藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)與要求趙

1、藥學(xué)研究核查要點(diǎn),依據(jù)：《藥品注冊(cè)管理辦法》及相關(guān)法規(guī)和規(guī)定核心：確認(rèn)申報(bào)資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性分類：常規(guī)核查和有因核查 有因核查的三種情形 1、審評(píng)過程中發(fā)現(xiàn)的問題 2、藥品注冊(cè)的相關(guān)舉報(bào) 3、藥監(jiān)部門認(rèn)為需要進(jìn)行核查的其他情形核查的重點(diǎn)： ? 是否進(jìn)行了申報(bào)資料所述的研制或試制工作

2、? 研制或試制結(jié)果與申報(bào)資料是否一致 ? 申報(bào)資料是否存在真實(shí)性問題,藥學(xué)研究核查要點(diǎn),核查的方式： 圍繞進(jìn)行藥學(xué)研究的物流線和數(shù)據(jù)線進(jìn)行以下工作： ? 實(shí)地確認(rèn)：涉及的主要設(shè)備、原料藥（藥材）、試制場(chǎng)所、委托研究或者檢測(cè)的項(xiàng)目及承擔(dān)的機(jī)構(gòu) ? 原始記錄審查：原料藥（藥材）的購進(jìn)、試驗(yàn)過程數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容： 1、處方與工藝研究 2、樣品試制 3、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)

3、 4、委托研究,1、處方與工藝研究,處方與制備工藝研究的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，中藥工藝研究應(yīng)以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，對(duì)方劑中藥物進(jìn)行方藥分析，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法進(jìn)行劑型選擇，工藝路線設(shè)計(jì)、工藝技術(shù)條件篩選和中試研究等系列研究，并對(duì)研究資料進(jìn)行整理和總結(jié)，使研制的新藥達(dá)到安全、有效、可控和穩(wěn)定。制備的工藝應(yīng)盡可能采用新技術(shù)、新工藝、新輔料、新設(shè)備，以提高中藥制劑研究的水平。 －－－摘自《中藥新藥研究的技術(shù)要

4、求》,1、處方與工藝研究,劑型選擇提取工藝研究 1、藥材的鑒定與前處理 2、提取工藝路線的設(shè)計(jì) 3、提取技術(shù)工藝條件的研究分離、純化、濃縮與干燥工藝研究 1、分離與純化工藝研究 2、濃縮與干燥工藝研究制劑成型性研究 1、制劑處方設(shè)計(jì) 2、制劑成型工藝研究中試研究 研究資料的整理,1、處方與工藝研究,1.1 研制人員是否從事過該項(xiàng)工作，并與申報(bào)資料記載的一致

5、 通過與申報(bào)資料簽名的研制人員的交流獲取信息 根據(jù)實(shí)驗(yàn)記錄簽名、儀器使用簽名等信息1.2 處方與工藝研究是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器 場(chǎng)所－如研究所或企業(yè)的研發(fā)部門有無相應(yīng)的試驗(yàn)室： 設(shè)備－處方篩選需要的設(shè)備，如固體制劑混料設(shè)備，壓片機(jī)小型灌裝機(jī)等；凍干制劑的小型凍干機(jī)；水針的滅菌設(shè)備；制備型色譜裝置等 儀器－固體口服制劑在考核不同配方的體外釋放特性需用的溶

6、出度儀相應(yīng)檢測(cè)用的UV、HPLC等；靜脈注射劑考核不溶性微粒用微粒儀,1、處方與工藝研究,通過查看原始記錄、儀器設(shè)備的使用記錄，對(duì)于同時(shí)進(jìn)行多品種研制的單位，其設(shè)備與檢測(cè)儀器是否有在同一時(shí)間重疊使用的情況，人員是否同一時(shí)間出現(xiàn)在多個(gè)品種的試驗(yàn)中（注意有檢驗(yàn)人員交叉試驗(yàn)情況） 如果儀器很新，核查設(shè)備與儀器的購入、調(diào)試與研制時(shí)間是否有出入。,1、處方與工藝研究,1.3 處方與工藝研究記錄是否有篩選、摸索等試驗(yàn)過程的具體內(nèi)容，工

7、藝研究及其確定工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、時(shí)間是否與申報(bào)資料一致。 ○ 處方與工藝研究的紀(jì)錄：有無、齊全與否 如申報(bào)資料中設(shè)定三因素二水平選擇正交試驗(yàn)篩選工藝條件，按照正交表應(yīng)做9個(gè)試驗(yàn)，其試驗(yàn)步驟必須與正交表一致，否則，其試驗(yàn)數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確，試驗(yàn)結(jié)果不可信。 ○記錄的原始性、真實(shí)性 筆體、顏色、壓痕等，試驗(yàn)結(jié)果檢測(cè)用儀器有無記載 ○工藝確定的時(shí)間與藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究時(shí)間的關(guān)系

8、 試驗(yàn)起止時(shí)間是否符合邏輯關(guān)系等,2、樣品試制,2.1 樣品試制現(xiàn)場(chǎng)是否具有與試制該樣品相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備，并能滿足樣品生產(chǎn)的要求，臨床試驗(yàn)用樣品和申報(bào)生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)條件是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。申報(bào)生產(chǎn)所需樣品的試制是否在本企業(yè)生產(chǎn)車間內(nèi)進(jìn)行。中試研究－是對(duì)實(shí)驗(yàn)室工藝合理性研究的驗(yàn)證與完善，是保證制劑（制法）達(dá)到生產(chǎn)可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)，供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、藥理與毒理、臨床研究用樣品應(yīng)是經(jīng)中試研究的成熟工藝制備的產(chǎn)品

9、。 中試規(guī)模應(yīng)為制劑處方量的10倍以上。中試過程中應(yīng)考察工藝、設(shè)備、及其性能，加強(qiáng)制備工藝關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)考核，修訂、完善適合生產(chǎn)的制備工藝，提供至少三批中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)，包括投料量、半成品量、質(zhì)量指標(biāo)、輔料用量、成品量及成品率等，提供制劑通則要求的一般質(zhì)量檢查、微生物限度檢查和含量測(cè)定結(jié)果。,2、樣品試制,批臨床樣品的試制－研究單位在符合GMP要求的中試車間，樣品不在申報(bào)單位進(jìn)行，應(yīng)予以說明，被委托單位應(yīng)具備相應(yīng)的條件。批生產(chǎn)樣品

10、的試制－是否有試制該品種的設(shè)備，根據(jù)申報(bào)的工藝規(guī)程，核查生產(chǎn)線各個(gè)環(huán)節(jié)主要設(shè)備是否具備，實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模是否與申報(bào)資料一致 同時(shí)生產(chǎn)多品種的企業(yè)，其設(shè)備購入、調(diào)試與試制時(shí)間關(guān)系是否合理,2、樣品試制,2.2 樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有合法來源（如供貨協(xié)議、發(fā)票、藥品批準(zhǔn)證明性文件復(fù)印件等）。 直接向原料藥生產(chǎn)企業(yè)購買已取得藥品批準(zhǔn)文好的原料藥，需提供下列文件：

11、a、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品GMP證書》、營(yíng)業(yè)執(zhí)照 b、原料藥的批準(zhǔn)證明文件：如《藥品注冊(cè)批件》、《藥品注冊(cè)證》、同意換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)文件等 c、原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及出廠檢驗(yàn)報(bào)告 d、購貨發(fā)票原料藥如屬贈(zèng)送的，應(yīng)提供原料藥生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)證明 e、購銷合同或供貨協(xié)議復(fù)印件,2、樣品試制,申請(qǐng)人向原料藥經(jīng)銷單位購買原料藥的，除需提供上述文件以外，還需提供經(jīng)銷商與原料藥生產(chǎn)企業(yè)的供貨協(xié)議復(fù)印件，并應(yīng)注意有無對(duì)銷

12、售對(duì)象的特別限制。使用進(jìn)口原料藥的，應(yīng)提供以下文件 a、進(jìn)口原料供貨商合法登記證明文件：營(yíng)業(yè)執(zhí)照和《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》復(fù)印件。 b、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》復(fù)印件 c、口岸藥檢所的進(jìn)口檢驗(yàn)報(bào)告書復(fù)印件，證號(hào)應(yīng)一致 d、購貨發(fā)票復(fù)印件：日期、數(shù)量與試制量不能出現(xiàn)矛盾 e、購銷合同或供貨協(xié)議復(fù)印件 f、報(bào)驗(yàn)單位與進(jìn)口原料藥供貨商不一致的，還需提供進(jìn)口報(bào)驗(yàn)單位與進(jìn)口原料藥供貨商之間的供貨協(xié)議

13、復(fù)印件。使用屬批準(zhǔn)文號(hào)管理的輔料、藥材和提取物參照上述規(guī)定,2、樣品試制,2.3 原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等購入時(shí)間或供貨時(shí)間與樣品試制時(shí)間是否對(duì)應(yīng)，購入量是否滿足樣品試制的需求。 原料－樣品－實(shí)驗(yàn) 原料購入量與投料量的關(guān)系 投入與產(chǎn)出的關(guān)系、即物料是否平衡2.4樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料是否有檢驗(yàn)報(bào)告書。,2、樣品試制,2.5 樣品試制是否具有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄，樣品

14、制備記錄項(xiàng)目及其內(nèi)容應(yīng)齊全，如試制時(shí)間、試制過程及相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體檢驗(yàn)記錄等。 原始批生產(chǎn)紀(jì)錄 －時(shí)間、內(nèi)容 時(shí)間－相應(yīng)空調(diào)送風(fēng)系統(tǒng)記錄 制藥用水系統(tǒng)記錄 大型設(shè)備的使用記錄 如制劑使用的壓片機(jī)、膠囊灌裝機(jī)、凍干機(jī)等 原料的設(shè)備更多如合成反應(yīng)裝置，發(fā)酵罐、純化柱處理等 時(shí)間順序合理性：如制劑投料－制劑過程－清場(chǎng)－包裝,2、樣品試制,內(nèi)容：制藥用

15、水－電導(dǎo)、PH等或水檢驗(yàn)記錄，多點(diǎn)記錄；物料平衡；過程中檢驗(yàn)如片重、裝置；相應(yīng)的消耗如輔料、囊殼、安甁、西林瓶、膠囊、鋁塑包裝等,2、樣品試制,2.6樣品試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系是否對(duì)應(yīng)一致。 樣品試制量是否能滿足臨床前、后研究用、質(zhì)量研究、樣品檢驗(yàn)（生產(chǎn)過程中的檢驗(yàn)和終產(chǎn)品檢驗(yàn)）和穩(wěn)定性試驗(yàn)要求2.7 尚在進(jìn)行的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸藥品的包裝材料是否與申報(bào)資料一致。2.8 申報(bào)生產(chǎn)所

16、需樣品的原始批生產(chǎn)記錄是否與申報(bào)工藝對(duì)應(yīng)。,4、委托研究,其他部門或單位進(jìn)行的研究、試制、檢測(cè)等工作是否有委托證明材料，委托證明材料反映的委托單位、時(shí)間、項(xiàng)目及方案等是否與申報(bào)資料一致，被委托機(jī)構(gòu)出具的報(bào)告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件，必要時(shí)，可對(duì)被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，以確證其研究條件和研究情況。,藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查判定原則,1.研制情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對(duì)研制過程中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且與申報(bào)資料一致的，核查