第五章多基因病-中國醫(yī)科大學(xué)網(wǎng)絡(luò)教育學(xué)院

1、1,第二節(jié)、多基因遺傳病,一些常見的先天畸形和常見而病因復(fù)雜的疾病，其發(fā)病率一般都超過1/1000，疾病的發(fā)生都有一定的遺傳基礎(chǔ)，并常出現(xiàn)家族傾向，但不是單基因遺傳，患者同胞的發(fā)病率不遵循1/2或1/4的規(guī)律，大約僅1%-10%，表明這些疾病有多基因遺傳基礎(chǔ)，故稱為多基因?。╬olygenic disease）。正因為它們的遺傳基礎(chǔ)很復(fù)雜，屬于復(fù)雜遺傳病（complex genetic disease）。,2,例如：某些常見的多基因遺

2、傳病,人類的原發(fā)性高血壓糖尿病冠狀動脈病 精神分裂癥哮喘及某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）,3,一、易感性、易患性與閾值,1. 易感性 在多基因遺傳病中,由于微效基因的累加作用,使具有致病基因的個體有患病的遺傳基礎(chǔ)，這種由多基因遺傳基礎(chǔ)決定的患某種多基因遺傳病的風(fēng)險,稱為易感性 。 所以，易感性 僅指個體的遺傳基礎(chǔ)。,4,2. 易患性與發(fā)病閾值,多因多基因遺傳病中，由于遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同作用，

3、決定了一個個體是否易于患病，稱為易患性（liability）。 易患性的變異與多基因遺傳性狀一樣，在群體中呈正態(tài)分布，即群體中大多數(shù)個體的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。,5,發(fā)病閾值,當(dāng)一個個體的易患性達(dá)到一定限度，這個個體就要患病，這個限度即閾值（threshold）。 閾值代表在一定條件下患病所必需的、最低的易患基因的數(shù)量。 因此，易患性的變異在群體中的分布就被閾值分為兩部分：大部分為正常個體，小部

4、分為患者（圖） 。,6,圖解----群體中易患性變異與閾值,7,3.易患性變異與群體發(fā)病率,雖然就一個個體來說，易患性難以測定，只能依其婚后所生子女病情況作出估計，但一個群體的易患性則可由該群體的發(fā)病率作出估計。,8,,,其估量的尺度, 以正態(tài)分布的標(biāo)準(zhǔn)差為單位，以平均值為0。,9,其估量的尺度以正態(tài)分布的標(biāo)準(zhǔn)差為單位，以平均值為0。,±1個δ,曲線內(nèi)總面積為68%，以外的面積的占32%，兩邊各占16%。±2個δ，

5、曲線內(nèi)總面積為95.4%，以外的面積的占4.6%，兩邊各占2.3%；±3個δ，曲線內(nèi)總面積為99.74% ,以外的面積的占0.26%，兩邊各占0.13%。,10,圖 表示易患性閾值和平均值距離與 發(fā)病率的關(guān)系,,11,多基因病的易患性閾值與平均值距離越近，其群體易患性的平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率也越高。 反之，兩者距離越遠(yuǎn)，其群體易患性平均值越低；閾值越高，則群體發(fā)病率越低。 因此

6、，可從群體發(fā)病率的高低計算出閾值與平均值之間的距離。,12,二、遺傳率,遺傳率（或遺傳度，heritability）是指在多基因遺傳病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率。 遺傳率一般用百分率（%）來表示。,13,一種遺傳病如果完全由遺傳基礎(chǔ)決定，其遺傳率就是100%，當(dāng)然這種情況很少見。在多基因病中，遺傳率可高達(dá)70%-80%，這表明其遺傳基礎(chǔ)起著重要作用，而環(huán)境因素的影響較?。贿z傳

7、率為30%～40%或更低，表明環(huán)境因素在決定發(fā)病上更為重要，遺傳因素的作用不顯著。,14,三、多基因遺傳病的特點(diǎn)，,綜上所述，可見多基因病有如下特點(diǎn)：1．家族聚集傾向，但無明顯的遺傳方式。因為在系譜分析中，它們不符合單基因遺傳方式，同胞中發(fā)病率遠(yuǎn)低于1/2或1/4，既不符合常染色體顯性和隱性遺傳，也不符合X連鎖遺傳，但這些疾病及其在子代的再發(fā)風(fēng)險，確實(shí)表現(xiàn)出家族性集傾向。,15,2．隨親屬級別的降低，患者親屬發(fā)病風(fēng)險迅速下降，在發(fā)病率

8、低的疾病，這個特點(diǎn)更為明顯。,16,3．近親婚配,近親婚配時，子女患病風(fēng)險增高，但不如常染色體隱性遺傳顯著，這可能與多因子的積累效應(yīng)有關(guān)。,17,４．發(fā)病率有種族差異,疾病名稱　　　　　 群體發(fā)病率　　　　　 中國人 美國人脊柱裂 0.003 0.0025無腦兒 0.005 0.002唇/腭裂 0.0017

9、 0.001先天性畸形足 0.008 0.015 先天性髖關(guān)節(jié)脫臼 0.015 0.007,,,,18,四、多基因病復(fù)發(fā)風(fēng)險估計,1．患者一級親屬再發(fā)風(fēng)險與群體發(fā)病率關(guān)系,在相當(dāng)多的基因病中，其群體發(fā)病率為（0.1%-1%），遺傳率為70％－80％?；颊叩囊患売H屬的發(fā)病率（f）近似于群體發(fā)病的平方根，即 f =√ P 。這就是Edward公式。 例如,我國唇裂在人群中的發(fā)病率為0.17%，

10、遺傳率為76%，患者一級親屬的發(fā)病率 f =√ 0.17% ≈4%。,,,19,如果群體發(fā)病率過高或過低，則上述Edward公式不適用。 要了解一群體發(fā)病率、遺傳率和患者一級親屬發(fā)病率的關(guān)系，在下圖中即可查出。 如原發(fā)性高血壓的群體發(fā)病率約為6%，遺傳率為62%，患者一級親屬的發(fā)病風(fēng)險從下圖中即可查出約為16%。,20,橫坐標(biāo)為群體發(fā)病率斜線為遺傳率縱坐標(biāo)為一級親屬發(fā)病率,,,21,2．家庭中患病人數(shù)越多，發(fā)

11、 病風(fēng)險越高,基因的積累效應(yīng)與再發(fā)風(fēng)險一般而論，一個家庭中患病人數(shù)越多時，意味著再發(fā)風(fēng)險越高。例如一對夫婦已有一個唇裂患兒，再次生育的再發(fā)風(fēng)險為4%，若又生出一個這樣患者，則表明夫婦二人都帶有較多的易患基因，雖然他們本人未發(fā)病，但其易患性極為接近閾值，這就是基因效應(yīng)所致，再次生育的再發(fā)風(fēng)險將增加2-3倍，即近于10%。,22,3．病情嚴(yán)重程度與再發(fā)風(fēng)險,多基因病中基因的累加效應(yīng)還表現(xiàn)在病情的程度上。因為病情嚴(yán)重的患者必定帶

12、有更多的易患基因，其父母也會帶有較多的易患基因使易患性更接近閾值。所以，再次生育時的再發(fā)風(fēng)險也相應(yīng)地增高。,23,例 如,只有一側(cè)唇裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險為2.46%， 若一側(cè)唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險為4.21%， 而兩側(cè)唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險則高達(dá)5.74%。,24,唇裂合并腭裂的患者,25,４．性別與再發(fā)風(fēng)險,當(dāng)一種多基因遺傳病的群體發(fā)病率有性別 差異時,表明不同性別的易患性閾值不同,