現代非甾體抗炎藥nsaids之王塞來昔布和他親友

1、現代非甾體抗炎藥(NSAIDs)之王 ——塞來昔布和他的親友們之間的愛恨糾葛,10301030002陳碩,NSAIDs家族百年歷程,挑戰(zhàn)非選擇性NSAIDs胃腸損傷的百年難題,?平均每月開具100萬份塞來昔布處方?平均每月有150,000余名患者開始服用塞來昔布,1960,1998年,2006年,全球第一個選擇性COX-2抑制劑——塞來昔布獲FDA批準在美國上市,上百種NSAIDs類藥物紛紛面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等

2、,消化道不良反應成為困擾非選擇性NSAIDs臨床應用的主要問題,世界第一個NSAIDs類藥物阿司匹林誕生,塞來昔布獲SFDA批準在中國上市,成功克隆環(huán)氧酶COX-1的同工酶COX-2,NSAIDs類藥物抗炎鎮(zhèn)痛 臨床應用廣泛,1,鎮(zhèn)痛但無抗炎作用,鎮(zhèn)痛但無抗炎作用,抗炎 + 鎮(zhèn)痛,NSAIDs(除對乙酰氨基酚),對乙酰氨基酚,麻醉性鎮(zhèn)痛劑,強阿片類,弱阿片類,NSAIDs家族最新座次,COX-2抑制劑于99年后應用于臨床,

3、,,2005年4月7日 美國FDA發(fā)布針對已上市的非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）的一系列重要變更信息,環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 的發(fā)現,假說：COX 存在兩種異構體Needleman, 1990基礎性環(huán)氧化酶 (COX-1；維持正常生理功能)誘導性環(huán)氧化酶 (COX-2；引起炎癥)克隆出誘導型COX(COX-2): Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O' Banion

4、et al, 1992; Hla, 1992用 X 線衍射獲得 COX-1 和 COX-2 結構Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996確定 COX-1 和 COX-2 構效關系Kurumbail et al 1996設計出高度選擇性的COX-2特異性抑制劑西樂葆(塞來昔布),選擇性COX-2非甾體抗炎藥家族的歷史回顧,1998年：根據COX理論研制的三個昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生

5、了 塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆（我們的主角） 羅非昔布——默沙東公司的萬絡（故去的基友） 帕瑞昔布——輝瑞公司的特耐 （忠實的兄弟）2004年9月：因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬絡導致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內撤回“萬絡”,1998年生于美國，從小由FDA大叔帶大，2000年和SFDA小哥相識，從此結下不解之緣。,治療疼痛的不同機制示意圖,阿片類藥物（揚湯止沸）,COX

6、-2抑制劑（西樂葆® ）（釜底抽薪）,阻止疼痛的神經傳導,消除導致疼痛的炎癥因子,,,但是2000年以后的幾年里，嚴謹的FDA大叔根據好多童鞋的心血管不良反應，發(fā)起了對昔布類藥物的全面停用與藥物安全性核查。優(yōu)等生塞來昔布也不例外，但身經百戰(zhàn)的西樂葆君怎么會被這個挑戰(zhàn)嚇倒？,心血管安全性：西樂葆vs傳統(tǒng)NSAIDs？,,1.26 (0.57, 2.80),0.86 (0.59, 1.26),0.81 (0.49, 1.35)

7、,0.88 (0.43, 1.82),1.11 (0.41, 3.01),vs. 安慰劑,vs. NSAID,vs. 萘普生,vs. 雙氯芬酸,vs. 布洛芬,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.1,1.0,10.0,利于塞來昔布,利于對照組,,0.3,,3.0,相對風險 (95%CI),心源性猝死、心梗、卒中:塞來昔布 vs.安慰劑, NSAIDs合用或單用,塞來昔布 每日劑量 > 200 mg,隨機對照試驗的心血管安全性研

8、究結論,與以下相比，使用塞來昔布一年內未發(fā)現相關的心血管風險增高NSAIDs合用單用萘普生，雙氯芬酸，或布洛芬,,國際專家對“患者轉用傳統(tǒng)NSAIDs”的看法,“一些患者姑且認為傳統(tǒng)NSAIDs心血管安全性良好，從而開始轉向服用傳統(tǒng)NSAIDs。但是，這種做法需要有證據去支持。然而，在心血管安全性上，這些藥物缺乏隨機、對照的臨床研究。這些研究是必須要做的?！?－Dr. Frank Ruschitzka瑞士蘇黎世大學心血管科主任,

9、FDA：其他NSAIDs的心血管安全性是未知的,“由于其他NSAIDs沒有進行過類似的長期研究，這些藥物是否存在心血管風險是未知的。” ----《 FDA有關一項COX-2抑制劑西樂葆臨床試驗暫停的聲明》2004年12月17日,“由于該試驗顯示萘普生的心血管風險，隨后，12月20日FDA建議患者，不可服用萘普生超過推薦劑量220mg bid。 除非醫(yī)生有明確指導，患者不能連續(xù)服用該藥10日以上。”,躺槍——FDA基于ADAPT試驗

10、對“萘普生”的限制,——2004年12月20日《FDA對萘普生的聲明》,,,0,2.0,4.0,6.0,8.0,布洛芬800mg tid(N=1985),,,,,患者比例 ％,新發(fā)高血壓、高血壓加重,中樞或外周水腫,西樂葆400mg bid(N=3987),布洛芬800mg tid(N=1985),西樂葆400mg bid(N=3987),,2.7%*,4.2%,4.1%*,6.2%,*P<0.05 西樂葆vs布洛

11、芬,15項前瞻性研究的薈萃分析－White 研究,,White et al. The American Journal of Cardiology, 2002;89:425-430.,,,0,0.5,1.0,1.5,2.0,西樂葆(N=18,908),,,,,因CHF(充血性心力衰竭)入院的相對風險,非選擇性NSAIDs(N=11,606),未用NSAIDs(N=100,000),羅非昔布(N=14,583),,1.0（

12、對照）,1.0,1.4,1.8,Mamdani et al. Lancet, 2004;363:1751-1756.,,加拿大臨床評價科學研究院－Mamdani 研究,,相對風險值,Mamdani et al. Arch Intern Med 2003;163:481-86,心梗的相對風險使用昔布類或 傳統(tǒng)NSAIDs 與未使用相比,平均年齡 >75 歲>56% 女性>5% 有心梗高危因素>9% 有 冠

13、心病高危因素,塞來昔布 15,271 例 平均隨訪 5.5 個月,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.20,1.00,0.90,1.00,1,0,1,2,3,未使用,塞來昔布,羅非昔布,萘普生,其他,傳統(tǒng)NSAIDs,修正比,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.06,1.00,1,1.00,0.98,1.17,1.21,1.73,0,1,2,3,未使用,塞來昔布 < 200 mg,塞來昔布 > 2

14、00 mg,羅非昔布 < 25 mg,羅非昔布 > 25 mg,萘普生,美洛昔康,其他 NSAIDs,心梗的相對風險使用昔布類或 傳統(tǒng)NSAIDs 與未使用相比,修正比,Lévesque et al. Ann Intern Med 2005;142(7), www.annals.org,平均年齡 >78 歲67% 女性50%有高血壓高危因素17%有冠心病高危因素,事實勝于雄辯——兩項同期的長期研究、

15、之前的40余項研究均沒有顯示心血管風險,與APC試驗同期的兩項與安慰劑對照的西樂葆長期試驗PreSAP試驗: 與安慰劑比，連續(xù)服用西樂葆最長達3年未發(fā)現差異（同一藥物安全監(jiān)督委員會、同樣方法）ADAPT試驗: 與安慰劑比，西樂葆未顯示增加風險。然而，萘普生在服用超過1.5年后顯示了心血管風險。,,“西樂葆在1998年被批準用于骨關節(jié)炎和類風濕關節(jié)炎。西樂葆之前的大型研究，包括臨床試驗和流行病學研究，均沒有顯示這種心血管風險。” －

16、FDA 2004年12月17日聲明,1997年美國各種疾病導致死亡統(tǒng)計,,,,,,,,,,,白血病,HIV,哮喘,宮頸癌,霍奇金病,死亡人數,,,,,5,000,10,000,15,000,20,000,,25,000,16,685,20,197,NSAID,16,500,多發(fā)性,胃腸損傷,骨髓瘤,10,503,5,338,4,441,1,437,,胃腸道不耐受: 發(fā)生率高達50％鏡下潰瘍: 發(fā)生率15-25%潰瘍并發(fā)癥: 每

17、年1-2%伴有癥狀的潰瘍/潰瘍并發(fā)癥: 每年2–4%,傳統(tǒng)NSAIDs的胃腸道損傷,傳統(tǒng)NSAIDs造成的潰瘍發(fā)生率約20%,Cheatum, et al. Clin Ther. 1999;21:992–1003.,NSAIDs與胃腸道損傷,,傳統(tǒng)NSAIDs: 胃腸道損傷可以在1-2周內產生,有一項研究顯示: 使用傳統(tǒng)NSAIDs萘普生僅1周, 即有19% 的患者(6/32) 發(fā)生胃鏡下確定的潰瘍1.另一項研究顯示: 使用

18、傳統(tǒng)NSAIDs萘普生僅1周, 即有18% 的患者(6/32) 發(fā)生胃鏡下確定的潰瘍2.膠囊內窺鏡研究: 健康人使用“萘普生+奧美拉唑”僅2周, 即有超過50%的受試者發(fā)生至少1處小腸粘膜潰瘍樣變3.,,,,,,,,,,,0,0.5,1,1.5,2,塞來昔布潰瘍發(fā)生率較傳統(tǒng)NSAIDs降低71％,,,*患者服用的NSAIDs 雙氯芬酸 75 mg bid，萘普生 500 mg bid 或者布洛芬 800 mg tid.

19、 =風險度 = 95%可信區(qū)間,在5個臨床試驗中 (n=2,742), 服用塞來昔布患者的潰瘍發(fā)生率較NSAIDs患者降低71％,塞來昔布0.29 (0.21 to 0.41),傳統(tǒng)NSAIDs為1,鏡下潰瘍發(fā)生率,風險度 (95% Cl),,,Source: Deeks et al. BMJ. 2002;325:619-623.,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.5,1,1.

20、5,2,*治療24周內穿孔、出血和梗阻的發(fā)生率?患者服用的NSAIDs 雙氯芬酸 75 mg bid 或者布洛芬 800 mg tid.,在一個大型臨床試驗中 (n=7,968)，患者服用塞來昔布的嚴重上消化道事件的發(fā)生率較傳統(tǒng)NSAIDs降低45％,風險度 (95% Cl),,傳統(tǒng)NSAIDs為對照值1,Source: Deeks et al. BMJ. 2002;325:619-623.,塞來昔布嚴重上消化道事件的發(fā)生

21、率較傳統(tǒng)NSAIDs降低45％,塞來昔布,,,塞來昔布,,塞來昔布的小腸粘膜損傷數目顯著低于萘普生＋PPI——小萘再次躺槍,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,塞來昔布200 mg BID2W, N=120,萘普生500 mg BID ＋奧美拉唑20 mg QD 2W, N=118,安慰劑N=118,小腸粘膜損傷的平均數目/患者,,P < 0.001,P < 0.001,Celebrex vs. pla

22、cebo P = 0.042, by CMH,0.32,0.11,2.99,,,小腸粘膜潰瘍樣變9倍,時間（天）,住院患者 (%),,,,,,,,,,,0,0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,0.30,0.35,0,60,120,180,240,295,,,,,,,,,,,比率（95% CI）,,安慰劑組1.0,,羅非昔布1.9（1.3-2.8）,,西樂葆1.0（0.7-1.6）,,雙氯芬酸+米索前列醇3.0（

23、1.7-5.6 ）,,傳統(tǒng)NSAIDs4.0（2.3-6.9）,>55% 女性平均年齡 >75 >16%使用胃粘膜保護劑>12%使用阿司匹林,Mamdani et al. BMJ 2002;325(7365):624-7,塞來昔布因胃腸道出血而入院的風險顯著低于傳統(tǒng)NSAIDs,流行病學研究 I,塞來昔布的自白,非甾體抗炎藥(NSAIDs)的臨床常見副作用是胃腸道損傷,大量研究顯示,我具有卓越的全消化道安

24、全性41項雙盲、對照研究、兩項長達3年的研究均未顯示我心血管風險增高。傳統(tǒng)NSAIDs的長期心血管安全性, 目前FDA認為其缺乏研究我的心血管安全性與萬絡醬截然不同。與傳統(tǒng)NSAIDs比是相似的, 甚至在有些研究中, 西樂葆還要好于后者。只有符合循證醫(yī)學的臨床證據, 而不是各種理論假說, 才能支持臨床用藥選擇哦，所以用好我用對我才是關鍵哈。,FDA-Meloxicam-說明書（未批準為COX-2抑制劑）：“…The mechani

25、sm of action of meloxicam, like that of other NSAIDs, may be related to prostaglandin synthetase (cyclooxygenase) inhibition.”,FDA-CELEBREX-說明書：“…The mechanism of action of CELEBREX is believed to be due to inhibition of

26、 prostaglandin synthesis, primarily via inhibition if cyclooxygenase-2 (COX-2), and at the therapeutic concentrations in humans, CELEBREX does not inhibit the cyclooxygenase-1(COX-1) isoenzyme…,FDA認可的COX-2抑制劑只有塞來昔布、羅非昔布,

27、可惜的是默克爺爺家的萬絡（羅非昔布）卻在2004年的“昔布嚴打”中退市了。好機油之間為什么會有顯著差別？,,,,,,S,CH3,,O,,,,,O,O,,,O,,,,,,,,CH3,,,,,N,N,S,O,O,NH2,,,,,塞來昔布,羅非昔布,,F3C,“每個藥物都有不同的化學結構，也從而有不完全相同的效果和安全特性”,因為對藥物的命名和歸類都是人為的，每個化合物本質上并不同,西樂葆與萬絡（羅非昔布）之間的顯著差別,對藥物的命名和歸類

28、都是人為的，每個化合物本質上并不同,Pain Drug Mobic Shows Increased Risk - FDA Scientist (Reuters),Graham和FDA以外的研究者分析了加州Medicaid醫(yī)療保健數據庫的數據，分析了15，000例猝發(fā)性心臟病，是目前關于該風險的最大研究。他們發(fā)現Heart Attack的風險，莫比可是1.37，萬絡是1.32，西樂葆是1.09…along with other sci

29、entists outside the FDA, analyzed data culled from California's Medicaid program of more than 15,000 heart attack patients, making it the largest study to date on such risks. They found the statistical risk of heart

30、attack was 1.37 for Mobic, compared to 1.32 with Vioxx and 1.09 with Celebrex.,http://health.yahoo.com/news/58596,,——Posted Thursday, February 17, 2005, 9:00 am,NSAIDs的心血管風險比較－FDA資助的涉及140萬患者的Graham研究,,,,,,,,,,,,,,未用NSAI

31、Ds,西樂葆,布洛芬,萘普生,羅非昔布>25 mg,其它 NSAIDs,消炎痛,雙氯芬酸,校正后比值比 (95% 可信區(qū)間),,1.00(對照),0.86 (0.69-1.07),1.09 (0.99-1.21),1.18 (1.04-1.35),3.15 (1.14-8.75),1.16 (1.04-1.30),1.33 (1.09-1.63),1.69 (0.97-2.93),P=0.01,P<0.0

32、1,P=0.005,,羅非昔布?25 mg,1.29(0.93-1.79),P<0.01,P=0.06,AMI=急性心梗; SCD=心源性猝死.?對年齡、性別、健康計劃區(qū)域、病史、吸煙情況和醫(yī)療措施應用校正。Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Lancet. 2005.,,,,布洛芬、萘普生、小劑量羅非昔布( ? 25 mg)的心血管風險分別是西樂葆的1.26倍（P=0.054）、1.36

33、倍（P=0.016）、1.47倍（P=0.04）,未使用,塞來昔布,塞來昔布,< 200 mg,塞來昔布,> 200 mg,羅非昔布,羅非昔布,< 25 mg,羅非昔布,> 25 mg,Solomon et al. Circulation 2004;109:2068-73 &Arthritis Rheum 2003;48 (Suppl 9) S697 (Presentation ACR Oct 2003

34、),心梗的相對風險使用昔布類 與未使用相比,修正比,平均年齡 >80 歲77% 女性57% 有高血壓高危因素14% 有心絞痛高危因素9%有心梗高危因素,Kimmel et al. Ann Intern Med 2005; 142:157-164,心梗的相對風險使用昔布類或 傳統(tǒng)NSAIDs 與未使用相比,修正比,平均年齡 >52 歲59% 女性31%有高血壓高危因素4%有心絞痛/冠心病高危因素,塞來昔布與

35、羅非昔布不同的幾種機理假說,抑制碳酸酐酶的能力差異酶動力學和晶體X-線圖譜分析發(fā)現，含芳香磺胺基團的塞來昔布與每一碳酸酐酶家族成員，在納摩爾水平均有顯著結合力，表現輕微利尿作用。而含甲砜基團的羅非昔布無此作用。（Weber,et al. J Med Chem 2004;47:550-557 ）代謝途徑差異塞來昔布經CYP P450 2C9代謝，而羅非昔布經胞質還原作用代謝。一些假說認為羅非昔布可與醛固酮競爭胞質還原酶，會導致醛固酮

36、增多的血壓、電解質、心血管等方面的表現。（Krum,et al. Expert Rev Cardiovasc Ther.2004;2(2):265-270 ）羅非昔布促進脂蛋白顆粒（特別是LDL）的氧化損傷這種潛在引發(fā)動脈粥樣硬變的損傷，未在用塞來昔布時觀察到,無奈，在2004年萬絡君只能遠遠望著小葆依依不舍地退出歷史舞臺,風波之后，重新起航探索西樂葆“預防癌癥”的長期試驗－APC試驗（塞來昔布腺瘤預防試驗）,由美國國家癌癥研

37、究院（NCI）申辦平均用藥時間為33個月,*有統(tǒng)計學意義,“我們應該看到，這個研究中使用西樂葆的劑量是用于常規(guī)止痛劑量的2－4倍，而且是長期研究。但通常情況下，這個藥物是不需要長期連續(xù)服用的。已經有很多令人興奮的科學數據顯示它可能減少癌癥，而這正是該試驗的目的。,——Dr. Roger Blumenthal美國心臟學會發(fā)言人瓊斯 . 霍普金斯大學心血管科主任 CNN: News Night,進化吧！塞來昔布又得到了新技能~,專利

38、保護期延長——西樂葆(塞來昔布)獲得新生命,最新消息——2013年3月5日，西樂葆已獲美藥品監(jiān)管機構授予再版專利，從而將其在這款藥物上的獨家營銷權延長一年半，至2015年12月2日。西樂葆作為重磅炸彈還能繼續(xù)在藥品市場叱咤許久！,好像嗅到了中國機油的味道= =“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項,新藥創(chuàng)制重大專項實施5年來，新一代抗炎化學新藥“艾瑞昔布”等多個中國品牌的自主創(chuàng)新藥物成功上市，艾瑞昔布的研發(fā)工作始于1998 年，從分子設計

39、、化合物合成、構效關系研究、體外及體內活性評價，到臨床試驗、報批歷時將近13 年的時間。艾瑞昔布拉開了創(chuàng)新藥收獲期的序幕。但是其相較成熟“昔布”們的優(yōu)劣還需要用時間來證明。,塞來昔布的心路歷程,呱呱墜地，輝瑞道士賜名西樂葆昔布豈是池中物，一遇病魔便化龍身世坎坷，從小就受到FDA大叔的挑戰(zhàn)——“COX-2風波”回放共度時艱，卻最終與基友分道揚鑣，與基友“萬絡”醬的情感糾葛進化——去吧！西樂葆+各類新適應癥！ 從家族抗炎先鋒到抗