一線抗結核藥物的不良反應與不良反應的應對措施

1、一線抗結核藥物的不良反應與不良反應的應對措施,武漢市結核病防治所,湖北省結核病防治臨床技術指導中心,邱鳴,意義,抗結核治療原則：早期 規(guī)律 全程 聯(lián)合 適量多種藥物長療程聯(lián)合使用，藥物出現(xiàn)的反應很難預測 關注患者不適的主訴，及時正確處理藥物不良反應，維護患者良好的治療意愿、提高治療依從性，是治療成功的關鍵保證用藥安全，減少醫(yī)療糾紛，杜絕醫(yī)療事故,定義,藥物不良反應（adverse drug reactions

2、, ADR）： 指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調節(jié)生理機能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關的反應。 該定義排除有意的或意外的過量用藥及用藥不當引起的反應。,藥物不良反應的分級,輕度 不需要用解毒藥,不需要治療,或不需要延長住院時間中度 雖然不需要停止治療,但常需改換藥物,可能會延長住院時間或需要特殊治療重度 可能有生命危險,需要中斷使用該藥物,對不良反應需要特殊處理致死 直接或間接引起病人死亡,藥物不良

3、反應的分類,副作用 是指在治療劑量范圍內可能發(fā)生的而在治療中不希望其發(fā)生的可預期的,劑量有關的藥理效應過量毒性 是指對一個特定病人應用超過治療范圍的劑量所產生的可以預知的毒性反應，它在某種程度上與副作用中毒現(xiàn)象重疊在一起, 過量毒性也可由于病人肝腎功能受損導致藥物清除率降低而發(fā)生,藥物過敏反應 與劑量無關，常見，并可引起嚴重的毒性。過敏反應的癥狀和體征由抗原-抗體相互作用所決定,而和藥物的藥理學性質關系很少特異質反應 是

4、指所占百分比很小的一部分人用一種藥物后所發(fā)生的不可預知的特定的不良反應。這些反應和已知的藥理效應無關,也不屬于過敏反應（由遺傳決定的對藥物的異常反應 ？）例如,磺胺類引起溶血是和遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏有關,異煙肼引起周圍神經炎是和病者對藥物慢乙?；倪z傳素質相關。,抗結核藥物與藥物不良反應,一線藥物與部分個體化方案常用藥,,國家結核病控制規(guī)劃免費藥物,,利福布汀不在WHO的基本藥物列表中。這里把它加上是因為在TB/

5、AIDS治療的某些情況下，可能需要.大劑量異煙肼是指16~20mg/kg/ 日,抗結核藥物分組,常用抗結核藥物的主要不良反應,應對藥物副反應的先期準備,治療前了解患者的藥物過敏史和肝腎疾病史與患者認真討論治療利弊，讓其理解治療的必要性、方案中每種藥物的重要性及可能的副反應和毒性反應根據(jù)肝腎功能情況合理選藥讓患者了解治療中對副反應檢測的重要性與常規(guī)檢測項目（知 情 同 意 書）,判斷藥物不良反應的依據(jù),出現(xiàn)癥狀與用藥的時間關系

6、用藥前癥狀體征基線化驗檢查 常規(guī)檢查項目： 肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī) 非常規(guī)檢查項目：視力、聽力外界其他可能的誘因復查化驗項目，了解受累系統(tǒng)臟器及其嚴重程度,抗結核藥物不良反應的處理原則,基層醫(yī)療機構：輕微不良反應，例如胃腸道反應和關節(jié)痛等，可在醫(yī)生觀察指導下繼續(xù)用藥。 如不良反應較重，應及時報告縣（區(qū)）結防機構，并囑患者到縣（區(qū)）結防機構就診，經臨床觀察決定是否停用導致不良反應的藥物。不得自行任

7、意更改化療方案。如發(fā)生嚴重不良反應，應立即停藥，并囑患者到醫(yī)療衛(wèi)生機構診治，同時要按照藥品不良反應報告規(guī)范進行報告,胃腸道反應,在尋找惡心嘔吐原因時，應該檢查轉氨酶和總膽紅素導致胃腸道反應的可能原因有：胃炎肝炎或肝毒性膽道疾病胰腺炎消化性潰瘍腸炎偽膜性結腸炎乳糖不耐癥急性腎衰或腎毒性胃腸道結核育齡婦女還要考慮到妊娠可能,惡心、嘔吐首先詢問患者，重視并尊重患者的感受（即使這樣做可能沒用）。鼓勵患者繼續(xù)服藥，并告

8、之患者大多數(shù)癥狀在幾周后不良反應將會減輕，可以耐受或完全消失。把導致不良反應的藥物與其它藥物分開數(shù)小時服用，或在睡前服用。對癥治療：甲氧氯普胺（止吐靈）10?20mg，口服或靜注，根據(jù)需要每4?6小時一次。如果上述方法沒有作用或無法獲得上述藥物，其它止吐藥物也可以使用。,治療胃炎和胃酸返流，質子泵抑制劑或組胺II型受體阻斷劑可能有用。如果服藥前2小時內使用硫糖鋁會抑制氟喹諾酮類藥物的吸收。 盡量不用非甾體抗炎藥物，治療藥物造成關

9、節(jié)痛或肌肉痛的患者可以試用撲熱息痛。診斷和治療幽門螺桿菌感染。,肝毒性,抗結核治療中肝毒性反應的高危人群：慢性肝病者：特別是活動性乙、丙肝，酒精性肝病及各種原因導致的肝硬化；HIV感染者、CD4低和氟康唑治療者；HIV/丙型肝炎患者（一些研究發(fā)現(xiàn)，其肝損傷的風險高達20%）；抗逆轉錄病毒治療（ART）者（藥物性肝炎發(fā)生概率與使用的藥物有關）；血清膽紅素基線高。,肝毒性反應的預防,抗結核藥物對乙型肝炎患者肝損傷情況差別較大。慢

10、性活動性患者中肝損傷幾率要比僅僅血清學陽性人群要高。 治療前加強對患者的肝功能及相關情況進行評估是防止抗結核治療導致嚴重肝損傷的最有效方法！治療前需評估重點高危人群，還包括高齡、嚴重營養(yǎng)不良、合并用藥中有導致肝臟損傷的藥物如免疫抑制劑、抗癲癇藥物等。制定出安全、有效的抗結核治療方案。,肝毒性,任何胃腸道不適可能是肝毒性的反應。如果懷疑肝毒性，暫停使用所有可能導致肝毒性的藥物，直到實驗室檢查確認為止。 ALT比谷草轉氨酶（AS

11、T或SGOT）反映肝細胞破壞更具特異性。AST升高可以提示肌肉、心臟或腎功能異常。如果ALT升高大于AST，要考慮肝損害；若AST升高大于ALT，應考慮酒精導致的轉氨酶升高。 注意排除病毒肝及膽石癥。,肝功能異常： 40U/L＜ALT≤80U/L 患者無相關癥狀和體征時，密切注意肝功能變化，每周檢查一次，可以繼續(xù)原方案；輕度肝損害：80U/L＜ALT≤120U/L，且無黃疸（總膽紅素<3.0mg/dl）

12、， 病人無癥狀或僅有輕微癥狀時，調整抗結核治療方案，停用利福平、吡嗪酰胺；繼續(xù)用藥中密切注意觀察病情變化，適當給予輔助藥品治療；如果癥狀繼續(xù)，復查肝功能。如果膽紅素增加而肝酶只是輕度升高，可能反映了較嚴重的藥物性肝損傷。應評估間接和直接膽紅素升高的原因，一般要停止肝毒性藥物。,中重度肝損傷：ALT≥120U/L ，及時停用部分或全部抗結核藥。 急慢性肝壞死: 應及時停用全部抗結核藥品，立即住院進行觀察及搶救。 如果重新使

13、用的藥物導致再次出現(xiàn)肝毒性癥狀和肝酶增高，停用這一藥物并把它從治療方案中剔除。隨后療程中，監(jiān)測肝酶至少每月一次。,皮膚病變和超敏反應,一、斑丘疹和瘙癢斑丘疹和瘙癢是早期常見的不良反應，治療幾周后即可消失，因此不必停藥。如果反應不重，繼續(xù)治療并對斑丘疹和瘙癢進行對癥治療。出現(xiàn)全身癥狀、發(fā)熱、蕁麻疹、累及粘膜、皮膚水泡、嘴唇或眼部水腫、哮喘或氣道損傷時要立即停藥。,對于較輕的皮膚病變，不必停藥，在抗結核藥物之前或根據(jù)需要采用以下幾種藥

14、物：苯海拉明：25?50毫克，用藥前口服、靜注或肌肉注射，然后根據(jù)需要每4?6小時應用可以減輕皮膚刺激（不要開車或操作機器）。其它抗組胺藥：撲爾敏，服藥前4mg口服，隨后根據(jù)需要每4?6小時一次；安他樂，25mg口服或肌注，每日四次（可以增加到50mg，每日四次）；或開瑞坦，用藥前10mg，口服氫化可的松乳膏：局部應用,二、皮膚潮紅不伴丘疹的皮膚潮紅和/或瘙癢反應經常涉及面部和頭皮；眼球發(fā)紅、流淚也常見。服藥后2?3小時出

15、現(xiàn)。常由利福平或吡嗪酰胺引起。癥狀常較輕微，不必治療多將消退。注：服用異煙肼的患者攝入含酪胺的食物（乳酪、意大利臘腸、紅酒）或某種魚（鮪魚）2~3小時后常發(fā)生潮紅或/和瘙癢，同時伴或不伴隨丘疹，潮熱、心悸或頭痛。 提醒服用異煙肼的患者不要攝入會導致這些反應的食物。,三、光毒性吡嗪酰胺或氟喹諾酮類。提醒患者使用防曬霜以減少陽光暴曬。四、風疹、蕁麻疹治療方案中的任何藥物都可引起風疹和蕁麻疹。所有可能導致這些反應的藥物都

16、應停用，直到反應消失。如果反應不嚴重，并且沒有證據(jù)顯示是過敏反應、血管性水腫或呼吸道損害，可嘗試重新使用一種藥物來確定該藥物是否是病因。,除非強烈懷疑該藥導致了不良反應，否則通常首先重新使用方案中最重要的藥物。在這種情況下，嘗試采取脫敏治療。如果出現(xiàn)過敏或反應比較嚴重，出現(xiàn)系統(tǒng)癥狀，就不要嘗試脫敏方法。,六、嚴重超敏反應,超敏綜合征 超敏綜合征死亡率約為10%，但是如果出現(xiàn)肝炎，死亡率增高至40%，急性肝損傷是最常見致死原因。

17、利福平超敏反應（類流感綜合征） 異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、氧氟沙星和環(huán)絲氨酸被報道與這些反應有關,嚴重超敏反應臨床表現(xiàn),服藥后幾分鐘出現(xiàn)過敏反應；喘鳴、咽喉阻塞感、舌腫脹、聲音嘶啞、休克、蕁麻疹、血管性水腫、意識模糊、瘙癢以及惡心、嘔吐、痙攣、腹瀉等。高熱、大范圍蕁麻疹、水泡常涉及粘膜——為Stevens-Johnson綜合征（SJS）特征 。甚至大范圍皮膚壞死——中毒性表皮壞死松解癥（TEN）——注意與葡

18、萄球菌燙傷樣皮膚綜合征相鑒別，后者需要抗炎治療。,嚴重超敏反應的處理原則,任何藥物都可以出現(xiàn)嚴重的藥物反應。藥物反應與系統(tǒng)毒性相關。嚴重藥物反應需要立即停藥、住院治療，采用全身性類固醇治療和支持療法，并請?？漆t(yī)生會診?；颊卟∏榉€(wěn)定后再確定病因?？稍卺t(yī)院給予患者小劑量藥物來判斷哪種藥物引起。如果某一藥物是導致藥物反應的原因，則這一藥物以后不能再被使用。,超敏綜合征,藥物誘導的超敏綜合征是抗結核藥物引起的嚴重不良反應。藥疹常與明顯的系

19、統(tǒng)癥狀一起出現(xiàn)。 該綜合征一般在治療開始的1?2個月內出現(xiàn)。,【臨床表現(xiàn)】發(fā)熱常為首發(fā)癥狀，可能高達40℃；各種皮疹，其中麻疹樣疹最常見。數(shù)天以后變硬，伴發(fā)水泡、紫癜；可出現(xiàn)面部腫脹，一些患者發(fā)生粘膜損傷，但不像SJS和TEN那么顯著； 淋巴結炎（約75%）；肝炎（50%以上），如致病因素沒有去除會很嚴重?！緦嶒炇覚z查】 嗜酸粒細胞增多是一重要特征，一些患者出現(xiàn)非典型淋巴細胞增多癥。,利福平超敏

20、反應,【臨床特點】發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛和骨痛等類流感樣綜合征；服藥后1?2小時出現(xiàn)癥狀，6?8個小時癥狀會自動消失；多出現(xiàn)在治療幾個月后，間歇用藥更易發(fā)生。 對利福平超敏反應不要嘗試脫敏治療,利福平超敏反應中有以下反應的，需要使用甾體類激素：,皮膚血管炎紅細胞再生障礙性貧血白細胞減少和粒細胞缺乏癥血小板減少彌散性血管內凝血溶血性貧血肺部浸潤類狼瘡反應急性腎衰,耳毒性,所有的氨基糖苷類藥物和卷曲霉素都對第八對

21、顱神經有毒性作用，引起前庭和聽覺毒性。密切觀察患者是否有耳鳴和站立不穩(wěn)。毒性與劑量有關并可以累積。不可能預測患者能耐受多大的劑量。不建議初治患者耐受毒性反應，犧牲聽力,視覺毒性：球后視神經炎,導致視神經毒性的最常見藥物是乙胺丁醇?！绢A防和監(jiān)測】治療前進行分辨力測試（斯內倫視力表）和色覺檢查（石原測試）；治療過程中每月進行視力和色覺檢查；告訴患者對視力、紅綠分辨力、視覺盲點、視野、紅斑或眼痛等變化及時報告；控制糖尿?。?/p>

22、,當肌酐清除率低于30ml/分鐘時，監(jiān)測藥物濃度，避免使用或調整乙胺丁醇的劑量，間隔用藥。 糾正營養(yǎng)缺乏；對結核病治療的營養(yǎng)不良患者使用多種維生素（開始使用多種維生素前要患者已經耐受結核病治療）；乙胺丁醇與氟喹諾酮類藥物合用藥，建議間隔2小時。,視覺毒性反應的處理原則,停用乙胺丁醇。請眼科醫(yī)師會診。除非神經炎或視覺異常的其它原因已經明確，否則不要重新應用乙胺丁醇。,腎毒性,所有的氨基糖苷類藥物和卷曲霉素都能導致腎毒性，持續(xù)腎功

23、能評估非常重要。腎功能不全患者需調整乙胺丁醇、吡嗪酰胺、氟喹諾酮類藥物劑量 。59歲以上患者，降低注射劑劑量至10mg/kg（最大劑量750mg）,肌肉和關節(jié)疼痛,相關藥物包括：吡嗪酰胺、氟喹諾酮類藥物、利福布汀、異煙肼和乙硫異煙胺以及氨基糖苷類藥物和卷曲霉素導致的電解質紊亂。不必停藥可以使用非甾體抗炎藥物。使用氟喹諾酮類藥的患者可能出現(xiàn)肌腱斷裂。老年人和糖尿病患者常見；如果肌腱或腱鞘發(fā)生嚴重炎癥，停用氟喹諾酮類藥物。應用非

24、甾體類抗炎藥物，減輕關節(jié)負荷。,血液系統(tǒng)異常,與抗結核藥物有關的血液系統(tǒng)異常，常見粒細胞減少、貧血、血小板減少及凝血異常和嗜酸性粒細胞增多癥。對于嚴重的血液系統(tǒng)異常，臨床處理首先是停藥觀察，并予以相應對癥處理，必要時予以短期糖皮質激素。輕度白細胞減少癥可以在密切觀察下，繼續(xù)堅持治療，同時輔以升白藥（如，利血升、鯊肝醇等）。,神經毒性,外周神經炎，以對稱性多發(fā)性神經病變?yōu)樘卣??！九R床表現(xiàn)】初為腳底或腳趾針刺、刺痛、灼燒感；進一步發(fā)展