臨床治愈抑郁癥治療的

1、臨床治愈——抑郁癥治療的基本目標,北京回龍觀醫(yī)院 吉中孚,討論要點,抑郁癥：一個重要的疾病和社會問題抑郁癥的發(fā)病機制抑郁癥的治療目標雙重機制抗抑郁藥的優(yōu)勢探討所有的抗抑郁藥都一樣嗎？最新臨床研究數(shù)據(jù),1. Kessler RC, et al. JAMA. 2003;289:3095-3105.2. WHO. The World Health Report 2001: Mental Health: New Under

2、standing, New Hope; 2001.3.Arias E, et al. National Vital Statistics Reports. 2003;52(3):1-116. 4.Anderson RN, Smith BL. National Vital Statistics Reports. 2003;52(9):1-86.,抑郁是一個重要的公共衛(wèi)生問題,龐大的患者人群：在美國，約六分之一的成年人在其一生中罹患

3、過重性抑郁（MDD）1嚴重的疾病負擔：據(jù)WHO2001年統(tǒng)計報告，抑郁癥是全球疾病負擔第四位的疾?。ㄖ虏÷?致死率）2約90%的成年抑郁癥患者在工作、生活、人際關系和社會功能上有中到重度損傷1在美國，自殺是造成死亡的第11位因素3,4,生理功能,社會功能,工作,臥床天數(shù),當前健康狀況,高血壓,糖尿病,心臟病,關節(jié)炎,呼吸系統(tǒng)疾病,無慢性軀體疾病,Wells KB, et al. JAMA. 1989;262:914-919.,

4、,抑郁癥更易致殘,,慢性軀體疾病更易致殘,,沒有差別,抑郁癥比很多慢性軀體疾病更易致殘,抑郁癥，在女性中更常見！,N=8,098?2*P<0.05.?Data from the National Comorbidity Survey, a large population-based epidemiologic study (N=8,098), 1990-1992.1.Kessler RC, et al. JAMA.

5、2003;289:3095-3105.2.Kessler RC, et al. J Affect Disord. 1993;29:85-96.,*,女性,男性,Odds Ratio (95% Confidence Interval) for Major Depressive Disorder (MDD) in Women vs. Men = 1.7 (1.5–2.0)1,抑郁癥終生患病率(%)2,21.3%,12.7%,抑郁癥是一

6、種高復發(fā)的慢性疾病,*.連續(xù)8周沒有或者極少癥狀（精神病狀態(tài)評估少于1或2）則定義為康復?符合重癥抑郁障礙、輕度抑郁障礙、躁狂、輕躁狂、分裂情感障礙－躁狂或分裂情感障礙－抑郁的研究標準則被定義為復發(fā)1.Mueller TI, et al. Am J Psychiatry. 1999;156:1000-1006.2.Keller MB, et al. JAMA. 1983;250:3299-3304.,康復后15年內,* 8

7、5% 的患者經歷過1次復發(fā)1,2?,復發(fā)的累積可能性1,康復后時間（年）,,,,,,,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,,,,,,,,,,1,7,9,11,13,15,5,3,,,N=380,每次發(fā)作后，抑郁癥的復發(fā)率增加,1.Judd LL, et al. Am J Psychiatry. 2000;157:1501-1504.2.Mueller TI, et al. Am J Psychiatry. 1999;156

8、:1000-1006.3.DSM-IV-TR®. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000:369-376.,,,,,,0,20,40,60,80,100,第一次發(fā)作1,第二次發(fā)作2,第三次發(fā)作3,?90%,?70%,?50%,Risk of recurrence (%),,,,,,,抑郁癥：一個系統(tǒng)性的疾病,情感癥狀1Depressed mood抑郁情

9、緒Anhedonia快感缺乏Hopelessness無望Low self-esteem自我評價低Impaired memory記憶損傷Difficulty concentrating注意力難以集中Anxiety焦慮Anger/irritability生氣/易激惹Suicidal ideation自殺觀念,軀體癥狀2Headache頭痛 Fatigue疲乏Disturbed sleep睡眠障礙Dizziness頭暈

10、Painful physical symptoms痛性軀體癥狀Gastrointestinal (GI) complaints消化道不適Sexual dysfunction性功能障礙Menstrual problems月經紊亂,1.DSM-IV-TR?. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000;349-356. 2.Kroenke K, et al.

11、Arch Fam Med. 1994;3:774-779.,Kroenke K, et al. Arch Fam Med. 1994;3:774-779.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,軀體癥狀的個數(shù)*,患病率(%),,任何精神障礙,,情緒障礙,0 to 1(n=215),2 to 3(n=225),4 to 5(n=191),6 to 8(n=230),?

12、9(n=139),多個軀體癥狀預示著可能患有抑郁癥,*軀體癥狀包括:,頭痛頭暈疲乏失眠月經紊亂消化道不適四肢或關節(jié)痛背痛腹痛胸痛性功能障礙,小結,抑郁癥發(fā)病率高、復發(fā)率高、負擔高抑郁癥是比很多慢性疾病更易致殘的公共衛(wèi)生問題抑郁癥造訪更多女性、有多個軀體癥狀的患者抑郁癥會表現(xiàn)出情緒、軀體癥狀，是一個影響多系統(tǒng)的征候群,討論要點,抑郁癥：一個重要的疾病和社會問題抑郁癥的發(fā)病機制抑郁癥的治療目標雙重機制抗抑郁

13、藥的優(yōu)勢探討所有的抗抑郁藥都一樣嗎？最新臨床研究數(shù)據(jù),遺傳易感性,早期負性生活事件,易損性表型,CRH 系統(tǒng)功能過高 NE系統(tǒng)功能不足遺傳攜帶的海馬神經損害對海馬的神經毒性作用,抑郁焦慮,,,,,內分泌功能紊亂,免疫功能紊亂,中樞神經系統(tǒng)神經遞質改變,,From C. B. Nemeroff, 2000,Life Events,,,,生命早期,成年,抑郁癥生物學基礎與環(huán)境因素相互作用發(fā)病模式,遺傳和環(huán)境: 抑郁癥發(fā)病中

14、的危險因素,Kendler KS, et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:929-937.,雙生子中遺傳和環(huán)境危險因素的變異概率,遺傳因素,65%,35%,特別環(huán)境因素,*至少一次應激性生活事件對抑郁的危險因素Kendler KS, et al. Am J Psychiatry. 2000;157:1243-1251.,應激性生活事件是抑郁癥的一個 “觸發(fā)”，導致抑郁癥進行性發(fā)展,“點燃”現(xiàn)象,隨著

15、抑郁癥發(fā)作次數(shù)增加: 抑郁癥的風險與應激性生活事件的關聯(lián),,以前抑郁發(fā)作次數(shù),最近應激性生活事件的可能性*,,,,,,,,,,,,每個月抑郁癥發(fā)病的風險 (%),,,,,,,,,,,,,1086420,0,風險,,,1,2,,3,4,5,6,7-8,9-11,,,,,最近應激性生活事件的可能性*,每月發(fā)作抑郁癥的風險(%),CRF=皮質激素釋放因子; ACTH=促腎上腺激素; HPA=下丘腦-垂體-腎上腺.

16、Adapted from: Arborelius L, et al. J Endocrinol. 1999;160:1-12.,抑郁癥中應激性反應引起的慢性活化機制,,,糖皮質激素,ACTH,腎上腺素,去甲腎上腺素,緊張性刺激,,,,,,,,,,,,,,,,,,,海馬,垂體前葉,HPA 軸過度活化,,,Locus ceruleus,,CRF,,,糖原異生作用 脂解作用蛋白質水解 胰島素耐受性 炎癥,,,,代謝性反應,血壓心率

17、血糖GI 血流,,,,植物神經系統(tǒng)反應,絕望再現(xiàn)慢波睡眠進食免疫功能,,,,,,行為反應,點燃錐體細胞放電率Locus coeruleus firing rate,,電生理反應,應激和細胞死亡: 抑郁癥的一種病理機制?,BDNF=brain-derived neurotrophic factor.1. Sapolsky RM. Arch Gen Psychiatry. 2000;57:925-935.2. Duman

18、 RS, et al. Biol Psychiatry. 2000;48:732-739.,治療能預防或逆轉損傷嗎？,5-HT=serotonin; NE=norepinephrine; ECT=electroconvulsive therapy. 1. Sapolsky RM. Arch Gen Psychiatry. 2000;57:925-935.2. Duman RS, et al. Biol Psychiatry. 200

19、0;48:732-739.,應激2,糖皮質激素,BDNF,正常存活和生長,神經元萎縮/死亡,,,,,,,BDNF,,,,,增加存活和生長,5-HT and NE，DA,,,,糖皮質激素,,??,,藥物治療, ECT, 心理治療2,樹突分支1,抑郁癥可能存在神經解剖的易感性,海馬體積和未治療的抑郁之間的關系,38 Female Outpatients With Recurrent Depression in Remission,*Sign

20、ificant inverse relationship between total hippocampal volume and the length of time depression went untreated.Sheline YI, et al. Am J Psychiatry. 2003;160:1516-1518.,海馬總體積( mm3),未治療的抑郁,R2=0.28 P=0.0006*,0,1,000,2,000,

21、3,000,4,000,3,000,3,500,4,000,4,500,5,000,5,500,6,000,R2=0.28P=0.0006*,,,抑郁癥和神經解剖改變,神經解剖改變和抑郁癥相關的證據(jù)最近越來越多1-7:抑郁癥海馬體積縮小慢性或復發(fā)性抑郁的改變更明顯癥狀消退后，體積改變持續(xù)存在這種改變可能出現(xiàn)發(fā)病前，并且可能是疾病慢性化的原因,4. Mervaala E, et al. Psychol Med. 2000;30

22、:117-125.5. Steffens DC, et al. Biol Psychiatry. 2000;48:301-309. 6. Frodl T, et al. Am J Psychiatry. 2002;159:1112-1118.7. Sheline YI, et al. Am J Psychiatry. 2003;160:1516-1518.,1. Sheline YI, et al. Proc Natl Acad

23、Sci USA. 1996;93: 3908-3913.2. Sheline YI, et al. J Neurosci. 1999;19:5034-5043.3. Bremner JD, et al. Am J Psychiatry. 2000;157:115-118.,抑郁癥和長期大腦改變理論：對于早期治療的意義,重性抑郁癥可導致:大腦進行性和累積性改變容易慢性化或復發(fā)1-5有建議定義抑郁為一種神經退行性疾病預

24、防抑郁癥的慢性和復發(fā)性病程：可能需要早期、積極和完全的治療，緩解癥狀6,單胺神經遞質假說,,正常生理： 單胺神經遞質 受體 單胺氧化酶對單胺神 經遞質的破壞 單胺再攝取泵,正常狀態(tài)——無抑郁,單胺遞質假說,單胺氧化酶(MAO)破壞神經遞質,單胺神經遞質,單胺再攝取泵,受體,.Fields HL, et al. Annu Rev Neurosci. 1991;14:219-245. Stahl SM. J

25、 Clin Psychiatry. 2002;63:382-383.,抑郁癥: 一個系統(tǒng)性疾病,5-羥色胺（5-HT） and去甲腎上腺素（ NE）通路介導包括情緒、睡眠、食欲及痛覺 1,2在內的多種大腦和脊髓的功能,,,中縫背核,中縫核尾端,,,,側蓋核 NA 細胞系統(tǒng),,藍斑,NE,抑郁的情緒,自殺觀念,睡眠紊亂,食欲的改變/快感的缺失,關節(jié)、四肢、背部及腹部等的隱痛.,頭痛,胃腸道主訴,對疼痛的調節(jié)效應,5-HT,–,5-HT

26、和NE 在焦慮障礙中起作用,,,中縫背核,中縫核尾端,,,,側蓋核 NA 細胞系統(tǒng),,藍斑,NE,抑郁或焦慮情緒,心動過速及應激反應,睡眠紊亂,食欲的改變/快感的缺失,關節(jié)、四肢、背部及腹部等的隱痛.,頭痛,胃腸道主訴,對疼痛的調節(jié)效應,5-HT,–,海馬,,杏仁核,,Stahl SM. J Clin Psychiatry. 2002;63:382-383.,5-HT和NE在中樞神經系統(tǒng)的功能,5-HT和NE在不同腦區(qū)的功能情感睡

27、眠認知體溫調節(jié)傷害感受食欲性行為調節(jié)交感神經系統(tǒng)感知覺,Dorsal raphé nuclei,Caudal raphé nuclei,,,Locus ceruleus,,Lateral tegmental NE cell system,,DA在中樞神經系統(tǒng)的作用,DA在不同腦區(qū)所調節(jié)的功能情感認知運動動機驅動力攻擊性愉快感,Kaplan HI, Sadock BJ. In: Syno

28、psis of Psychiatry: Behavioral Sciences, Clinical Psychiatry. 8th ed. 1998: chap 3.Hardman JG, et al. In: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. 1996.,,,,,Nigrostriatal system,Substant

29、ia nigra,Ventral tegmental area,Mesolimbic system,,Tuberoinfundibularsystem,去甲腎上腺素,5-羥色胺,多巴胺,,,,,,,,精力興趣,沖動,驅動力,動機,性功能胃口攻擊行為,焦慮,心境情感認知功能,NE, 5-HT 與 DA 的生理/行為學功能,5-HT功能不足的癥狀表現(xiàn),抑郁心境焦慮驚恐恐懼癥強迫癥暴食癥；貪食癥,NE功能不足的癥狀表現(xiàn),注

30、意損害精神集中困難工作記憶缺陷信息過程緩慢抑郁心境精神運動性遲滯疲勞,討論要點,抑郁癥：一個重要的疾病和社會問題抑郁癥的發(fā)病機制抑郁癥的治療目標雙重機制抗抑郁藥的優(yōu)勢探討所有的抗抑郁藥都一樣嗎？最新臨床研究數(shù)據(jù),抑郁/焦慮的治療目標,,HAM-D17=17-item Hamilton Rating Scale for Depression.Frank E, et al. Arch Gen Psychiatry.

31、 1991;48:851-855.Rush AJ, Trivedi MH. Psychiatric Ann. 1995;25:704-709.,注：remission譯為“臨床治愈”，或“完全緩解”,臨床治愈是治療的目標,十多年來，癥狀的臨床治愈一直是治療的根本目標1-4情感和軀體癥狀完全緩解5,6各種功能的完全恢復5,6 重新投入工作恢復興趣和愛好恢復人際關系,1.Clinical Practice Guideline

32、No. 5: Depression in Primary Care, 2: Treatment of Major Depression; 1993. AHCPR publication 93-0551.2. American Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 2000;157(suppl4):1-45.3.Anderson IM, et al. J Psychopharmacol

33、. 2000;14:3-20.,4.Reesal RT, Lam RW. Can J Psychiatry. 2001;46(suppl1):21S-28S.5.DSM-IV-TR?. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000. 6.Rush AJ, Trivedi MH. Psychiatr Ann. 1995;25:704-705, 70

34、9.,抑郁癥殘留癥狀增加復發(fā)的風險,*Residual symptoms: Longitudinal Follow-up Evaluation Psychiatric Status Rating (LIFE PSR) Scales. Judd LL, et al. J Affect Disord. 1998;50:97-108.,殘留癥狀*,無殘留癥狀,13.4,34.2,無經歷復發(fā)的患者 (10-y; %),有波動的殘留癥狀的患者更

35、易復發(fā),Karp JF et al. (2004), Am J Psychiatry 161(10):1877-1884,參加維持治療研究的患者被隨機分入4種維持治療方案:,無復發(fā)的患者比例,時間（周）,為什么難以獲得臨床治愈？,疾病本身：抑郁、焦慮共病醫(yī)者方：藥物治療規(guī)范性患者方：治療依從性治療藥物：不能完全覆蓋抑郁癥的病理機制，以及藥物的快速耐藥性,一天一次的給藥增加患者依從性,給藥頻率,QD vs. TID, P=0.008

36、.QD vs. QID, P<0.001.Claxton AJ, et al. Clin Ther. 2001;23:1296-1310.,Adherence (%),,增加依從性,給藥次數(shù)越少，依從性越好,1. DSM-IV-TR?. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.2. Wittchen H-U, et al. Arch Gen Psyc

37、hiatry. 1994;51:355-364.3. Magee WJ, et al. Arch Gen Psychiatry. 1996;53:159-168.,焦慮障礙和抑郁癥癥狀的重疊,重性抑郁障礙1,廣泛性焦慮1,快感缺失抑郁心境自殺觀念無價值感食欲紊亂,對社交場合的害怕/回避顏面潮紅、發(fā)抖或震顫,社交焦慮1,低自尊,激越易激惹睡眠紊亂疲乏疼痛,憂慮焦慮高肌張力,心悸、出汗,1/3到2/3的焦慮患者有

38、重癥抑郁 2,3,超過2/3的抑郁患者有嚴重的焦慮癥狀2,注意力集中困難胃腸道主訴人際關系敏感,討論要點,抑郁癥：一個重要的疾病和社會問題抑郁癥的發(fā)病機制抑郁癥的治療目標雙重機制抗抑郁藥的優(yōu)勢探討所有的抗抑郁藥都一樣嗎？最新臨床研究數(shù)據(jù),所有抗抑郁藥都一樣嗎？,“…總體而言，F(xiàn)DA批準的所有抗抑郁藥具有相近的療效，臨床試驗有效率在50%-75%之間，但是用臨床治愈來比較時，卻發(fā)現(xiàn)了顯著差異……”,American Psy

39、chiatric Association. Am J Psychiatry. 2000;157(4 suppl):1-45.,抗抑郁藥的進化,米氮平,2000s,????,SNRI的臨床療效更高,同時作用于5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)（雙重抑制作用）的抗抑郁藥物：有廣泛的作用譜，對抑郁、焦慮均有效1達到更高的臨床治愈率1-4 有益于難治和/或重度抑郁患者5,Nelson JC, et al. Biol Psychiatry. 20

40、04;55:296-300.Lam RW, Kennedy SH. Can J Psychiatry. 2004;49(suppl 1):17S-26S.,Goldstein DJ, et al. J Clin Psychopharmacol. 2004;24:389-399.Rudolph RL, Feiger AD. J Affect Disord. 1999;56:171-181.Clerc GE, et al. Int

41、Clin Psychopharmacol. 1994;9:139-143.,SRI,citalopram,選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）,SRI,NRI,DRI,SNRI,5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）,抗抑郁劑的神經遞質作用,藥物NE 5-HT DA丁胺苯丙酮 + +氟西汀+舍曲林+帕羅西汀+西酞普蘭+奈法唑酮

42、 ++米氮平 ++文拉法辛 ++S-西酞普蘭+度洛西汀 ++,,,Physician’s Desk Reference. Montvale, New Jersey:Thomson PDR. 2006.,,在不同類的抗抑郁劑之間是否存在療效差異?,TCA=三環(huán)類抗抑郁劑.RCTs=隨機對照試驗.*其他藥物=米氮平和曲唑酮.?效應大小=末次量表得分的差÷ 標準差. Smit

43、h D, et al. Br J Psychiatry. 2002;180:396-404.,,總計,29,,文拉法辛 vs. 其他藥物*,3,,文拉法辛 vs. SSRIs,19,,文拉法辛 vs. TCAs,7,,,偏向文拉法辛,,偏向對照藥,,相對療效 (和 95% CIs)垂直線顯示效應大小?;橫線條是95%可信區(qū)間。效應大小在0點左側表明文拉法辛的療效更好.,對照藥,試驗數(shù),,,,,-0.5,,,,,,0.0,,,,,,,0

44、.5,,,,,,,,,,,對隨機對照試驗的meta分析 文拉法辛 vs. 其他抗抑郁劑,,文拉法辛 vs. SSRIs* 關鍵研究的結果:,ITT/LOCF. 研究時間為6－8周. *氟西汀, 帕羅西汀, 氟伏沙明. ?P?0.05 藥物 vs. 安慰劑. ?P?0.05 文拉法辛 vs. SSRI. ITT/LOCF. Thase ME, et al. Br J Psychiatry. 2001;178:234-241.,

45、最初的8個隨機、雙盲注冊研究,臨床痊愈 (HAM-D17 ?7), %,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,20,US-211,EU-340,EU-347,EU-348,EU-349,EU-367,US-372,(n=295),(n=67),(n=111),(n=302),(n=439),,,,,,,,,,,,,,,CA-360,(n=155),(n=353),(n=323),,,,,,,,,?,?,0,5,10,15,25,30

46、,35,40,45,50,55,60,,??,?,?,安慰劑 (n=446)SSRIs? (n=748)文拉法辛 (n=851),,,,對8項雙盲隨機對照試驗的薈萃分析: 注冊試驗*,,,文拉法辛/怡諾思(n=851),,,SSRIs? (n=748),,,安慰劑 (n=446),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,2

47、5,30,35,40,45,50,0,1,2,3,4,5,6,7,8,§,?§,?§,?§,?§,?,?,?,臨床痊愈率 (HAM-D17 ?7), %,RCTs=隨機對照試驗. *ITT study group; LOCF analysis. ?氟西汀, 帕羅西汀, 氟伏沙明.,?P?0.05 藥物 vs. 安慰劑.§P?0.05 文拉法辛/怡諾思 vs. SSRI.

48、Thase ME, et al. Br J Psychiatry. 2001;178:234-241.,治療周,*Fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine.?P?0.05 drug vs placebo. ?P?0.05 venlafaxine vs SSRI.Thase ME, et al. Br J Psychiatry. 2001;178:234-241.,治療周,臨床治愈: HAM-D17 ?

49、7 (%),安慰劑 (n=446)SSRIs* (n=748)文拉法辛 (n=851),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,?,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,1,2,3,4,6,8,,??,??,??,??,?,?,?,2周時就顯示出文拉法辛比 SSRIs*治愈率高,,文拉法辛 vs. SSRIs匯總分析 (COMPARE),設計包括所有研究

50、 (N=33) ? (無選擇)樣本量大: 7,697名參與33個與對照藥的比較研究的患者*將所有患者計算在內有治療意愿的患者在分析中包括脫落的患者?癥狀臨床痊愈=主要療效指標,*對照藥=氟西汀, 帕羅西汀, 舍曲林, 西肽普蘭, 和氟伏沙明.?達到入組標準 (截止到2003年8月，由惠氏支持的針對抑郁治療的隨機雙盲研究，比較文拉法辛與某一對照藥 或安慰劑).?末次觀察前移法 (LOCF)Nemeroff CB, et a

51、l. Eur Neuropsychopharmacol. 2003;13(suppl 4):S254. Abstract P.1.189.Data on file, Wyeth Pharmaceuticals Inc.,對臨床治愈的匯總分析 (COMPARE),Nemeroff CB, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2003; 13(suppl 4):S254. Abstract P.1.189.

52、Data on file, Wyeth Pharmaceuticals Inc.,臨床痊愈 (HAM-D17 ?7), %,*?,*?,*?,*?,*?,?,?,?,,,文拉法辛/怡諾思 (n=3,337),,氟西汀, 舍曲林, 帕羅西汀, 氟伏沙明, 西肽普蘭 (n=3,280),,安慰劑 (n=932),,,*P<0.05 文拉法辛/怡諾思 vs. 安慰劑. ?P<0.05 文拉法辛/怡諾思 vs. 對照藥. ?P

53、<0.05 對照藥 vs. 安慰劑.,ITT/LOCF分析; 因未用HAM-D，除外1項試驗Last-observation-carried-forward analysis,本合并分析中的各個研究未排除既往對SSRIs無反應的患者。可能觀察到的差異僅限于這一亞組的患者。,第8周時對各個對照藥的合并分析結果：文拉法辛/怡諾思 vs. 氟西汀 (42% vs. 34%, P<0.001), vs. 帕羅西汀 (44% vs.

54、 39%, P=0.038), vs. 舍曲林 (37% vs. 33%, P=NS), vs. 西肽普蘭 (34% vs. 28%, P=NS), and vs. 氟伏沙明 (49% vs. 35%, P=NS).本合并分析的主要療效是癥狀的臨床痊愈(HAM-D17 ≤7),對32個隨機雙盲研究的原始資料的合并分析截止至2003年8月，對 DSM-III-R?或 DSM-IV® 重性抑郁的雙盲、短期研究。所有的研究都

55、設對照。9項研究還包括安慰劑對照。文拉法辛/怡諾思的臨床痊愈率為41%, 對照藥為35%, 安慰劑為24%。在本合并分析中，于2003年8月后才結束的研究未包括在內。平均劑量: 文拉法辛134 mg/日, 怡諾思144 mg/日, 氟西汀34 mg/日, 帕羅西汀25 mg/日, 舍曲林127 mg/日, 西肽普蘭 38 mg/日, 氟伏沙明 175 mg/日. 重性抑郁障礙不是氟伏沙明的適應癥。排除針對氟伏沙明的研究后，分析

56、結果不變。,周,文拉法辛對抑郁的臨床治愈率與SSRI相比顯示了顯著的統(tǒng)計學優(yōu)勢同時，文拉法辛對焦慮及抑郁癥的軀體癥狀療效突出,COMPARE: 對軀體癥狀的改善,對照藥=氟西汀, 帕羅西汀, 舍曲林, 西肽普蘭, 和 氟伏沙明.*P?0.001 vs. 安慰劑. ?P<0.01 vs. 對照藥. ?P<0.05 vs. 對照藥. §P<0.001 vs. 對照藥.Data on file, Wyet

57、h Pharmaceuticals Inc.Entsuah R, Yisheng L. Presented at: APA Annual Meeting; May 17-22, 2003; San Francisco, Calif.,總體軀體癥狀 (條目得分=0)背痛 頭痛 肌肉痛喪失精力疲乏,,對31個雙盲隨機對照研究的原始資料的合并分析,文拉法辛 (n=3,273),對照藥 (n=3,217),,安慰劑 (n=932

58、),,,有癥狀改善的患者 (總體軀體癥狀條目得分=0), %,,,,Entsuah R, Yisheng L. Presented at:APA Annual Meeting; May 2003; San Francisco, Calif.Data on file, Wyeth Pharmaceuticals Inc.,對重性抑郁的焦慮/軀體化癥狀的治療,*?,*?,*?,*?,*?,*,*,*,焦慮/軀體化因子分下降 ?50%

59、的患者(%),*P<0.001 藥物 vs. 安慰劑. ?P<0.001 vs. 對照藥.?因為無法獲得HAM-D各個條目的資料，除外了2項研究。,對31/33個針對抑郁患者的隨機雙盲研究的原始數(shù)據(jù)的合并分析?,文拉法辛/怡諾思 (n=3,273),氟西汀, 帕羅西汀, 舍曲林, 西肽普蘭, and 氟伏沙明 (n=3,216),,安慰劑 (n=932),,,焦慮/軀體化因子由 6 個HAM-D條目組成:焦慮-精神的焦

60、慮-軀體的軀體癥狀-胃腸的軀體癥狀-一般疑病自知力,*研究 1: 固定劑量 37.5, 75, or 150 mg/d; 研究 2: 靈活劑量 75 to 225 mg/d.?P<0.001 怡諾思 vs. 安慰劑; ITT/LOCF分析. Montgomery S, et al. J Psychiatr Res. 2002;36:209-217.,臨床痊愈率 (HAM-A ?7) (%),,,,,,,,,,,,,,,

61、,0,10,20,30,40,50,8周,6月,,安慰劑,,怡諾思,37.5 to 225 mg/d*,?,使用怡諾思后GAD的短期和長期臨床痊愈,對2項隨機、雙盲、6個月試驗的原始數(shù)據(jù)的合并分析,(n=2,021),(n=767),?,,,,GAD的情緒與軀體癥狀改善,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1

62、.4,1.6,心境焦慮,緊張,失眠,智力,心境低落,檢查時的行為,害怕,軀體肌肉,心血管,軀體感覺,呼吸,植物神經,胃腸道,泌尿生殖器,*研究 1: 固定劑量 37.5, 75, or 150 mg/d; 研究 2: 靈活劑量 75 to 225 mg/d..Meoni P, et al. J Clin Psychiatry. 2001;62:888-893.,,安慰劑 (n=253),,怡諾思 (n=514),37.5-225 mg

63、/d*,對HAM-A條目的效應大小,對2項隨機、雙盲、6個月試驗的合并分析,,,,GAD的情緒與軀體癥狀改善（續(xù)）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,,安慰劑 (n=253),,怡諾思 (n=514),37.5 to 225 mg/d*,*研究 1: 固定劑量 37.5, 75, or 150

64、 mg/d; 研究 2: 靈活劑量 75 to 225 mg/d.Meoni P, et al. J Clin Psychiatry. 2001;62:888-893.,（突出的條目與DSM-IV 標準一致）,對2項隨機、雙盲、6個月試驗的合并分析,對HAM-A條目的效應大小,心境焦慮,緊張,失眠,智力,檢查時的行為,害怕,軀體肌肉,心血管,軀體感覺,呼吸,植物神經,胃腸道,泌尿生殖器,心境低落,文拉法辛(怡諾思）具有可證明的線性劑量

65、-效應關系,*,*P≤0.01 劑量效應關系 Jonckheere-Terpstra test for ordered alternatives.HAM-D21 總分 ≤8被認為有效.Adapted from Rudolph RL, et al. J Clin Psychiatry. 1998;59:116-122.,,文拉法辛（怡諾思）具有可證明的線性劑量-效應關系,,*,*,*,*p<0.05,Adapted

66、from Schweizer et al. (1991) J Clin Psychopharmacology 11:233-6,文拉法辛緩釋劑（怡諾思）有效減輕抑郁患者的焦慮癥狀,Data on file, Wyeth Pharmaceuticals Inc.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,焦慮減少,新出現(xiàn)焦慮,,,安慰劑,,文拉法辛,緩釋劑,*,% 患者,*P

67、=0.031與 安慰劑比較，ITT 患者=191?HAM-D 焦慮－精神性項目分,?,?,治療周,*SSRIs = fluoxetine, paroxetine, and fluvoxamine.,小結,抑郁癥的治療目標應當是癥狀的治愈同時作用于5-HT和NE的抗抑郁藥物更有效達到臨床治愈文拉法辛是第一個5-HT和NE雙重再攝取抑制劑抑郁癥研究的匯總分析中，證實文拉法辛與SSRIs比較有更高的臨床治愈率*文拉法辛對焦慮和軀體癥

68、狀的臨床治愈率都有顯著優(yōu)勢,對于一種抗抑郁藥治療失敗的患者的應對措施,Adapted from Trivedi MH, et al. Am J Psychiatry. 2006;163:28-40.,,%,,多于2/3 的患者有未緩解的癥狀,67%,輕度癥狀≈28%,中度 癥狀≈23%,重度癥狀≈12%,極重度 癥狀≈4%,12周抗抑郁劑治療后的抑郁癥狀 (QIDS-SR評分),STAR*D 研究(N=2,876),臨床痊愈≈