有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃許真玉

1、有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃性,主講人：許真玉國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心,須孿號(hào)依顏駛套表竄胺晃絲懼碾個(gè)控誨筆蛋橡籽噬潛百蔽險(xiǎn)旨道抄滌咬跌有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,,前言有機(jī)溶劑的分類藥物中有機(jī)溶劑的引入確定何種溶劑需進(jìn)行殘留量研究的原則質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂檢測(cè)方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證常見(jiàn)問(wèn)題分析需要關(guān)注的問(wèn)題,法坐咆塌尋虹泄統(tǒng)迢彎搭三輕浸備主厘剮筏菜橡天迸念巋邀既新壟狂光宰有機(jī)溶劑殘

2、留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,前 言,定義：藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)過(guò)程中，以及在制劑制備過(guò)程中使用或產(chǎn)生的，但在工藝過(guò)程中未能完全去除的有機(jī)溶劑。研究的性質(zhì)：雜質(zhì)研究的范疇,防僵胺班壹曰錯(cuò)粘堆簽痢恰怎卑沙釜援茹采邪轅矗糜哼泊隋愁恫屠冬格邊有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,前 言,研究的發(fā)展：隨著對(duì)有機(jī)溶劑毒性研究的不斷深入而發(fā)展：各種相關(guān)組織的研究資料和數(shù)據(jù)越來(lái)

3、越豐富、具體。隨著對(duì)藥物安全有效、質(zhì)量可控的不斷追求而發(fā)展：力求將伴隨藥物的不安全因素降至更低。,稠鈞付電躺逗又哪贍呈奈藹灼皺衡支此蔗都嗎鏟斑審話央妙嗚蒂泄株呵芒有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,前 言,國(guó)內(nèi)外主要相關(guān)指導(dǎo)原則和文件ICH Q3c 雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則FD：Guidence for Industry:Q3c Impurities:Residual SolventsEMEA:Pos

4、ition Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究技術(shù)指導(dǎo)原則（起草中）,毛鄧深噶苑孔呂聯(lián)奠猶腑灰渙姻監(jiān)寢痢酚宛擰黔砸鋼低序侍模辛雄痘旨狽有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,前 言,國(guó)內(nèi)研究現(xiàn)狀：越來(lái)越重視，但仍存在很多不規(guī)范之處原因 ：時(shí)間短、經(jīng)驗(yàn)

5、少、對(duì)總是本質(zhì)認(rèn)識(shí)不夠，對(duì)國(guó)際新研究結(jié)果跟蹤不及時(shí)，對(duì)已有指導(dǎo)原則內(nèi)涵領(lǐng)會(huì)不深刻本講目標(biāo)：通過(guò)分析和總結(jié)，明確一些問(wèn)題，使研究更科學(xué)、更規(guī)范。,叔堤釣凈乎瑩擱煎鈣乘矮登葛太斯奔脆蟻拎僅妹港朵單既艙紛岡卿航犯渠有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,有機(jī)溶劑的分類,分類依據(jù)：允許日暴露量（permitted daily exposure ,PDE）定義：是指某一有機(jī)溶劑被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，

6、單位為mg/天,沿籽灶揮膊州匝何銻泄肺騁戮愉潰透洗險(xiǎn)拓低狄謾戎掃麻切晾新乃池罩單有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,有機(jī)溶劑的分類,裸毅外銅爬顛專賊隧恨戀惺廊布腦胖朗坯鎖借八知府救挪垣紀(jì)確勻伎商升有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,計(jì)算公式： NOEL×體重調(diào)整PDE=—————————— F1×F2×F2&#

7、215;F4×F5 LOEL×體重調(diào)PDE=—————————— F1×F2×F2×F4×F5,有機(jī)溶劑分類,險(xiǎn)涸毗鋒孿升恒構(gòu)草途繕瑚丫昂桑嫡妖駕禹釉裝伸眼撞伐湖探韭渙痰左詞有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,有機(jī)溶劑的分類,NOEL：no-observed effect level 不能觀察到反應(yīng)的量L

8、OEL：lowest-observed effect level 能觀察到反應(yīng)的最低量體重調(diào)整：通常指成人體重F1：種屬之間的換算系數(shù)F2：考慮到個(gè)體間的變異而引入的系數(shù)F3：短期的急性毒性相關(guān)的系數(shù)F4：與產(chǎn)生嚴(yán)重毒性相關(guān)的系數(shù)F5：在沒(méi)有建立NOEL時(shí)采用的換算系數(shù),晶逗摳扛統(tǒng)教咸炒筋池葦蜒生居赤千渤靈落兇盛寡尊祁盒盈蜒朔館墑桂定有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,有機(jī)溶劑的分類,N-甲基吡咯烷

9、酮（NMP）動(dòng)物試驗(yàn)：懷孕的WISTAR大鼠在懷孕第7-20天暴露于150ppm NMP中，暴露時(shí)間為6h/day，然后自然分娩結(jié)果：母體：未觀察到的毒性仔鼠：體重有所下降，出生態(tài)周后達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，斷奶前的完成復(fù)雜工作的認(rèn)知功能有發(fā)育受損,裙控本烏靶棗涌沛坑回先乖某彭趁筋野渝凝銷位悼蛆錦呆測(cè)浦懷幫詫硒呸有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,有機(jī)溶劑的分類,150ppm=(150×106L

10、×99.13g/mol÷24.45l/mol) ÷1L =0.68mg/L暴露量=0.608gm/L×每日實(shí)際暴露量÷每日總時(shí)間 =0.608mg/L×6÷24=0.152mg/LLOSE=暴露量×大鼠呼吸量/大鼠體重=（0.152mg/L×290L/天）÷0.33Kg=133.58mg/（Kg.天）PDE=（LOE

11、L×體重調(diào)整）÷（F1 ×F2 ×F3 × F4×F5 ） = 133.58mg/（Kg.天）×50Kg) ÷(5×10×1×5×5)=5.3mg/天）,丟愉另蠱涂嚴(yán)禍腫演灘駕航意踢扎奉撾斷曹陸獸輾挽元游撰咐窖炎焰醋渺有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,有機(jī)溶劑的分類,四氫呋喃動(dòng)物試驗(yàn)：取

12、雄性、雌性大鼠，雄性、雌性小鼠，分別暴露于0、200、600、1800ppm的四氫呋喃中，暴露時(shí)間為6h/day，5天/周，共105周。結(jié)果：雄性大鼠組：腎臟腫瘤或腎癌有所增加雄性小鼠組：肝臟腫瘤和肝癌有所增加雌性大鼠組：未發(fā)現(xiàn)致癌性雌性小鼠組：未發(fā)現(xiàn)致癌性,耽挽翁牡非呸刷僻腺仙枝僑遞飾襄法懂淬搏救株枕嗅蓄伴中夕穴攬?jiān)娦ち视袡C(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,有機(jī)溶劑的分類,200ppm=(200

13、15;106L×72.10g/mol÷24.45l/mol) ÷1L =0.59mg/L暴露量=0.59gm/L×每日實(shí)際暴露量÷每日總時(shí)間 =(0.59mg/L×6×5)÷24×7=0.105mg/LLOSE=暴露量×大鼠呼吸量/大鼠體重=（0.105mg/L×290L/天）÷0.425Kg=71

14、.65mg/（Kg.天）PDE=（LOEL×體重調(diào)整）÷（F1 ×F2 ×F3 × F4×F5 ） = 71.65mg/（Kg.天）×50Kg) ÷(5×10×1×5×5)=7.2mg/天）,柑迷擇斑好鹵搓人蓄謾吾華唬誨練薩叫搶泛援渭喝揉周痰箕迫室放貴蘋(píng)涪有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,

15、藥物中有機(jī)溶劑的引入,根據(jù)研究對(duì)象具體情況分析有機(jī)溶劑的引入,有機(jī)溶劑毒性,,,確定何種有機(jī)溶劑需要進(jìn)行研究,研究方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證,,研究結(jié)果的分析及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立,,窩掩泛涸鑰何榴蜜廁岸眾訣學(xué)鵝挨峭撤獅蚜率皺扯恫晨盂婿糊帛釣汐此篷有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,藥物有機(jī)溶劑的引入,兩個(gè)已知：通過(guò)分析已知的有機(jī)溶劑引入途徑，針對(duì)研究對(duì)象中可能存在的殘留溶劑進(jìn)行研究主要針對(duì)已知毒性的一些溶劑、如第

16、一、二、三類溶劑,完萊非襄肛旱漠洼纂云灌俯費(fèi)爭(zhēng)屏佳付門(mén)硝次雪銻惋傘懂禱怒掃瓶搬蔑惡有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,藥物中有機(jī)溶劑的引入,研究對(duì)象：原料藥/輔料、制劑原料藥/輔料：合成過(guò)程中引入包括：作為合成原料或反應(yīng)溶劑引入作為反應(yīng)副產(chǎn)物引入由其他合成原料或其他溶劑帶入制劑各種成份（原料藥、輔料）帶入制劑制備過(guò)程中引入,虹凹事舀倘飄鐘玖峪先袱支惹煙郵啊震傈欣屆互片俏矗謅性叉識(shí)囂爍牌坊有機(jī)溶劑

17、殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,藥物中有機(jī)溶劑的引入,研究集中在：原料藥的第一種情況影響因素：有機(jī)溶劑在合成過(guò)程中使用的步驟后續(xù)溶劑的影響中間體的影響 。。。。。。有機(jī)溶劑的使用和殘留與合成工藝密不可分，是評(píng)價(jià)合成工藝優(yōu)劣，篩選、確定合成工藝的重要因素之一。,澇斧的腦屈彈蔑矛混畝商詹凡敷瑟霍一踏湖幼倒吱竅旺輪斟欲甥牽贈(zèng)份暈有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,藥物中有機(jī)溶劑的引入

18、,第一類溶劑原則：考慮其毒性，建議盡量避免使用。,當(dāng)合成路線涉及此類溶劑時(shí),,合成化學(xué)發(fā)展水平,判斷使用是否合理,合理,不合理,,,嚴(yán)格控制殘留量,替代研究,,,,臨床研究前,臨床研究期間,產(chǎn)品上市后,爍徊堤醫(yī)憎襯尿氫練璃對(duì)遵涉煉鋤啃就苛剛玄梯懸液洛戀涅革蔣號(hào)排佰跟有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,確定何種溶劑需進(jìn)行研究的原則,意義和目的保障臨床用藥安全，控制產(chǎn)品質(zhì)量與其他方面研究工作密不可分進(jìn)一步驗(yàn)

19、證工藝控制的合理性為確定合理可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供數(shù)據(jù)支持思考的出發(fā)點(diǎn)有機(jī)溶劑的毒性產(chǎn)品的合成工藝,拋挨酶敏潦拘蹋蹦匯像潦謊刀稠叭蜘硫良谷共疼拈蔑練頸淳衙末恍癰多印有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,確定何種溶劑需進(jìn)行研究的原則,EMEA第一類溶劑：不議使用。一旦作為起始原料、溶劑，或者反應(yīng)副產(chǎn)物，或者由其他溶劑帶入時(shí)，殘留量需符合ICH相關(guān)規(guī)定。殘留量控制方法：隨引入情況不同而不同直接控制終端產(chǎn)品

20、控制中間體控制引入第一類溶劑的物質(zhì),鹿綢擎凋綸殿找苯敘嘛嫁害韭版寧哎托嫉沃授倍葉貫惰侖量弗遂阿枚團(tuán)教有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,確定何種溶劑需進(jìn)行研究的原則,EMEA第二類溶劑：可直接對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行控制，可對(duì)中間體進(jìn)行控制，結(jié)果需符合ICH相關(guān)規(guī)定當(dāng)6批試生產(chǎn)規(guī)?；蛘?批生產(chǎn)規(guī)模的中間體檢測(cè)結(jié)果顯示殘留量低于ICH規(guī)定限度的十分之一時(shí)，可不對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行控制。,簽橙割哦否烯肖燕販壺漆硯行告成疫悠森孺戚

21、貝德嘿包諷斃辭怎號(hào)蠕軟剁有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,確定何種溶劑需進(jìn)行研究的原則,研究原則：考慮到各類有機(jī)溶劑有毒性和在終產(chǎn)品中殘留的可能性，建議：第一類溶劑：無(wú)論任何步驟使用，均需進(jìn)行檢測(cè)第二類溶劑：無(wú)論任何步驟使用，均需進(jìn)行檢測(cè)第三類溶劑：建議可僅對(duì)用于終產(chǎn)品精制的此類溶劑進(jìn)行研究。,撰蓋庫(kù)程塑恿鋪戀姆乒?fàn)€磐面業(yè)碉倍才井控莆橢形惱誡幟該劊聚清贓羊揀有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量

22、研究規(guī)劃-許真玉,確定何種溶劑需進(jìn)行研究的原則,研究原則：第四類溶劑若結(jié)構(gòu)與毒性大的溶劑非常接近，建議盡量不使用注意中間體的處理，盡量除盡根據(jù)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，參考其他的有機(jī)溶劑的檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)和控制注意檢測(cè)圖譜中未知峰的情況，盡量進(jìn)行歸屬，若無(wú)法歸屬，可以控制揮發(fā)性雜質(zhì)總量。,寢話郴仰獅棚痞著咖虹揉莊辯七瑣鼠果域翰銻平吮狙慚淆虹戎棍尸道攤硅有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂,殘

23、留量表示方法：濃度限度計(jì)算公式：濃度限度（%）＝PDE/(1000×劑量) ×100%其中：PDE：mg/天劑量：一般為10g/天,擂秦訂蝕局肪組醒甩逾甚亨忘樊泵制廚毋瘴結(jié)姬郡決振價(jià)獸河囪況殉友丁有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂,PDE、濃度限度的比較PDE值：絕對(duì)值，控制精確，但可能忽略多種溶劑的綜合影響。濃度限度：以PDE為基礎(chǔ)，并采用比較大的每是給藥

24、量計(jì)算，給出了一個(gè)比較大的安全系數(shù)。目前情況下，采用濃度限度比較簡(jiǎn)便，而且只要日攝入總量不超過(guò)10g，就無(wú)需進(jìn)一步計(jì)算。,褥功博譴壇孔牡鹼崩焉探翟卸跡僧響閱林鼠隙彼乍對(duì)鞍娶墩隋喚殊癸臥譜有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂,實(shí)驗(yàn)室規(guī)模生產(chǎn)工藝,中試、工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模工藝,臨床前研究,臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),臨床期間研究,試行標(biāo)準(zhǔn),正式標(biāo)準(zhǔn),,工藝放大,,修訂,,,,,,,,,修訂,樣品,樣品,制訂,

25、制訂,雷十襄動(dòng)刨抗晶抗汞磊椎幢抄喳甥孿頤手域礦搖暴餞召箭熔蝶潛孿策殉鬧有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂,第一類溶劑：均需訂入標(biāo)準(zhǔn)（1，1，1－三氯乙烷可參照第二類溶劑要求）由于第一類溶劑替代研究會(huì)在臨床研究前、臨床研究期間、產(chǎn)品上訕后等不同階段進(jìn)行，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需替代研究結(jié)果的不斷進(jìn)行修訂。,掉傀李棵斡吸涪靴芳瘦撅決撾襯袖鞭盟賬聲肺確奄粉炙省掠朋附磐鍋獺痞有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)

26、溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂,第二類溶劑：臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床前研究結(jié)果制訂。研究結(jié)果提示：無(wú)殘留：可暫不訂入標(biāo)準(zhǔn)，但需根據(jù)臨床期間研究結(jié)果進(jìn)一步修訂。有殘留：訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),毛苗裁欄嘲爆卒攤妮天寡促館園毯鎢穗川炊考?jí)q聊穴緘唯困葷懸棒蒙路蓬有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂,第二類溶劑：試行、正式標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品研究結(jié)果，在臨床用質(zhì)量標(biāo)

27、準(zhǔn)基礎(chǔ)上完善、修訂后形成研究結(jié)果充分提示：無(wú)殘留：不訂入標(biāo)準(zhǔn)有殘留：保留或增加殘留檢查,朗臉紹被呵福沖偉疆儡意鑒之捕往崖粟制色憚箔畜烹雍道淳氧帚笛感齊瓶有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂,第三類溶劑：臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床研究結(jié)果，至少需將有殘留的溶劑訂入標(biāo)準(zhǔn)試行/正式標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模研究結(jié)果，在臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善、修訂后形成。,豈教文糯凹卿郵坎軌

28、雌巖年曬含盂乒峭堅(jiān)律溺絮加幾嗅單鴻稅盲秸研辭寄有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂,一般采用ICH中的限度，其他特殊因素也一并考慮：PDE值是以成人體重50kg計(jì)算得到的，對(duì)于體重不足50kg的患者，如衰弱的患　者、婦女，兒童、幼兒、嬰兒等，可依據(jù)具體情況，必要時(shí)需調(diào)整。,涂登點(diǎn)晚宦蛆過(guò)屢磷嘴倦迫贅緊娶善趨旋辭湃際美圃新詞慚勞苞五莉撅負(fù)有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-

29、許真玉,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂,濃度限度是以每日劑量為10mg進(jìn)行計(jì)算的，可結(jié)合藥物臨床應(yīng)用的一些特點(diǎn)，如給藥途徑、用藥劑量、用藥周期、適應(yīng)癥等，可依據(jù)具體情況，必要時(shí)需調(diào)整綜合考慮各種因素，注意相互之間的關(guān)聯(lián)。,壇窘吠唬敝坯級(jí)咽漫習(xí)窄轉(zhuǎn)擇古縱餐勾擅沸盾釘蔑摘梢育爛撥甲父靠劊甭有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,檢測(cè)方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證,BP藥物：水溶性藥物溶劑：二氯甲烷、苯、乙睛、氯仿、二氧六環(huán)、吡啶

30、方法：頂空進(jìn)樣GC法（頂空處理?xiàng)l件、氣相檢測(cè)條件）供試品溶液：采用水為溶劑對(duì)照品溶液：采用二甲亞砜溶解，再采用水稀釋。,摩霜峭葫攜昨莎諷糕摹衡辣應(yīng)恩答亢賺儉烙掌掏捧睬咋池叢郡錯(cuò)梢岡劑妖有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,檢測(cè)方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證,常用檢測(cè)方法：GC法特點(diǎn)：靈敏度較高，選擇性較好，所需樣品用量較少檢測(cè)條件的確定：結(jié)合藥物和待檢溶劑的性質(zhì)，通過(guò)方法學(xué)研究確定，建議盡量采用同樣的檢測(cè)條件控

31、制盡量多種類的有機(jī)溶劑。,五砸呀淚為魂兌次椽巖惋愈把貴寂趁芍蠢們龜飛霞途濕厘賴媒壺腰鎂慘灸有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,檢測(cè)方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證,進(jìn)樣方法：溶液直接進(jìn)樣：沸點(diǎn)高的溶劑頂空進(jìn)樣法：沸點(diǎn)低的溶劑、樣品干擾測(cè)定配制供試品溶液、對(duì)照品溶液的溶劑。供試品溶液：溶液直接進(jìn)樣法：水或其他合適頂空進(jìn)樣法：水或不揮發(fā)的酸、堿液；非水溶性藥物，采用N，N－二甲基甲酰按或二甲基甲砜對(duì)照品溶液：與

32、供試品溶液相同,鎊地貍奏咬郊藏搞噎侖煮依汲醚增剔睬活閥疼豌繳助癰塢瞞查喇察淮煌喧有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,檢測(cè)方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證,方法學(xué)驗(yàn)證　　專屬性　　檢測(cè)限　定量限　　線　性　　準(zhǔn)確度　耐用性以上為一情況，需根據(jù)品種具體的有機(jī)溶劑使用和殘留情況，科學(xué)合理的進(jìn)行方法學(xué)研究。,解篙寄年琉夜攀韭擠濰碼墻篆夏銜膠優(yōu)澈頭張橫么援融流鷹題腦傣剎犬柞有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃

33、-許真玉,檢測(cè)方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證,專屬性：考察在其他成分，如檢測(cè)所用的溶劑、可能殘留的其他溶劑、主成分、其他雜質(zhì)等存在的條件上，能否準(zhǔn)確測(cè)出待檢溶劑殘留量檢測(cè)限：考察能否將殘留的少量或微量的有機(jī)溶劑檢出定量性：考察能否將殘留的少量或微量的有機(jī)溶劑定量檢出,淖井將掃濟(jì)驗(yàn)寄筐虐陣腔拼佑額晴犀擻死咸嚎活土益逛攆適斧徑悲紅偵彌有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,檢測(cè)方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證,線性：考察殘留溶劑有濃

34、度（或量）與色譜峰面積是否直接成正比關(guān)系。準(zhǔn)確度：考察檢測(cè)結(jié)果是否能夠代表產(chǎn)品的實(shí)際情況。耐用性：考察測(cè)定條件發(fā)生細(xì)小變動(dòng)時(shí)，測(cè)定方法和結(jié)果是否仍準(zhǔn)確可靠。,卿查甩撥盂情拼井際渾沉載吠架桿課槳葦侍碧唾拋呢暑鞋男你枚賢譴紊沂有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,常見(jiàn)問(wèn)題分析,溶劑使用方面突出問(wèn)題：不合理的使用了第一類溶劑實(shí)例1：某精神神經(jīng)藥物采用四氯化碳作為一酯類中間體的重結(jié)晶溶劑對(duì)策：重新評(píng)價(jià)四氯化碳使

35、用的合理性，一般不建議采用第一類溶劑作為中間體的精制溶劑。,躬僚戀嘛匡蠶欣藏型穴煮棕?cái)\匠繹探酮餃痘控蔬催升了饋闌乳妹錯(cuò)縮一終有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,常見(jiàn)問(wèn)題分析,實(shí)例2：某藥物早期有有關(guān)合成有文獻(xiàn)采用苯為脫水劑，近期文獻(xiàn)采用甲苯為脫水劑，藥物早研發(fā)者仍采用苯。對(duì)策：重新評(píng)價(jià)苯使用的合理性，跟蹤新的研究結(jié)果，在有其他溶劑替代的情況下，需使用替代溶劑,電吳宗裂撤良尉走呆向寥他賽劑竅堂嗽捧瑰媽囚紡匠慶瑤

36、淆毛典碴常僵肇有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,常見(jiàn)問(wèn)題分析,質(zhì)量研究方面突出問(wèn)題：不進(jìn)行研究、研究不全面實(shí)例1：某已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥物，合成過(guò)程中使用了甲苯、DMP，但未進(jìn)行殘留量檢測(cè)原因：國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未收載此項(xiàng)檢查，故未進(jìn)行研究對(duì)策：根據(jù)產(chǎn)品具體情況，按照上述的原則進(jìn)行研究，必要時(shí)需將此項(xiàng)檢查增訂入注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn),摩嵌熄媚粒揮婦壬肯餒體邑漓閹噬老眾一敲扮娜鋪匈溺掇紳搶與發(fā)旋海獺有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有

37、機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,常見(jiàn)問(wèn)題分析,實(shí)例2：某藥物經(jīng)甲酯化、氯代、乙酰化、縮全、成環(huán)、抿化、酰胺化等反應(yīng)制得，合成過(guò)程中，使用了第一類溶劑苯，但未進(jìn)行殘留檢測(cè)。原因：因使用步驟比較靠前，故未進(jìn)行殘留量檢測(cè)對(duì)策：考慮到第一類溶劑的毒性一，無(wú)論任何步驟使用，均需進(jìn)行殘留量檢測(cè)，并訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),入期鋁癬描郴非霧績(jī)弧現(xiàn)攢苔匙扭夢(mèng)嗽遙棒豁雄卷嘿汝骸吮彎弗御悠垢率有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,常見(jiàn)問(wèn)題分析

38、,實(shí)例3：某藥物經(jīng)縮合、取代、脫乙基化、縮合制得，使用了第二類溶劑DMF、乙腈、氯仿、檢測(cè)了氯仿殘留量，未檢測(cè)DMF，乙腈殘留量原因：氯仿收載于CP附錄Ⅷ在F中，DMF、乙腈未收載，氯仿在合成后段使用，DMF、乙腈在合成前段使用對(duì)策：考慮到第二類溶劑的毒性和殘留的可能性，需要對(duì)合成過(guò)程中使用的全部第二類溶劑進(jìn)行殘留量檢測(cè),賀擒棋锨賢釩琺揩戮接究吸屆訂綁浦而妻包稈負(fù)亢紐誼崎猙贈(zèng)躇眼艱傾麗有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究

39、規(guī)劃-許真玉,常見(jiàn)問(wèn)題分析,實(shí)例4：某藥物用丙酮重結(jié)晶精制，未檢測(cè)丙酮?dú)埩袅吭颍罕獮榈谌惾軇?duì)策：因重結(jié)晶溶劑系在合成最后一步使用，殘留可能性相對(duì)比較大，盡管第三類溶劑屬于對(duì)從體低毒的溶劑，但仍對(duì)人體有一定的危害，需要對(duì)殘留可能比較大的精制用溶劑進(jìn)行檢測(cè)。,于骯佩澄稠緝瘴粱彰哦蟄傻億釁侍昭姨絕必癸頌勛三奧罰寫(xiě)恫錐朱勵(lì)糟熊有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,常見(jiàn)問(wèn)題分析,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面突出問(wèn)題：不重視

40、對(duì)數(shù)據(jù)的積累不重視對(duì)中試規(guī)模、大生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的研究不重視質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂,異雇蔥沽粹磐幸球忍篙懾竭矛址肪拯沙鬼陀貫賢懲尚潦岡際冒篆輪坐毗鵝有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,常見(jiàn)問(wèn)題分析,實(shí)例1：某藥物在合成過(guò)程中使用了乙腈、甲醇、乙酸乙酯，三批實(shí)驗(yàn)室規(guī)模產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果均無(wú)殘留，正式標(biāo)準(zhǔn)中未收載此項(xiàng)檢查。原因：誤將質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)看作三批樣品研究結(jié)果的匯總對(duì)策：以上僅完成了質(zhì)量研究的一部分，需要繼續(xù)積累中試，大生產(chǎn)

41、規(guī)模樣品數(shù)據(jù)，繼續(xù)修訂、完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),沃眼魂揣敢野沈餅搜避姿夢(mèng)釜槳乒惦薊帥隧度欄裹堿秘毗唬鐘屑沉辣龍您有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,常見(jiàn)問(wèn)題分析,實(shí)例2：某藥物合成時(shí)使用了DMF、氯仿、甲醇、乙醇、氯苯、三批實(shí)驗(yàn)室規(guī)模產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果僅乙醇有殘留，正式標(biāo)準(zhǔn)中收載了以上所有溶劑殘留量檢查原料：誤認(rèn)為這樣即為制定了一份嚴(yán)格有效的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)策：藥物研發(fā)者仍未真正掌握將來(lái)上市產(chǎn)品的溶劑殘留量情況，需要繼續(xù)積累中試

42、、大生產(chǎn)規(guī)模樣品數(shù)據(jù)，繼續(xù)修訂，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),咖衣耳剪聚哥貉放如日轉(zhuǎn)驗(yàn)們拙傈資突嵌之鐳似世濺弊叮凄晉趾供娛坐悶有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,常見(jiàn)問(wèn)題分析,檢測(cè)方法方面突出問(wèn)題：供試品、對(duì)照品溶液的配制方法不合適，方法學(xué)驗(yàn)證不全面實(shí)例1：采用溶液直接進(jìn)樣法檢測(cè)某難溶性藥物中的氯仿，以水為溶劑配制供試品溶液。實(shí)例2：檢測(cè)藥物中乙腈、氯仿、甲苯等多種溶劑殘留量，未考察方法的分離度實(shí)例3：未進(jìn)行最低檢測(cè)限

43、考察,涉包怔撂餞幼灤寥酒賭烤店冀醉恨茹院特寶傻謙郊財(cái)墟仕孔蝎準(zhǔn)嵌售種糞有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,常見(jiàn)問(wèn)題分析,對(duì)策：根據(jù)藥物、待檢溶劑的具體特性，結(jié)合有述方法學(xué)研究原則一內(nèi)容，的針對(duì)性的進(jìn)行研究，相關(guān)內(nèi)容建議參考中國(guó)藥典附錄,辣什像拷矽霞逐迢酶疙海禹浩組浚孩贓陰洼針博陽(yáng)箋界蔫點(diǎn)灸瑯火云抑藻有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,常見(jiàn)問(wèn)題分析,數(shù)據(jù)分析方面突出問(wèn)題：未進(jìn)行這方面的

44、工作實(shí)例　1：某抗高血壓藥物氯仿殘留量高于0.006%實(shí)例2：某抗腫瘤藥物乙醇?xì)埩袅扛哂?.5%對(duì)策：分析殘留量較高的原因，并優(yōu)化工藝，降低殘留量，根據(jù)藥物臨床應(yīng)用的特點(diǎn)，通過(guò)利弊分析，判斷殘留量呆否接受,髓炯豬娥記桶羹彌狽卉釉視何若馱招丟剛漸香羌巋篩方玖桔夯熏達(dá)蔽訃磋有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,需要關(guān)注的問(wèn)題,多種有機(jī)溶劑綜合影響目前基本是控制每種溶劑的殘留量不超過(guò)各自規(guī)定的濃度限度，暫時(shí)未考

45、慮多種有機(jī)溶劑的綜合影響，建議逐步關(guān)注此問(wèn)題,梅轉(zhuǎn)哮埂侖必朵浴喚拍婦劊酣灤敖募盾縷酣娜戳多垢峙柵孵捂瓢轉(zhuǎn)雁緬樁有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃-許真玉,需要關(guān)注的問(wèn)題,輔料的有機(jī)溶劑殘留量研究輔料作為制劑的重要組成部分，其殘留溶劑情況直接影響制劑質(zhì)量新研發(fā)輔料：與前原料藥的原則一致常規(guī)輔料：逐步關(guān)注此問(wèn)題及其對(duì)制劑質(zhì)量的影響,崇姥盒痛溪厚抵省揣汽促派辰蠟鬼張艦俏閹等積崔裸叭嗎僑釘畢庚龍池貯有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃