血液系統疾病血液系統腫瘤淋巴瘤

1、血液系統腫瘤長治醫(yī)學院內科學教研室,淋 巴 瘤(Lymphoma),概 念 淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結和結外淋巴組織的惡性腫瘤。 以實體瘤的形式生長于淋巴組織豐富的組織器官中，最易受累及的部位有淋巴結、扁桃體、脾及骨髓,概 念主要表現為無痛性的淋巴結腫大，可伴發(fā)熱、消瘦、盜汗及瘙癢等全身癥狀。,流行病學1.居各種惡性腫瘤第7位,占全部惡性腫瘤的2%-4%。2.青壯年多見，男性多于女性3.城市高于農

2、村，沿海高于內地,淋巴組織,彌散淋巴組織：無邊界，T細胞為主,組成：網狀組織 + LC 、Mφ 、漿細胞,形式,淋巴小結：球形，邊界清楚，B細胞為主,Diffuse lymphoid tissue,Lymphoid nodule,,,,初級淋巴小結次級淋巴小結：生發(fā)中心,,毛細血管后微靜脈(P.C.V.),淋巴器官,中樞淋巴器官,周圍淋巴器官,胸腺 骨髓,T、B早期分化的場所,淋巴結 脾扁桃體,免疫應答的場所,,,,,淋巴結 (

3、lymph node),結構 :,小梁 (trabecula),被膜,,實質,皮質 (cortex)髓質 (medulla),,,分布：位于淋巴循環(huán)的通路上,,,淋巴結,淋巴細胞再循環(huán) :,血循環(huán)中的淋巴細胞,淋巴組織,淋巴管,淋巴導管,,,,,P.C.V.,,淋 巴 結,淋巴小結,,,分類(根據腫瘤組織結構和瘤細胞特點)非霍奇金淋巴瘤(75%)(Non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)霍奇金淋巴瘤(10-2

4、0%) (Hodgkin’s lymphoma, HL),病因及發(fā)病機制 1.virus 成人T cell lymphoma-leukemia HTLV-1 Burkitt’s lymphoma EBV,病因及發(fā)病機制,細菌：幽門螺桿菌— 粘膜相關淋巴瘤（MALT）免疫抑制：移植后病人；應用環(huán)磷酰胺及抗CD3單抗者；原發(fā)或獲得性免疫缺陷者；免疫病者。如自身免疫性疾

5、病如橋本甲狀腺炎﹑系統性紅斑狼瘡﹑類風濕性關節(jié)炎﹑干燥綜合征患者淋巴瘤的發(fā)病率較一般人為高；先天性或獲得性免疫缺陷患者如艾滋病伴發(fā)淋巴瘤較正常人為多；器官移植后長期應用免疫抑制劑而發(fā)生的惡性腫瘤，其中1/3為淋巴瘤。 理化因素環(huán)境污染,病理及分型,WHO分類:結節(jié)性淋巴細胞為主型; 結節(jié)樣,背景小淋巴細胞多,上皮樣組織細胞混合,“爆米花樣”細胞。,.,結節(jié)性淋巴細胞為主型的HL（爆米花樣C）,,經典型HL：結節(jié)硬化型(nodula

6、r sclerosis)HL:陷窩細胞多,鏡影R-S細胞少；境界清結節(jié),縱隔包塊；女青年多見。免組:CD15,CD30(+),霍奇金淋巴瘤（鏡影細胞）,,淋巴細胞消減型(lymphocyte depletion)HL 淋巴細胞↓,瘤細胞↑,多形性R-S↑; 預后差。,,淋巴細胞減少型HL,結節(jié)硬化型HL(陷窩細胞 ）,淋巴細胞為主型(lymphocyte predominance)HL,較少見,預后好。見L&H細胞,典型R-S

7、細胞少; 背景小淋巴細胞,組織細胞多。,混合細胞型(mixed cellularity)HL 50歲,男性，單核,雙核R-S細胞多,病理及分型非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL),病理形態(tài)學特點及分類肉眼觀： 淋巴結不同程度腫大。早期活動不粘連，晚期粘連融合成結節(jié)狀。 切面灰白色、魚肉狀，質地較軟,光鏡下：? 淋巴結正常結構部分或全部破壞， 由腫瘤取代。? 瘤組織成分較

8、單一，以一種細胞類 型為主(monoclonality)。,B-cell small lymphocytic,B cell,不同種類的淋巴瘤在臨床表現和治療反應上有很大差異，因此，必須通過各項檢查識別出具有獨特臨床表現、組織學改變、免疫表型(B細胞：CD19、CD20；T細胞：CD45RO、CD2、 CD3)、遺傳學特征的淋巴瘤亞型，并進行分類。,1948 Willis:“Nowhere in pathology has th

9、e chaos of names so clouded clear concepts as in the subject of lymphoid tumors”,分類： NHL分類方法多，分型繁雜,淋巴瘤的命名是依據腫瘤細胞與正常淋巴細胞分化各階段的相似程度而確定的。,淋巴細胞轉化過程： 形態(tài)學 免疫表型 功能,淋巴細胞轉化過程,,,,,,,,,,干細胞,前B

10、細胞,B1,中心母細胞,中心細胞,邊緣帶細胞,,,B2,漿細胞,免疫母細胞,漿樣細胞,,,骨髓,淋巴結,,,,,,,,,,,,,B細胞的發(fā)育轉化示意圖,B1：套細胞B2：記憶細胞,,,抗原刺激,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,活化的淋巴樣母細胞,,,,,,濾泡母細胞,,,由于人們對淋巴細胞認識的加深（單純形態(tài)學?免疫表型和功能）和臨床治療方法的進步，淋巴瘤的分型在不斷地更新和完善。,Kiel 分類

11、 working formulation REAL 分類 WHO 分類 最新,分類原則細胞形態(tài)學特點： 某一分化階段的T or B cell臨床預后： 低度、中度、高度惡性,一般規(guī)律濾泡性比彌漫性惡性度低小細胞比大細胞惡性度低,NHL,,濾泡中心細胞性淋巴瘤,（1）曾用名稱：濾泡性中心母細胞/中心細胞型，濾泡型中心母細胞型淋巴瘤，濾泡性小裂、大裂或大無裂細胞型淋巴

12、瘤。（2）細胞來源及形態(tài)：相應組織為淋巴濾泡中的中心細胞及中心母細胞。淋巴瘤有濾泡結構或至少有部分濾泡結構。可伴有彌漫區(qū)域，常以中心細胞為主，細胞小，胞核有裂，胞漿少，嗜堿性，混有不同比例的大細胞即中心母細胞，可分為三級：I級（小細胞為主），II級（大小細胞混合）III級（大細胞）。（3）臨床特點：歐美占NHL的40%，遠較其他國家多見，男女相當，80%以上累及淋巴結，但累及脾、骨髓及結外罕見，多無癥狀，初診時多為（80%）III/

13、IV期，累及結外部位，脾、骨髓較少，可轉為大細胞淋巴瘤，中位生存期6~8年。（4）表型及細胞遺傳學：①表型：slg+(常常IgM+/-,IgD,IgG,IgA),panB+,CD10+/-,CD5-,CD23-/+,CD43-,CD11C-,CD25-;② 有t(14；18)導致18q21的 bcl-2基因易位形成bcl-2基因易位形成bcl-2/IgH融合基因，以此可同反應性增生和濾溝內的齒狀細胞相鑒別。,濾泡性淋巴瘤,中年患者多見

14、約占成人NHL40%-50%B細胞來源，表達CD19、CD20； bcl-2(+); 核型,18q21斷裂,轉位.形成濾泡樣結構，腫瘤濾泡(無生發(fā)中心);由中心細胞和中心母細胞構成預后良好,非霍奇金淋巴瘤（濾泡性）,小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病,中老年患者多見90%以上為B細胞起源LN結構消失，由彌漫性小細胞構成，細胞體積小，異型性小、核分裂少免組:CD19,CD20,CD23,IgD,IgM等(+),核型1

15、2q 3體,11q缺等.與慢性淋巴細胞性白血病重疊，幾乎所有病例都有骨髓累及，40%有外周血播散易發(fā)生感染、溶血性貧血、血小板減少,Diffuse,,Lymphoplasmacytic,彌漫性大B細胞淋巴瘤,患者平均年齡60歲40%發(fā)生在結外由彌漫性大細胞構成，核空、核仁清楚大多數表達CD19、CD20，30%有t（14;18） bcl-2(+)↑病程進展快,Diffuse large cell,centroblasti

16、c,周圍T細胞淋巴瘤,一組異質性腫瘤（多型性、T免疫母細胞）主要侵犯副皮質區(qū)，最后破壞整個淋巴結由核有扭曲的多形性細胞構成免疫表達CD2、CD3、CD5等T細胞標志T細胞受體單克隆性重排高度惡性，進展快,Lymphoblastic(T),convoluted,T cell,Burkitt淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma ）,1.1958 ,Burkitts報道，非洲兒童； 兒童和青年人多見，男性多于女性

17、2.好發(fā)于頜骨、顱面骨、腹腔器官及 CNS，一般不見于外周淋巴結或脾3.病理組織學特點：星天現象；腫瘤細胞呈生發(fā)中心小無裂細胞樣 （B細胞性淋巴瘤）4.可能與EB病毒感染有關。5.免疫：B細胞CD19,CD10,CD20IgM(+);核型:8qc-myc易位,Burkitt’s lymphoma,mitoses,,蕈樣霉菌病（Mycosis fungoides）,1.原發(fā)于皮膚的 T細胞淋巴瘤2.臨床表現

18、為皮疹3. 表皮及真皮內非典型性曲核T細胞浸潤, 表皮內Pautrier膿腫4.晚期擴散至內臟和淋巴結5.侵犯血液時稱為Sézary綜合征,Mycosisfungoides,Mycosis fungoides,NK/T細胞淋巴瘤(血管中心性淋巴瘤),EBV感染有關,原發(fā)LN外,如鼻腔,上呼吸道等;病變特征：凝固壞死,急慢性炎細胞背景、彌漫瘤細胞侵表皮,腺體；免疫：TAgCD2,CD3,NK細胞CD56(+)

19、,EBVDNA(+)。臨床:女>男,鼻,腭,口咽部多發(fā)。,,,臨床表現-霍奇金淋巴瘤青年多見無痛性淺表淋巴結腫大,以頸部淋巴結最多見;病變可從一個或一組淋巴結開始， 也可開始即為多發(fā)。,臨床表現-霍奇金淋巴瘤,深部淋巴結腫大伴壓迫癥狀 縱隔；腹膜后；硬膜外器官實質浸潤：肝脾腫大、肺浸潤、胸膜浸潤、胸腰椎破壞、脊髓和腦浸潤全身癥狀：發(fā)熱、盜汗、疲乏、消瘦、皮膚瘙癢,臨床表現-非霍奇金淋巴瘤,發(fā)生于任何年齡，男多于女

20、初發(fā)癥狀也可表現為淺表淋巴結腫大，多在確診時已有擴散 有遠處擴散及結外侵犯傾向 ，如咽淋巴環(huán)、胃腸粘膜、皮膚、骨髓、腦及脊髓等常有全身或系統癥狀,,淋巴瘤,,,Burkitts,,,實驗室檢查及特殊檢查,血象 骨髓象生化檢查：ESR NAP LDH 影像學檢查：X線檢查﹑B超﹑CT﹑MRI﹑胸腹腔內窺鏡檢查﹑淋巴管造影﹑同位素的淋巴結顯象和骨掃描,實驗室檢查及特殊檢查,剖腹探查病理學檢查 常規(guī)切片檢查

21、 免疫組化（分型）,實驗室檢查及特殊檢查,遺傳學 染色體檢查 Burkitt’s lymphoma: t(8;14) myc-Ig follicular lymphoma: t(14;18) bcl-2-Ig 間變性大細胞淋巴瘤：t(2;5) 套細胞淋巴瘤： t(11;14)

22、 彌漫性大B細胞淋巴瘤：t(3；14) 3q27,分子生物學檢測： 淋巴組織增生的單克隆性是目前為止診斷淋巴細胞腫瘤的最好依據。方法： B cell： monoclonal light chain(?,?) T cell： clonal T receptor gene rearrangement,Chromosome Translocation Ass

23、ociated With Burkitt's Lymphoma,,生發(fā)中心bcl-2 免疫組化染色,診斷和鑒別診斷,本病的診斷主要靠病理組織學檢查。在確定診斷后要進行分類、分型、分期、分組，以便確定臨床治療方案和評價預后。目前的分期仍沿用Ann Arbor分期標準，主要用于HD病例，NHL也可參用。,分期： (Ann Arbor 1971,Cotswold 1989修訂),Ⅰ期 侵犯單個淋巴結區(qū)域(Ⅰ)或單個結外器官或部位(ⅠE

24、)。 Ⅱ期 侵犯膈肌同側兩個以上淋巴結區(qū)域(Ⅱ)，或局部侵犯單個結外器官或部位膈肌同側一個或多個淋巴結區(qū)域(ⅡE)；應指明受累解剖部位數(如Ⅱ4)?！、笃?侵犯膈肌兩側的淋巴結區(qū)域(Ⅲ)，可伴有單個結外器官或部位的侵犯(ⅢE)，或脾侵犯(ⅢS)，或兩者均受侵犯(ⅢSE)；脾門、腹腔或門脈旁淋巴結受累(Ⅲ1)或腹主動脈旁、髂動脈或腸系膜動脈旁淋巴結受累(Ⅲ2)?！、羝?廣泛侵犯1個或多個結外器官或組織，伴有或不伴有淋巴結的侵犯

25、。肝或骨髓受累為Ⅳ期。,鑒別診斷,臨床上惡性淋巴瘤易被誤診。以表淺淋巴結腫大者，需要和慢性淋巴結炎、淋巴結結核、轉移瘤、淋巴細胞性白血病、免疫母細胞淋巴結病、嗜酸性淋巴細胞肉芽腫等鑒別。以深部縱隔淋巴結起病者，須與肺癌、結節(jié)病、巨大淋巴結增生等病相鑒別。以發(fā)熱為主要表現者，須與結核病、惡性組織細胞病，敗血癥、風濕熱、結締組織癥等鑒別。,治 療,化療為主，化、放療結合,治療：（一）以化療為主的化、放療結合的綜合治療是淋巴瘤的基本

26、治療策略。 HL：治療方法的選擇,HL化療方案,,,,放 療,,,化療為主，化、放療結合,非霍奇金淋巴瘤：惰性淋巴瘤較保守的化學治療為主，按病情決定或暫不治療繼續(xù)觀察，或給予單藥苯丁酸氮芥或環(huán)磷酰胺口服治療，或用COP聯合化療，目前還難以達到治愈，只能進行姑息性治療,治 療,非霍奇金淋巴瘤侵襲性淋巴瘤 采用以CHOP為代表的聯合治療方案或類似方案治療（R- CHOP )，以根治為目標。 高度惡性淋巴瘤

27、如淋巴母細胞型淋巴瘤，常規(guī)CHOP治療難以治愈，需用更積極的治療，一般可按急性淋巴細胞白血病的治療方法。小無裂細胞型淋巴瘤（Burkitt淋巴瘤或非Burkitt型）應采用以CTX為主的高劑量短程化療。,治 療,單克隆抗體：抗CD20單抗干擾素抗幽門螺桿菌治療反義寡核苷酸,造血干細胞移植,HL患者采用常用的綜合﹑化療手段即可獲得長期存活，對于初治不能緩解或復發(fā)等高危病例可采用自體造血干細胞移植。對于化療敏感的NHL復發(fā)患者