2型糖尿病的隱形殺手內(nèi)臟脂肪

1、2型糖尿病的隱形殺手“內(nèi)臟脂肪”,VA0049,內(nèi)容,,2015年Claude Bernard大獎(jiǎng)的啟示,“2型糖尿病發(fā)病機(jī)理的轉(zhuǎn)變，中樞胰島素抵抗發(fā)生在病程早期，可能是代謝異常的原因之一”,——Hans-Ulrich Häring教授EASD “Claude Bernard大獎(jiǎng)”獲得者,http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/understanding-phenotypes-

2、of-prediabetes-essential-to-influencing-progression-to-type-2-diabetes,胰島素受體廣泛分布于動(dòng)物和人類(lèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng),1978年發(fā)現(xiàn)胰島素受體廣泛分布于嚙齒類(lèi)動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且在嗅球中最高1,1.Havrankova J,et al. Nature.1978 Apr 27;272(5656):827-9. 2.

3、 Hopkins DF, et al. Diabet Med.1997 Dec;14(12):1044-50.,1997年證實(shí)人類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)也廣泛分布胰島素受體，在下丘腦和小腦中明顯多于大腦皮層2,中樞胰島素受體和中樞葡萄糖攝取無(wú)關(guān),0點(diǎn)時(shí)注射利用放射標(biāo)記的葡萄糖和胰島素或安慰劑，觀察不同組織在胰島素的作用下對(duì)葡萄糖的利用情況,Hom FG,et al. Diabetes. 1984 Feb;33(2):141-52.,* DPM/m

4、g=放射性濃度單位，放射性濃度越高則組織攝取葡萄糖越多,,,,,,,,,,,敲除中樞胰島素受體明顯增加小鼠體重及白色脂肪堆積,2000年使用最新技術(shù)敲除小鼠中樞胰島素受體，觀察中樞胰島素受體對(duì)代謝調(diào)節(jié)的作用,Brüning JC,et al. Science.2000 Sep 22;289(5487):2122-5.,WT：野生型小鼠KO：中樞胰島素受體敲除小鼠,脂肪堆積輕度增加小鼠的外周胰島素抵抗及胰島素分泌,B

5、rüning JC,et al. Science.2000 Sep 22;289(5487):2122-5.,胰島素注射后時(shí)間(分),腹腔內(nèi)注射胰島素耐量試驗(yàn)(胰島素劑量0.75U/kg),,空腹?fàn)顟B(tài)下,WT：野生型小鼠KO：中樞胰島素受體敲除小鼠,動(dòng)物中樞胰島素受體參與機(jī)體的能量代謝，與外周胰島素抵抗和胰島素分泌相關(guān),人類(lèi)大腦中胰島素受體存在多重生理作用,海馬區(qū)：記憶相關(guān),梭狀回：目標(biāo)識(shí)別(包括食物)表達(dá)

6、積極情緒獎(jiǎng)賞,下丘腦：全身能量代謝的調(diào)節(jié)中樞食物攝入的自我調(diào)節(jié),額前區(qū)：整合感覺(jué)信息控制飲食,Heni M,et al. Nat Rev Endocrinol. 2015 Oct 13.,,肥胖人群存在中樞胰島素抵抗,Tschritter O,et al. Proc Natl Acad Sci U S A.2006 Aug 8;103(32):12103-8.,通過(guò)腦磁波的變化衡量人體大腦對(duì)胰島素的反應(yīng)判斷中樞胰島素

7、抵抗；胰島素刺激后Theta波變化越大，預(yù)示中樞對(duì)胰島素越敏感,造成大腦胰島素抵抗的可能原因,Heni M,et al. Nat Rev Endocrinol. 2015 Oct 13.,中樞胰島素抵抗會(huì)增加脂解作用，增加肝糖生成,Scherer T,et al. Cell Metab. 2011 Feb 2;13(2):183-94.,?,?,中樞胰島素抵抗會(huì)誘發(fā)T2DM，內(nèi)臟脂肪是重要誘因之一,Heni M,et

8、 al. Nat Rev Endocrinol. 2015 Oct 13.  Scherer T,et al. Cell Metab. 2011 Feb 2;13(2):183-94.,內(nèi)臟脂肪是2型糖尿病的“隱形殺手”,,,中樞胰島素抵抗,,攝食/能量代謝調(diào)節(jié)降低,,內(nèi)臟脂肪堆積,,俗話(huà)說(shuō)：人心隔肚皮。。。,在臨床中，如何評(píng)估看不見(jiàn)摸不著的內(nèi)臟脂肪呢？,影像學(xué)檢查是臨床評(píng)價(jià)內(nèi)

9、臟脂肪的金標(biāo)準(zhǔn),通過(guò)影像學(xué)檢查，判斷腹腔內(nèi)臟脂肪的面積判定標(biāo)準(zhǔn)：中國(guó)：CT或MRI所測(cè)腹腔內(nèi)脂肪面積（VA）≥80cm2 判定為腹型肥胖1但在臨床評(píng)估中受到一定限制，如成本、實(shí)用性、圖像采集時(shí)間和分析專(zhuān)業(yè)技術(shù)等,1. Bao Y,et al. Atherosclerosis.2008 Dec;201(2):378-84.,0 60 80 100

10、 120 140,腰圍可有效反映內(nèi)臟型肥胖程度,腰圍能很好反映腹部?jī)?nèi)臟脂肪組織的蓄積情況,Després JP, et al. BMJ. 2001;322(7288):716-20.,300250200150100500,腰圍是指南推薦的腹型肥胖的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn),中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南.人民衛(wèi)生出版社.2006年4月第1版China National Diabetes and Metab

11、olic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319,中國(guó)腹型肥胖評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：,,內(nèi)容,,GLP-1受體激動(dòng)劑降糖同時(shí)有效降低體重，減少內(nèi)臟脂肪,,Silvil E, JAMA. 2002;287: 360-72 AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36,

12、基線(xiàn)腰圍越大，利拉魯肽降低腰圍(內(nèi)臟脂肪)越多,Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1) (Abstract 1894-P).,利拉魯肽降低腰圍的作用與基線(xiàn)水平相關(guān)，納入LEAD1-6，Lira-DPP-4i研究治療26周數(shù)據(jù)分析,機(jī)制如何？,下丘腦是食欲調(diào)節(jié)的重要中樞結(jié)構(gòu),Simpson et al.Expert Rev Endocrinol Metab.2008;3:577-592 Cooke &a

13、mp; Bloom.Nature Reviews Drug Discovery 2006;5:919-931,,ARC：下丘腦弓狀核； LHA：下丘腦外側(cè)區(qū)；  DMN：下丘腦背內(nèi)側(cè)核PVH：下丘腦前區(qū)； VMH：下丘腦腹內(nèi)側(cè)核,CART,POMC,Diabetes 2010;59 (Suppl. 1):A159 (poster 583),利拉魯肽治療后，弓狀核中的CART mRNA水平明顯增加，而POMC m

14、RNA無(wú)明顯變化,GLP-1RA增加弓狀核飽食信號(hào)的水平,GLP-1RA抑制由禁食導(dǎo)致的弓狀核饑餓信號(hào)的增加,,AgRP,NPY,相比體重匹配的禁食對(duì)照組，利拉魯肽抑制了由于禁食所導(dǎo)致的弓狀核饑餓信號(hào)AgRP 和NPY mRNA水平的增加,Diabetes 2010;59 (Suppl. 1):A159 (poster 583),,GLP-1受體激動(dòng)劑的中樞減重機(jī)制,Holst JJ. Physiol Rev. 2007;87:140

15、9–39,增加下丘腦的飽食信號(hào)減少下丘腦的饑餓信號(hào),GLP-1RA,增加飽食感,減少熱量攝入,,,,PPAR-γ和C/EBPα是脂肪生成的“催化劑”,Farmer SR. Cell Metab.2006 Oct;4(4):263-73.,GLP-1RA可以抑制脂肪生成“催化劑”的水平,*P<0.01 vs 對(duì)照組,動(dòng)物研究證實(shí)利拉魯肽可以明顯抑制內(nèi)臟脂肪中的脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子水平,Shao Y,et al. Drug D

16、es Devel Ther.2015 Feb 18;9:1177-84,**P<0.0001 vs 對(duì)照組,機(jī)制如何？,,GLP-1RA可以增加白色脂肪棕色化,UCP-1解偶聯(lián)蛋白-1，主要存在于棕色脂肪中; PRDM16棕色脂肪特異性因子，誘導(dǎo)棕色脂肪轉(zhuǎn)化,Beiroa D,et al. Diabetes.2014 Oct;63(10):3346-58.,* P<0.05 vs 安慰劑組和飲食限制的安慰劑對(duì)照組,GLP-

17、1RA可以增加棕色脂肪產(chǎn)熱,Beiroa D,et al. Diabetes.2014 Oct;63(10):3346-58.,GLP-1RA會(huì)增加能量消耗，降低小鼠體重,Beiroa D,et al. Diabetes.2014 Oct;63(10):3346-58.,每克非脂肪組織的能量消耗(kcal/kg/h),24小時(shí)體重改變(g),機(jī)制如何？,,,GLP-1受體激動(dòng)劑開(kāi)流節(jié)源，有效減少內(nèi)臟脂肪,中樞抑制食欲，能量攝入減少，

18、減少脂肪生成,白色脂肪棕色化，增加能量消耗,,,內(nèi)容,利拉魯肽能夠減輕胰島素抵抗,Lancet . 2009;373(9662):473–481.,LEAD 3 研究結(jié)果,*p<0.0001 和 **p<0.05 vs.利拉魯肽 1.8 mg; ?p<0.0001 和??p<0.001 vs. 利拉魯肽 1.2 mg,LEAD研究薈萃分析:僅利拉魯肽可改善β細(xì)胞功能的兩個(gè)指標(biāo),,Matthews D, et a

19、l. Diabetes.2010;59 (Suppl 1): S1513-P.,利拉魯肽能夠改善β細(xì)胞功能,BID, 每日兩次; OD, 每日一次,利拉魯肽可以明顯降低T2DM患者的HbA1c,Marre et al. Diabet Med 2009;26;268–78(LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90(LEAD-2); Garber et al. Lancet 2

20、009;373:473–81(LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30(LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55(LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:39–47(LEAD-6),全部患者, 除 ?之前接受飲

21、食和運(yùn)動(dòng)控制的患者, ?之前接受OAD單藥治療的患者,*與對(duì)照相比具有顯著差異,利拉魯肽可以明顯降低T2DM患者的體重,Marre et al. Diabet Med 2009;26;268–78(LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90(LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81(LEAD-3);

22、 Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30(LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55(LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:39–47(LEAD-6),全部患者, 除 ?之前接受飲食和運(yùn)動(dòng)控制的患者, ?之前接受OAD單藥治療的患者,*與對(duì)照相比具有顯著

23、差異,利拉魯肽改善肥胖/超重的2型糖尿病患者的血糖水平,中國(guó)進(jìn)行的多中心開(kāi)放性自身對(duì)照研究，評(píng)價(jià)利拉魯肽對(duì)于肥胖/超重2型糖尿病患者的療效,N=328,Feng P,et al. Acta Pharmacol Sin.2015 Feb;36(2):200-8.,*P<0.01 vs 基線(xiàn),8.66%,6.92%*,HbA1c (%),利拉魯肽明顯降低肥胖/超重的2型糖尿病患者的體重和腰圍,Feng P,et al. Ac

24、ta Pharmacol Sin.2015 Feb;36(2):200-8.,*P<0.01, 治療24周后患者體重及腰圍和基線(xiàn)相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,自基線(xiàn)的體重降低(kg),自基線(xiàn)的腰圍減少(cm),N=328,7.51kg*,7.52cm*,周,周,利拉魯肽治療24周，約8成患者體重降幅超5%,Feng P,et al. Acta Pharmacol Sin.2015 Feb;36(2):200-8.,N=32

25、8,,0,10,20,30,40,50,0,20,40,60,80,100,基線(xiàn)BMI/腰圍越大，則利拉魯肽減重效果越明顯,Feng P,et al. Acta Pharmacol Sin.2015 Feb;36(2):200-8.,N=328,意大利真實(shí)世界研究：利拉魯肽治療1年明顯降低糖尿病患者血糖,意大利的回顧性研究分析了481名血糖控制不佳(HbA1c≥7.5%)的2型糖尿病患者，在原有降糖藥基礎(chǔ)上加用利拉魯肽治療1

26、2個(gè)月，觀察其療效,*P< 0.001 vs 基線(xiàn),Lapolla A,et al. Clin Ther.2015 Mar 1;37(3):574-84,*P< 0.001 vs 基線(xiàn),意大利真實(shí)世界研究：利拉魯肽治療1年明顯減少糖尿病患者體重及腰圍,Lapolla A,et al. Clin Ther.2015 Mar 1;37(3):574-84,腰圍 (cm),意大利真實(shí)世界研究：利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍，達(dá)標(biāo)率更

27、高,*復(fù)合終點(diǎn)：HbA1c ≤7%+無(wú)低血糖+無(wú)體重增加,Lapolla A,et al. Clin Ther.2015 Mar 1;37(3):574-84,總結(jié),2015年Claude Bernard大獎(jiǎng)揭示中樞胰島素抵抗可能誘發(fā)2型糖尿病，而內(nèi)臟脂肪是中樞胰島素抵抗的重要誘發(fā)因素腰圍是臨床上內(nèi)臟脂肪堆積的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)腹型肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：男性腰圍≥90cm，女性腰圍≥85cmGLP-1RA通過(guò)多條通路，節(jié)源開(kāi)流，有效減少內(nèi)