì)：（１）粒徑及其分布（通則０９８２）；（２）水吸收速率；（３）膨脹率或膨脹指數(shù)；（４）粉體流動性；（５）水分；（６）泡騰量等。,潤滑劑,定義潤滑劑的作用

23、為減小顆粒間、顆粒和固體制劑制造設(shè)備如片劑沖頭和沖模的金屬接觸面之間的摩擦力。分類界面潤滑劑流體薄膜潤滑劑液體潤滑劑種類硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉。功能性指標包括：（１）粒度及粒度分布（通則０９８２）；（２）比表面積；（３）水分（通則０８３１和０８３２）；（４）多晶型（通則０９８１與通則０４５１）；（５）純度（如硬脂酸鹽與棕櫚酸鹽比率）；（６）熔點或熔程等；（７）粉

24、體流動性。,助流劑和抗結(jié)塊劑,定義 助流劑和抗結(jié)塊劑通常是無機物質(zhì)細粉種類滑石粉、微粉硅膠等無機物質(zhì)細粉。功能性指標包括：（１）粒度及粒度分布（通則０９８２）；（２）表面積；（３）粉體流動性；（４）吸收率等。,空心膠囊,定義膠囊作為藥物粉末和液體的載體可以保證劑量的準確和運輸?shù)谋憷?。分類根?jù)原料不同空心膠囊可分為明膠空心膠囊和其他膠囊。明膠空心膠囊由源于豬、牛、或魚的明膠制備；其他類型膠囊由非動物源的纖維

25、素、多糖等制備。功能性指標包括：（１）水分（通則０８３２和０８３１）；（２）透氣性；（３）崩解性（通則０９２１和０９３１）；（４）脆碎度；（５）韌性；（６）凍力強度；（７）松緊度等。,,作用：包衣可以掩蓋藥物異味、改善外觀、保護活性成分、調(diào)節(jié)藥物釋放功能性研究：（１）溶解性，如腸溶包衣材料不溶于酸性介質(zhì)而溶于中性介質(zhì)；（２）成膜性；（３）黏度；（４）取代基及取代度；（５）抗拉強度；（６）透氣性；（７）

26、粒度等。,潤濕劑和（或）增溶劑,典型的增溶劑為陰離子型非解離型表面活性劑，在水中自發(fā)形成的膠束形態(tài)和結(jié)構(gòu)，起到增溶作用。增溶機理常常與難溶性藥物和增溶劑自組裝體（如膠束）形成的內(nèi)核間的相互作用力有關(guān)。還有一些類型的增溶劑利用與疏水性分子相互作用的聚合物鏈的變化，將難溶性藥物溶入聚合物鏈中從而增加藥物的溶解度。功能性指標包括：（１）ＨＬＢ值（親水親脂平衡）；（２）黏度；（３）組成 （鑒別、 相對密度、 黏度、 pH 脂肪與脂肪油

27、、 熱分析、 粒度和粒度分布等；（４）臨界膠束濃度等；（５）表面張力。,栓劑基質(zhì),栓劑基質(zhì)為制造直腸栓劑和陰道栓劑的基質(zhì)。常用栓劑基質(zhì)包括油脂性基質(zhì)，如可可豆脂、半合成椰油酯、半合成或全合成脂肪酸甘油酯等；水溶性基質(zhì)，如甘油明膠、聚乙二醇、泊洛沙姆等。功能性指標熔點凝點脂肪與脂肪油等,助懸劑和（或）增稠劑,在藥物制劑中，助懸劑和（或）增稠劑用于穩(wěn)定分散系統(tǒng)（例如混懸劑或乳劑），其機制為減少溶質(zhì)或顆粒運動的速率，或降

28、低液體制劑的流動性。低分子助懸劑或增稠劑如甘油、糖漿。大分子助懸劑或增稠劑親水性的碳水化合物高分子［阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、羧甲纖維素、角叉（菜）膠、糊精、結(jié)冷膠、瓜爾豆膠、羥乙纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、麥芽糖糊精、甲基纖維素、果膠、丙二醇海藻酸、海藻酸鈉、淀粉、西黃蓍膠和黃原膠樹膠］非碳水化合物親水性大分子包括明膠、聚維酮、卡波姆、聚氧乙烯和聚乙烯醇。礦物質(zhì)助懸劑或增稠劑硅鎂土、皂土（斑脫土）、硅酸鎂鋁、二

29、氧化硅等。功能性指標為黏度,軟膏基質(zhì),軟膏是黏稠的用于體表不同部位的半固體外用制劑。軟膏基質(zhì)是具有相對高黏度的液體含混懸固體的穩(wěn)定混合物。軟膏基質(zhì)分為（ａ）油性基質(zhì)：不溶于水，無水、不吸收水，難以用水去除（如凡士林）；（ｂ）吸收性軟膏基質(zhì)：無水，但能夠吸收一定量的水，不溶于水而且不易用水去除（如羊毛脂）；（ｃ）乳劑型基質(zhì)：通常是水包油或油包水型，其中含水，能夠吸收水分，在水中也無法溶解（如乳膏）；（ｄ）水溶性軟膏基質(zhì)：本身

30、無水，可以吸水，能溶于水，可用水去除（如聚乙二醇）。黏度和熔程是乳膏基質(zhì)的重要功能性指標,藥用輔料標準適用性,制劑生產(chǎn)使用的藥用輔料，應(yīng)符合現(xiàn)行國家藥品監(jiān)督管理部門關(guān)于藥用輔料管理的有關(guān)規(guī)定，以及本版藥典四部藥用輔料（通則0251）有關(guān)要求；本藥典收載的藥用輔料標準是對在品種【類別】項下規(guī)定相應(yīng)用途輔料的基本要求。由于制劑的多樣性和復(fù)雜性，以及藥用輔料用途的廣泛性，制劑生產(chǎn)企業(yè)使用的藥用輔料即使符合本藥典藥用輔料標準的輔料，也應(yīng)進

31、行藥用輔料標準的適用性驗證。 藥用輔料標準適用性驗證應(yīng)充分考慮輔料的來源、工藝，以及制備制劑特點、給藥途徑、使用人群以及使用劑量等相關(guān)因素的影響。,藥用輔料標準適用性,藥用輔料生產(chǎn)用原料以及生產(chǎn)工藝應(yīng)得到國家藥品監(jiān)督管理部門的認可，藥用輔料生產(chǎn)全過程中不得加入任何未經(jīng)許可的物質(zhì)成分。在采用本藥典收載的藥用輔料時， 還應(yīng)考慮制備制劑的給藥途徑、制劑用途、配方組成、使用劑量等其他因素對其安全性的影響。根據(jù)制劑的安全風(fēng)險的程度，選擇相

32、應(yīng)等級的藥用輔料。特別是對注射劑、眼用制劑等高風(fēng)險制劑， 在適用性、安全性、穩(wěn)定性等符合要求的前提下應(yīng)盡可能選擇供注射用級別的藥用輔料。 采用本版藥典收載的藥用輔料對制劑的適用性及安全性等可能產(chǎn)生影響時，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)制劑的特點，采用符合要求的輔料， 并建立相應(yīng)的輔料標準，并按照國家藥品監(jiān)督管理部門的批準藥用輔料標準執(zhí)行。,2015版藥典四部總論 -整體框架,,20

33、15年版藥典藥用輔料 -主要變化,2010年版：占常用輔料的２４％,2015年版：占常用輔料的49％,藥用輔料標準收載明顯增加，增漲105%,輔料標準系列化,月桂酰聚氧乙烯（6、8、12、32）甘油酯丙交酯乙交酯共聚物（5050、7525、8515）（供注射用）泊洛沙姆188、407聚乙二醇300、400、600、1000、1500、4000、600

34、0聚山梨酯 20、40、60、80聚丙烯酸樹脂 Ⅱ、III、 IV聚甲丙烯酸銨酯 Ⅰ、II乙基纖維素水分散體\(B型)月桂山梨坦（司盤20）、油酸山梨坦（司盤80）、棕櫚山梨坦（司盤 40）、硬脂山梨坦（司盤 60）、三油酸山梨坦（司盤85）,2010年版《中國藥典》,大豆油（供注射用）甘油（供注射用）,2015年版《中國藥典》,氯化鈉（供注射用）、（甘油）供注射用丙交酯乙交酯共聚物（5050）（供注射用丙交酯乙交酯共聚

35、物（7525）（供注射用丙交酯乙交酯共聚物（8515）（供注射用）聚乙二醇300（供注射用）聚乙二醇400（供注射用）聚山梨酯80（供注射用）蛋黃卵磷脂（供注射用）活性炭（供注射用）丙二醇（供注射用）大豆油（供注射用）磷酸氫二鉀輕質(zhì)氧化鎂泊洛沙姆188氨丁三醇油酸鈉海藻糖木糖醇聚氧乙烯（35）氫化蓖麻油大豆磷脂枸櫞酸鈉苯甲醇,23個,2個,《中國藥典》2015年版的主要特點

36、 -可供注射用藥用輔料,聚山梨酯80（供注射用）,本次新增的聚山梨酯80（供注射用）標準在原有聚山梨酯80基礎(chǔ)上，對性狀，酸度，黏度，過氧化值，凍結(jié)試驗，脂肪酸組成等項目做了修訂，新增了吸光度、無菌和細菌內(nèi)毒素檢查。新的標準大大加強的注射用聚山梨酯80的安全性：過氧化值的修訂能防止生產(chǎn)過程中雙氧水的添加，脂肪酸組成的修訂可促使企業(yè)使用高純度的油酸進行生產(chǎn)、防止動物來源油酸的使用，明確了聚山梨酯

37、80的脂肪酸組成，降低不明組分的風(fēng)險。無菌和細菌內(nèi)毒素檢查可進一步提升的注射用聚山梨酯80的安全性，降低使用聚山梨酯80的注射劑的安全性風(fēng)險。吸光度檢查有助于減少聚山梨酯80中的未知刺激性成分。,活性炭（供注射用）,活性炭（供注射用）標準在原有藥用炭基礎(chǔ)上，對鐵鹽，鋅鹽，吸著力等項目做了修訂，增加了硫化物，氰化物，乙醇溶解物質(zhì)，熒光物質(zhì)，細菌內(nèi)毒素，微生物限度，無菌等項目。新的標準不僅加強了對活性炭中雜質(zhì)的控制，也對吸著力等功能

38、性指標做了加強，這不僅有助于提升注射用活性炭的質(zhì)量，也可防止注射劑生產(chǎn)中活性炭反復(fù)使用的情況細菌內(nèi)毒素，微生物限度，無菌項目的增加有助于降低注射劑的安全性風(fēng)險。,滑石粉,新增的滑石粉標準在原中藥滑石粉標準的基礎(chǔ)上，增加了紅外鑒別，石棉檢查，鎂含量測定項。 文獻表明，所有形式的石棉對人體都有致癌性，而目前最大的石棉用戶是中國、俄羅斯和印度等國家。為了控制藥用滑石粉中的石棉，新的滑石粉輔料標準參考國內(nèi)外先進方法，制定出了適合本國石棉檢

39、測的X粉末射線衍射結(jié)合光學(xué)顯微鏡法?；凼撬幤分谐Ｓ玫臐櫥瑒?，控制滑石粉中的石棉對提高藥品安全性具有重要意義。,卡波姆,本次修訂的卡波姆標準在原有標準基礎(chǔ)上，修訂了苯，黏度檢查項，增加了新的鑒別方法，丙烯酸、乙酸乙酯和環(huán)己烷檢查項。新的標準明確了不能使用苯作為溶劑生產(chǎn)卡波姆，增加了乙酸乙酯和環(huán)己烷檢查項，加強了對殘留溶劑的控制，有助于提升了產(chǎn)品的安全性，防止殘留溶劑對人體的危害。黏度檢查項在原方法的基礎(chǔ)上細化的不同型號卡波姆的檢

40、查的相應(yīng)要求，使標準更加合理，可執(zhí)行性大大加強。另外本版藥典還增加了卡波姆共聚物標準，擴大了中國藥典對常用輔料卡波姆系列的收載范圍今后還計劃收載卡波姆間聚物和聚卡波非，向國際先進標準不斷靠近。,2015年版藥典的藥用輔料發(fā)出的信息,劃分等級、 分類細化加強安全性指標的控制加強過程控制的要求強調(diào)藥用輔料的適用性加強輔料的功能性控制加強生產(chǎn)企業(yè)對輔料使用的深入研究強調(diào)藥用輔料標準個性化要求強調(diào)藥用輔料與制劑的關(guān)聯(lián)性,,20

41、15年版藥典藥包材標準制定情況,2015年版藥典編制工作 -藥品標準提高工作任務(wù),2009-2015年度設(shè)立藥品標準提高課題總數(shù)6501,藥包材方法學(xué)研究課題,藥包材標準提高經(jīng)費總計2426萬元,藥包材相關(guān)通則 -藥包材通則,定義分類基本要求物理性能化學(xué)性能生物安全評估藥包材與藥物的相容性研究藥包材對藥物質(zhì)量的影響藥物對藥包材的影響

42、包裝制劑后藥物的質(zhì)量變化藥包材標準物理性能化學(xué)性能生物性能,定義分類化學(xué)組成性能基本要求玻璃容器與藥物的相容性研究影響玻璃容器表面耐受性的因素,藥包材相關(guān)通則 -藥用玻璃材料和容器,藥包材通用要求指導(dǎo)原則,藥包材即直接與藥品接觸的包裝材料和容器，系指藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的藥品和醫(yī)療機構(gòu)配制的制劑所使用的直接與藥品接觸的包裝材料和容器。作為藥品的一部分，藥包材本身的質(zhì)量、安全性、使用性能以及藥包材與藥物之間

43、的相容性對藥品質(zhì)量有著十分重要的影響。藥包材是由一種或多種材料制成的包裝組件組合而成，應(yīng)具有良好的安全性、適應(yīng)性、穩(wěn)定性、功能性、保護性和便利性，在藥品的包裝、貯藏、運輸和使用過程中起到保護藥品質(zhì)量、安全、有效、實現(xiàn)給藥目的（如氣霧劑）的作用,分類按材質(zhì)分類　塑料類金屬類玻璃類陶瓷類橡膠類其他類（如紙、干燥劑）等，也可以由兩種或兩種以上的材料復(fù)合或組合而成（如復(fù)合膜、鋁塑組合蓋等）。按用途和形制分類　輸液瓶（袋、膜

44、及配件）、安瓿、藥用（注射劑、口服或者外用劑型）瓶（管、蓋）、藥用膠塞、藥用預(yù)灌封注射器、藥用滴眼（鼻、耳）劑瓶、藥用硬片（膜）、藥用鋁箔、藥用軟膏管（盒）、藥用噴（氣）霧劑泵（閥門、罐、筒）、藥用干燥劑等,藥包材通用要求指導(dǎo)原則,基本要求,藥包材的原料應(yīng)經(jīng)過物理、化學(xué)性能和生物安全評估，應(yīng)具有一定的機械強度、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、對人體無生物學(xué)意義上的毒害。藥包材的生產(chǎn)條件應(yīng)與所包裝制劑的生產(chǎn)條件相適應(yīng)；藥包材生產(chǎn)環(huán)境

45、和工藝流程應(yīng)按照所要求的空氣潔凈度級別進行合理布局，生產(chǎn)不洗即用藥包材，從產(chǎn)品成型及以后各工序其潔凈度要求應(yīng)與所包裝的藥品生產(chǎn)潔凈度相同。根據(jù)不同的生產(chǎn)工藝及用途，藥包材的微生物限度或無菌應(yīng)符合要求；注射劑用藥包材的熱原或細菌內(nèi)毒素、無菌等應(yīng)符合所包裝制劑的要求；眼用制劑用藥包材的無菌等應(yīng)符合所包裝制劑的要求。,藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的藥品及醫(yī)療機構(gòu)配制的制劑應(yīng)使用國家批準的、符合生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范的藥包材藥包材的使用范圍應(yīng)與所包裝的藥品給

46、藥途徑和制劑類型相適應(yīng)。藥品應(yīng)使用有質(zhì)量保證的藥包材，藥包材在所包裝藥物的有效期內(nèi)應(yīng)保證質(zhì)量穩(wěn)定，多劑量包裝的藥包材應(yīng)保證藥品在使用期間質(zhì)量穩(wěn)定。,基本要求,藥包材與藥物的相容性研究是選擇藥包材的基礎(chǔ)，藥物制劑在選擇藥包材時必須進行藥包材與藥物的相容性研究藥包材與藥物的相容性試驗應(yīng)考慮劑型的風(fēng)險水平和藥物與藥包材相互作用的可能性藥包材對藥物質(zhì)量影響的研究包括藥包材（如印刷物、黏合物、添加劑、殘留單體、小分子化合物以及加工和使用過

47、程中產(chǎn)生的分解物等）的提取、遷移研究及提取、遷移研究結(jié)果的毒理學(xué)評估，藥物與藥包材之間發(fā)生反應(yīng)的可能性，藥物活性成分或功能性輔料被藥包材吸附或吸收的情況和內(nèi)容物的逸出以及外來物的滲透等；藥物對藥包材影響的研究，考察經(jīng)包裝藥物后藥包材完整性、功能性及質(zhì)量的變化情況，如玻璃容器的脫片、膠塞變形等；包裝制劑后藥物的質(zhì)量變化（藥物穩(wěn)定性），包括加速試驗和長期試驗藥品質(zhì)量的變化情況。,基本要求,基本要求,國家藥包材標準由國家頒布的藥包材

48、標準（ＹＢＢ標準）和產(chǎn)品注冊標準組成。藥包材產(chǎn)品應(yīng)使用國家頒布的ＹＢＢ標準，如需制定產(chǎn)品注冊標準的，其項目設(shè)定和技術(shù)要求不得低于同類產(chǎn)品的ＹＢＢ標準藥包材產(chǎn)品標準的內(nèi)容主要包括三部分：物理性能：主要考察影響產(chǎn)品使用的物理參數(shù)、機械性能及功能性指標，如：橡膠類制品的穿刺力、穿刺落屑，塑料及復(fù)合膜類制品的密封性、阻隔性能等，物理性能的檢測項目應(yīng)根據(jù)標準的檢驗規(guī)則確定抽樣方案，并對檢測結(jié)果進行判斷化學(xué)性能：考察影響產(chǎn)品性能、質(zhì)量和使用的

49、化學(xué)指標，如溶出物試驗、溶劑殘留量等生物性能：考察項目應(yīng)根據(jù)所包裝藥物制劑的要求制定，如注射劑類藥包材的檢驗項目包括細胞毒性、急性全身毒性試驗和溶血試驗等；滴眼劑瓶應(yīng)考察異常毒性、眼刺激試驗等,基本要求,藥用玻璃材料和容器指導(dǎo)原則,藥用玻璃材料和容器用于直接接觸各類藥物制劑的包裝，是藥品的組成部分。玻璃是經(jīng)高溫熔融、冷卻而得到的非晶態(tài)透明固體，是化學(xué)性能最穩(wěn)定的材料之一。該類產(chǎn)品不僅具有良好的耐水性、耐酸性和一般的耐堿性，還具有良

50、好的熱穩(wěn)定性、一定的機械強度、光潔、透明、易清洗消毒、高阻隔性、易于密封,按組成分類,分類,按耐水性能分類?、耦惒Ａ?> Ⅲ類玻璃> Ⅱ類玻璃按成型方法分類模制瓶：輸液瓶、注射劑瓶（或稱西林瓶）、藥瓶管制瓶;安瓿、管制注射劑瓶（或稱西林瓶）、預(yù)灌封注射器玻璃針管、筆式注射器玻璃套筒（或稱卡氏瓶），口服制劑包裝用的管制口服液體瓶、藥瓶,基本要求,藥用玻璃材料和容器的成分設(shè)計應(yīng)滿足產(chǎn)品

51、性能的要求，生產(chǎn)中應(yīng)嚴格控制玻璃配方，保證玻璃成分的穩(wěn)定，控制有毒有害物質(zhì)的引入，對生產(chǎn)中必須使用的有毒有害物質(zhì)應(yīng)符合國家規(guī)定，且不得影響藥品的安全性。藥用玻璃材料和容器的生產(chǎn)工藝應(yīng)與產(chǎn)品的質(zhì)量要求相一致，不同窯爐、不同生產(chǎn)線生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)具有一致性，對玻璃內(nèi)表面進行處理的產(chǎn)品在提高產(chǎn)品性能的同時不得給藥品帶來安全隱患，并保證其處理后有效性能的穩(wěn)定性藥用玻璃容器應(yīng)清潔透明，以利于檢查藥液的可見異物、雜質(zhì)以及變質(zhì)情況，一般藥物應(yīng)選用

52、無色玻璃，當(dāng)藥物有避光要求時，可選擇棕色透明玻璃，不宜選擇其他顏色的玻璃；應(yīng)具有較好的熱穩(wěn)定性，保證高溫滅菌或冷凍干燥中不破裂；應(yīng)有足夠的機械強度，能耐受熱壓滅菌時產(chǎn)生的較高壓力差，并避免在生產(chǎn)、運輸和貯存過程中所造成的破損；應(yīng)具有良好的臨床使用性，如安瓿折斷力應(yīng)符合標準規(guī)定；應(yīng)有一定的化學(xué)穩(wěn)定性，不與藥品發(fā)生影響藥品質(zhì)量的物質(zhì)交換，如不發(fā)生玻璃脫片、不引起藥液的ｐＨ值變化等。,基本要求,藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥物的物理、化學(xué)性質(zhì)以及相

53、容性試驗研究結(jié)果選擇適合的藥用玻璃容器。對生物制品、偏酸偏堿及對ｐＨ值敏感的注射劑，應(yīng)選擇１２１℃顆粒法耐水性為１級及內(nèi)表面耐水性為ＨＣ１級的藥用玻璃容器或其他適宜的包裝材料。玻璃容器與藥物的相容性研究應(yīng)主要關(guān)注玻璃成分中金屬離子向藥液中的遷移，玻璃容器中有害物質(zhì)的浸出量不得超過安全值，各種離子的浸出量不得影響藥品的質(zhì)量，如堿金屬離子的浸出應(yīng)不導(dǎo)致藥液的ｐＨ值變化；藥物對玻璃包裝的作用應(yīng)考察玻璃表面的侵蝕程度，以及藥液中玻璃屑和玻璃脫

54、片等，。影響玻璃容器內(nèi)表面耐受性的因素有很多，包括玻璃化學(xué)組成、管制瓶成型加工的溫度和加工速度、玻璃容器內(nèi)表面處理的方式（如硫化處理）、貯藏的溫度和濕度、終端滅菌條件等；此外藥物原料以及配方中的緩沖液有機酸鹽（如葡萄糖酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽等）高離子強度的堿金屬鹽、絡(luò)合劑乙二胺四乙酸二鈉等也會對玻璃容器內(nèi)表面的耐受性產(chǎn)生不良影響。,面臨挑戰(zhàn),管理模式質(zhì)量控制研發(fā)設(shè)計標準體系工藝水平,工作設(shè)想-完善藥用輔料

55、標準形成機制,,行業(yè)標準,推薦標準,藥典標準,企業(yè)內(nèi)控標準,規(guī)范,驗證成熟,嚴格標準,管理制度的轉(zhuǎn)變,我藥用輔料將由單獨審批制度向以提交DMF的方式進行關(guān)聯(lián)審評制度過渡藥用輔料管理模式的改變，對于藥用輔料行業(yè)將產(chǎn)生巨大的影響應(yīng)充分做好的管理模式轉(zhuǎn)軌的準備工作建立相應(yīng)的保障措施,面對即將到來的DMF管理下的關(guān)聯(lián)審批，你準備好了嗎？,怎么管？怎么審？怎么制？怎么控？怎么用？

56、怎么查？怎么檢？,美國藥用輔料管理制度——DMF,美國：Drug Master Files（DMF） 藥物主控文檔：為原輔材料企業(yè)提供一種向監(jiān)管機構(gòu)提交其機密信息以支持第三方藥品申請人所提交申請的制度。（目的就是為了保密！）,意義：有效保護生產(chǎn)商關(guān)于產(chǎn)品的知識產(chǎn)權(quán)，同時確保足夠的產(chǎn)品信息得到FDA的審核，以支持藥品的申報。行業(yè)自律（IPEC，行業(yè)GMP，EDMF）利用三方平衡，維護商業(yè)利益的公

57、平性。,http://www.nicpbp.org.cn,Inspection,DMF申請和審批流程（ANDA）,http://www.nicpbp.org.cn,26720$/年,美國IID,非活性物質(zhì)數(shù)據(jù)庫IID：Inactive Ingredients Database,,輔料使用先例的確定，明確該輔料是否使用過了；是否會被認定為“新輔料”的判斷依據(jù)之一（給藥途徑/用量）；相關(guān)輔料資料的準備的程度；拒收（RTR）的風(fēng)險程度-

58、首仿的影響；拒批或缺陷性的風(fēng)險程度；確保了仿制藥中輔料使用的安全性,輔料DMF數(shù)據(jù)庫的目的,建立我國藥用輔料生產(chǎn)、使用的全面、動態(tài)、實時的信息數(shù)據(jù)庫。對各級藥監(jiān)部門在藥用輔料實施監(jiān)管提供全面的信息保障。 為藥品審評部門關(guān)聯(lián)審評提供全面的技術(shù)信息支持。全面規(guī)范藥用輔料的生產(chǎn)、質(zhì)控、過程控制、使用，強化制劑生產(chǎn)企業(yè)是第一責(zé)任人； 強化企業(yè)自律行為。為藥用輔料和制劑生產(chǎn)搭建藥用輔料的技術(shù)服務(wù)平臺，有助于制劑生產(chǎn)企業(yè)選擇規(guī)范供應(yīng)商提供

59、的高質(zhì)量的藥用輔料，同時可促進新型輔料的研發(fā)、提高藥用輔料的質(zhì)量，以滿足制劑企業(yè)對藥用輔料的需求提供全面的國內(nèi)外藥用輔料相關(guān)標準、技術(shù)指南以及檢測技術(shù)信息，為國家藥用輔料標準制修定以及制劑關(guān)聯(lián)審評提供全面技術(shù)信息支持社會監(jiān)督和社會共治的職能。,藥用輔料DMF數(shù)據(jù)庫信息內(nèi)容,藥用輔料生產(chǎn)和使用的基本信息 藥用輔料DMF備案數(shù)據(jù)庫涵蓋藥用輔料生產(chǎn)和使用廠家的基本信息，包括輔料供應(yīng)商相關(guān)資質(zhì)、執(zhí)行標準、產(chǎn)品規(guī)格、質(zhì)量控制、過程監(jiān)控、

60、生產(chǎn)管理、生產(chǎn)認證以及藥用輔料關(guān)聯(lián)審批所需要的有關(guān)質(zhì)量和安全性研究數(shù)據(jù)等相關(guān)信息。藥用輔料技術(shù)審評相關(guān)信息 包括藥用輔料一般特性、安全性、毒理、制劑配伍、相容性、功能性等，以及最終的藥用輔料批準使用的劑型、給藥途徑、使用劑量、配方等信息。藥用輔料質(zhì)量檢定信息 包括各級藥用輔料檢驗機構(gòu)在藥用輔料關(guān)聯(lián)審評以及批準使用后的市 場監(jiān)督檢驗和抽驗檢測結(jié)果。藥用輔料的使用的安全信息 提供國內(nèi)外藥用輔料相關(guān)的配伍禁忌、不良反

61、應(yīng)監(jiān)測、藥品要害事件等有關(guān)信息。,藥用輔料DMF數(shù)據(jù)庫信息內(nèi)容,藥用輔料生產(chǎn)和使用的基本信息 藥用輔料DMF備案數(shù)據(jù)庫涵蓋藥用輔料生產(chǎn)和使用廠家的基本信息，包括輔料供應(yīng)商相關(guān)資質(zhì)、執(zhí)行標準、產(chǎn)品規(guī)格、質(zhì)量控制、過程監(jiān)控、生產(chǎn)管理、生產(chǎn)認證以及藥用輔料關(guān)聯(lián)審批所需要的有關(guān)質(zhì)量和安全性研究數(shù)據(jù)等相關(guān)信息。藥用輔料技術(shù)審評相關(guān)信息 包括藥用輔料一般特性、安全性、毒理、制劑配伍、相容性、功能性等，以及最終的藥用輔料批準使用的劑型、給