從gold論噻托溴胺治療地位hong

1、論噻托溴銨治療COPD的 地位與作用,從2013GOLD,大坪醫(yī)院呼吸內(nèi)科洪 新,,,COPD評(píng)估的目的是確定疾病的嚴(yán)重度以指導(dǎo)治療，包括評(píng)估疾病對(duì)患者健康狀況的影響及未來(lái)事件（如急性加重）的風(fēng)險(xiǎn)。 評(píng)估要點(diǎn)包括： 患者當(dāng)前癥狀 氣流受限程度 急性加重風(fēng)險(xiǎn) 合并癥,Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevent

2、ion of COPDCOPD的評(píng)估的目的和要點(diǎn),© 2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,2013GOLD對(duì)COPD的評(píng)估,癥狀評(píng)估評(píng)估氣流受限程度評(píng)估急性加重風(fēng)險(xiǎn)合并癥,癥狀評(píng)估,Use the COPD Assessment Test(CAT) or mMRC Breathlessness scaleorClinical

3、 COPD Questionnaire (CCQ),,© 2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,評(píng)估氣流受限程度,采用肺功能檢查對(duì)疾病嚴(yán)重度分級(jí)，以80%、50%和30%的預(yù)計(jì)值將嚴(yán)重度分為4個(gè)等級(jí),,© 2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,評(píng)估急性加重

4、風(fēng)險(xiǎn),采用急性加重史和肺功能檢查。 過去一年內(nèi)發(fā)生2次或2次以上急性加重或FEV1 < 50%預(yù)計(jì)值是高風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子有過一次或一次以上COPD急性加重住院史的患者應(yīng)歸于高風(fēng)險(xiǎn)患者。(One or more hospitalizations for COPD exacerbations should be considered high risk.),,© 2013 Global Initiative for Chr

5、onic Obstructive Lung Disease,7,mMRC評(píng)分,0,1,2,3,4,劇烈運(yùn)動(dòng),快走或上坡,比同齡走的慢或平路時(shí)要休息,走100m或數(shù)分鐘后要休息,不能離開房間或穿脫衣服,,呼吸困難,,GOLD 2011,8,CAT評(píng)分,,,,,,,,無(wú),痰,胸悶,爬坡氣促,體力活動(dòng)受限,可外出,睡眠,精力,咳嗽,好,好,無(wú),無(wú),無(wú),無(wú),可,痰,胸悶,爬坡氣促,體力活動(dòng)受限,可外出,睡眠,精力,咳嗽,非常,不好,不好,均

6、,很重,很多,總是,不可,CAT=10常常不能運(yùn)動(dòng)易疲勞走路比別人慢或停下來(lái)休息,Jones PW et al.BMC Pulmonary Med.2011:42,風(fēng)險(xiǎn)（急性加重病史）,> 2,1,0,mMRC, 0-1CAT < 10 orCCQ, 0-1,4,3,2,1,mMRC > 2CAT > 10 orCCQ > 1,風(fēng)險(xiǎn)（氣流受限的GOLD分級(jí)）,,(C)癥狀少，高風(fēng)險(xiǎn),(A

7、)癥狀少，低風(fēng)險(xiǎn),(B)癥狀多，低風(fēng)險(xiǎn),(D)癥狀多，高風(fēng)險(xiǎn),綜合評(píng)估（GOLD 2013年更新）,,,García-Aymerich J et al. Thorax 2011;66:585-90,慢阻肺急性加重住院：并發(fā)死亡率,1次急性加重住院 = 2次急性加重,,存活%,慢阻肺住院,是,否,至死亡的時(shí)間（年）,2013GOLD對(duì)COPD的治療,COPD的治療目標(biāo) ----2013 GOLD,減

8、輕癥狀,降低風(fēng)險(xiǎn),,穩(wěn)定期治療藥物分類,支氣管舒張劑是控制癥狀的核心用藥,不推薦長(zhǎng)期單一口服或吸入糖皮質(zhì)激素推薦用于FEV1<50%預(yù)計(jì)值，以及頻繁急性加重且長(zhǎng)效支氣管舒張劑不能很好控制癥狀（A級(jí)證據(jù)）,2013 GOLD,1,2,3,4,,2013 GOLD 關(guān)于噻托溴銨的描述,COPD穩(wěn)定期藥物治療,推薦首選,備選,LAMA+LABA或LAMA+PDE4抑制劑或LABA+PDE4抑制劑,茶堿SABA+（或）S

9、AMA羧甲司坦,2013 GOLD,COPD的發(fā)病機(jī)制,,Barnes PJ (1999; 2000),COPD發(fā)病機(jī)制包括氣道炎癥和迷走神經(jīng)通路,迷走神經(jīng)通路,肺泡巨噬細(xì)胞,中性粒細(xì)胞,肺泡壁受損（肺氣腫）,氣道粘液過度分泌（慢性支氣管炎）,細(xì)胞因子(IL-8),CD8+ 淋巴細(xì)胞,蛋白酶,,,,,刺激迷走神經(jīng),乙酰膽堿釋放,平滑肌收縮氣道痙攣,,,,,,,氣道炎癥通路,,,,氣道上皮,,,,,膽堿能神經(jīng)張力增高是CO

10、PD發(fā)病機(jī)制中的主要因素之一,Barnes PJ..Chest 2000:117;10s-14s,Peter J. Barnes，Chest，2000,,,噻托溴銨的藥理作用機(jī)制,噻托溴銨—長(zhǎng)效抗膽堿藥藥理機(jī)制,Tina Koumis，New Drug，2005Peter J. Barnes，chest，2000,M3介導(dǎo)Ach，使支氣管收縮，粘液分泌增多,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,節(jié)前纖維,副交感神經(jīng)節(jié),節(jié)后纖維,乙酰膽堿,直接擴(kuò)張支氣管氣道平滑肌,煙堿受體 (+)M1-受體 (+),M2-受體 (–)M3-受體 (+),M1起信息傳遞作用，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)反射，從而引起支氣管收縮,M2抑制乙酰膽堿釋放，使支氣管舒張,,噻托溴銨選擇性阻斷M1、M3受體,,,毒蕈堿型膽堿受體亞型選擇性,,異丙托溴銨 0.11 0.035

12、 0.26噻托溴銨 14.60 3.600 34.70,中國(guó)倉(cāng)鼠卵細(xì)胞上人毒蕈堿受體,解離半衰期 (小時(shí)) M1 M2 M3,Disse B et al. Life Sci (1999),,,噻托溴銨顯著減少小氣道閉合率,人體肺精密切片顯微錄像+圖像分析 細(xì)支氣管<2mm內(nèi)徑,Graham Sturton et al,,,,,,,,,,,,,對(duì)照,,,,,,

13、75,,100,,,,8,,7,,6,,5,,4,,3,-log [卡巴膽堿(M)],% 收縮,0,25,50,,,對(duì)照,卡巴膽堿,,,,,,,,,,,,,+噻托溴銨 (0.3nM),+噻托溴銨(0.3nM),噻托溴銨支氣管擴(kuò)張反應(yīng)的CT形態(tài)測(cè)量學(xué),基線,COPD患者,吸氣的高分辨率CT圖像,使用噻托溴銨后,使用支氣管擴(kuò)張劑后,使用支氣管擴(kuò)張劑前,Hasegawa M et al. thorax 2009,噻托溴銨治療COPD的

14、療效？,25,持續(xù)改善肺功能，提高運(yùn)動(dòng)耐量,緩解呼吸困難， 改善生活質(zhì)量,降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)，減少全身激素及抗生素使用,降低全因死亡率，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者存活期,噻托溴銨30min顯著改善FEV1,▲ 噻托溴銨 (n=356) ——1天 ……8天 - - -364天 □ 異丙托溴銨 (n=179),P<0.05,W. V

15、incken，Eur Respir J， 2002,首次給藥30min后，顯著改善FEV1,治療1年，F(xiàn)EV1谷值顯著改善，未出現(xiàn)耐受現(xiàn)象,用藥后時(shí)間（分鐘）,3 0,持續(xù)改善肺功能，提高運(yùn)動(dòng)耐量,治療1年噻托溴銨持續(xù)改善FEV1谷值,P<0.001 at all time points,基線水平,噻托溴銨（n=356),異丙托溴銨（n=179）,W. Vincken，Eur Respir J， 2002,治療4年噻托溴銨持續(xù)

16、改善肺功能,UPLIFT研究n=5993，4年，37個(gè)國(guó)家，490個(gè)中心,P<0.001,Donald P. Tashkin，N Engl J Med ，2008,首日用藥后噻托溴銨即提高運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間,Maltais et al. Chest， 2005,用 藥 后 2小時(shí)15分,P=0.002,P<0.001,P<0.001,評(píng)價(jià)方法：6分鐘步行距離,□安慰劑（n=18） ■噻托溴銨(

17、n=18),1天后 21天后,△耐受時(shí)間（S）,150100500-50,P=0.017,噻托溴銨改善71%患者運(yùn)動(dòng)耐量,Eur Respir J 2012O’Donnell , ERJ, 2004,,,評(píng)價(jià)方法：6分鐘步行距離,噻托溴銨治療COPD 緩解呼吸困難 改善生活質(zhì)量,31,SGRQ改善大于4分百分比,SGRQ總

18、分,,,,,,,,,,,,,,異丙托溴銨,,噻托溴銨,P＜0.001,P＜0.05,治療天數(shù),治療天數(shù),治療1年異丙托溴銨較噻托溴銨顯著改善SGRQ總評(píng)分,n=553，雙盲雙模擬RCT,W Vincken， Eur Respir J ，2002,SGRQ改善值,肺氣腫表型,非肺氣腫表型,對(duì)于不同表型COPD噻托溴銨改善癥狀優(yōu)于沙美特羅,Fujimoto K， Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2011,

19、評(píng)估方法：SGRQ問卷,,改善癥狀達(dá)到臨床滿意噻托溴銨優(yōu)于沙美特羅,113,57,169,1,,,基線,,,,,平均得分,,用藥時(shí)間/ 天,James F. Donohue, CHEST, 2002,?P<0.01,P<0.05,P<0.05,平均總得分,臨床滿意,,?P<0.01,?P<0.01,,,,,,,評(píng)估方法：SGRQ問卷,對(duì)于不同加重頻率患者噻托溴銨顯著改善SGRQ總分,Anzueto A，

20、Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2009,2項(xiàng)安慰劑對(duì)照RCT，觀察期1年，n=921,,P＜0.001,噻托溴銨治療COPD 降低急性加重風(fēng)險(xiǎn) 減少全身激素及抗生素使用,持續(xù)使用噻托溴銨顯著降低急性加重風(fēng)險(xiǎn),,,Marc Decramer, Lancet, 2009.,,延緩首次急性加重中位時(shí)間5.6個(gè)月 減少20%急性加重次數(shù),,延緩首次急性加重

21、中位時(shí)間3.4個(gè)月 減少12%急性加重次數(shù),噻托溴銨較沙美特羅降低17%急性加重風(fēng)險(xiǎn)POET-COPD ®研究,Claus Vogelmeier, N Engl J Med .2011.,P<0.001,沙美特羅,噻托溴銨,P<0.001,急性加重,急性加重住院,噻托溴銨延遲首次急性加重時(shí)間達(dá)187天POET-COPD ®研究,,42天,Claus Vogelmeier, N Engl J Med

22、.2011.,急性加重發(fā)生及治療干預(yù)噻托溴銨少于LABA+ICS INSPIRE-COPD ®研究,Jadwiga A. Wedzicha，Am J Tespir Crit Care Med.2008,噻托溴銨減少急性加重后全身激素和抗生素使用

23、,Claus Vogelmeier, M.D, . N Engl J Med .2011Jadwiga A. Wedzicha，Am J Tespir Crit Care Med.2008,全身激素合用抗生素,全身使用激素,使用抗生素,P<0.001,噻托溴銨,沙美特羅氟替卡松,P=0.028,P=0.004,,發(fā)生急性加重后，噻托溴銨減少全身激素和抗生素使用率,噻托溴銨治療COPD 降低全因死亡率降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)延

24、長(zhǎng)患者存活期,,噻托溴銨降低全因病死率、心血管事件風(fēng)險(xiǎn),匯總分析30個(gè)試驗(yàn)≥4周，RCTn=19545,匯總分析19個(gè)試驗(yàn)RCTn=7819,,,Celli B , Chest, 2010Kesten S, Chest, 2006,噻托溴銨較LABA降低20%死亡率,Andrea S. Gershon，COPD，2008,存活率,天數(shù),,,—— 噻托溴銨—— LABA,2003—2006年n=7218,,長(zhǎng)

25、期用藥噻托溴銨死亡率低于LABA+ICS,死 亡 率,治療時(shí)間,,,噻托溴銨,沙美特羅氟替卡松,,UPLIFTn=5993，4年,TORCHn=6112,3年,3年,,Miravitlles M，International Journal of COPD ，2009,噻托溴銨與其他LABA 聯(lián)合治療COPD,,聯(lián)合使用不同作用機(jī)制的支氣管舒張劑，具有協(xié)同作用，提高療效，降低不良反應(yīng)。,協(xié)同作用,

26、提高療效,2013 GOLD 關(guān)于噻托溴銨聯(lián)合用藥的描述,減少ICS用量,噻托溴銨、福莫特羅以及聯(lián)合治療對(duì)FEV1的影響,Van Noord JA et al. ERJ 2005;26:214-22,噻托溴銨+福莫特羅 VS. 氟替卡松+沙美特羅：對(duì)FEV1的作用,Rabe KF et al. Chest 2008;134:255-62,天晴速樂治療中國(guó)COPD患者的療效,P＜0.01,P＜0.05,殷凱生，中華結(jié)核和呼吸雜志，2

27、010,噻托溴銨治療COPD的安全性,慢阻肺治療的潛在不良反應(yīng)：吸入糖皮質(zhì)激素,白內(nèi)障鼻炎咽喉痛挫傷對(duì)骨密度的不良影響/骨折,眼壓增加口腔念珠菌病上呼吸道感染 肺炎,吸入糖皮質(zhì)激素治療和肺炎的風(fēng)險(xiǎn),Ernst P et al. AJRCCM 2007;176:162-6,慢阻肺治療的潛在不良反應(yīng)：抗膽堿能藥物,與全身用藥（如阿托品）相比，不良反應(yīng)很少見,噻托溴銨臨床應(yīng)用-小結(jié),用藥當(dāng)日即提高運(yùn)動(dòng)耐量，緩解呼吸困難更能