小b細胞淋巴瘤的診斷鑒別與治療

1、難點,診斷困難易誤診鑒別困難治療及治療的時機不易治愈,病例1,,病史,男性，62歲因“左側胸肋部疼痛一周入住當?shù)蒯t(yī)院查體：頸部， 腹股溝區(qū)可觸及淋巴結腫大，無觸痛，脾肋下3cm,質中，無明顯壓痛，余無殊,,血常規(guī)：WBC14.9×109/L, N21%,L 50%,異淋 20%，HB 125g/L,Plat 131×109/L； Coomb test：陰性；免疫球蛋白IgG, IgA, IgM均正常,

2、,胸部CT平掃：前上縱膈，降主動脈旁以及腹腔內多發(fā)結節(jié)，團塊影，脾大，局部小片梗塞，右肺上葉尖后段，右肺下葉斑片影。腹部B超；脾臟15.4×5.3cm,骨髓細胞形態(tài)學,粒紅巨核增生可，單核細胞增多，幼單可見，漿細胞可見。 血涂片中有核細胞以小淋巴細胞為主，幼淋可見（2%）成熟淋巴細胞占50%。結論：疑似慢性淋巴細胞白血病，請結合臨床。,骨髓活檢,LCA,CD20+,CD3,CD34,MPO,TdT均陰性。結論：符合小B細胞

3、NHL累及骨髓。染色體核型分析：46，XY [20],白血病免疫分型,CD19 87.76%, cyCD79a 80.62%, CD103 0.21%, CD5 65.77%, CD34 0.13%, CD22 88.4%, sIgM 0.09%，CD7 5.36%, CD11C 2.47%, CD10 0.11%, CD20 92.33%, CD2 1.37%, CD23 1.44%.,診斷,當?shù)蒯t(yī)院診斷為慢性淋巴細胞白血病,,2

4、010-6-11給予FCD（氟達拉濱 50mg d1-3+CTX 0.4 d1-3+DXM 10mg d1-3）方案化療?；熀蠡颊叱霈F(xiàn)發(fā)熱，查胸部CT提示;雙側少量胸腔積液，后腹脹，排氣排便減少，腹痛，先后給予泰能，美平，他格適，萬古霉素以及兩性霉素抗感染,,患者反復發(fā)熱，腹部癥狀改善不明顯，后行胃腸減壓，加強抗感染治療，癥狀略改善再次復查胸部CT：雙側胸腔積液增多，右側達10cm, 腹部B超提示后腹膜廣泛淋巴結增大融合，脾臟增大

5、明顯，行胸腔穿刺置管放液。,診斷？,,,CLL/SLL 慢淋/小淋巴細胞淋巴瘤MCL 套細胞淋巴瘤MZL 邊緣帶淋巴瘤HCL 毛細胞白血病LPL 淋巴漿細胞淋巴瘤MALT 粘膜相關淋巴瘤FL 濾泡性淋巴瘤,慢淋/小淋巴細胞淋巴瘤 CLL/SLL,細胞形態(tài)：淋巴結和骨髓中形態(tài)均一的小、圓淋巴細胞，可見幼淋細胞形成的假濾泡,免疫分型CD19、C

6、D23、CD5+CD10-、Cyclin D1-,CLL/SLL代表同一類疾病臨床表現(xiàn)：年齡相關: 老年病人 惰性經過 常僅表現(xiàn)為單純淋巴結腫大或 白細胞增高,外周血淋巴細胞絕對數(shù)大于 5000/μl, -CLL20%患者伴有球蛋白增高，需與淋巴漿細胞淋巴瘤鑒別（后者常為IgM增高，表現(xiàn)為成熟漿細胞免疫表型）,CLL診斷標準（IW CLL)B淋巴細胞>50

7、00/μl, >3個月形態(tài)學：小的成熟淋巴細胞免疫表型：共表達 CD19,CD5,CD23不或弱表達FMC-7, CD22，CD79b克隆性表面免疫球蛋白（smIg) 弱表達或不表達,Hallek M, et al. Blood,2008;111:5446,CLL的預后因素1.預后不良： Ig VH 不突變 ZAP70陽性 流式細胞儀檢測 CD

8、38>30% 17p- ( P53 腫瘤抑制基因所在） 11q-(ATM基因）2.預后相對較好染色體：13q-(唯一的異常） Ig VH 突變,治 療特點：慢性經過，易緩解，易復發(fā)根據生物學類型，生存期從32月至310月不等治療個體化,治療指征評估：符合臨床試驗標準顯著的疾病相關

9、癥狀：虛弱盜汗體重下降無感染性發(fā)熱終末器官功能受損巨塊型病變（脾肋緣下>6cm,淋巴結>10cm）淋巴倍增時間《6個月進行性貧血血小板計數(shù)<100000/mm3,初始治療：美羅華+嘌呤類似物蒽環(huán)類保留應用于難治或復發(fā)病例。對于伴高危染色體，尤其17p-（P53缺失），對嘌呤類似物反應不佳，可考慮應用CD52單抗。異基因干細胞移植用于難治復發(fā)病例。,無del(17p)一線治療：年齡》70歲瘤

10、可寧+強的松苯達莫司汀烷化劑為基礎的化療：CVP（環(huán)磷酰胺+長春新堿+強的松）阿侖單抗利妥昔單抗氟達拉濱+利妥昔單抗,非霍奇金淋巴瘤NCCN 2010,無del(17p)一線治療：年齡<70歲或雖在70歲以上但伴隨疾病指數(shù)佳化療免疫治療（首選） FCR(氟達拉濱, 環(huán)磷酰胺,利妥昔單抗) FR (氟達拉濱, 利妥昔單抗) PCR（噴司他丁，環(huán)磷酰胺,利妥昔單抗)單一治療

11、苯達莫司汀 瘤可寧+強的松 氟達拉濱 阿侖單抗,非霍奇金淋巴瘤NCCN 2010,有del(17p)>20%一線治療(氟達拉濱, 環(huán)磷酰胺,利妥昔單抗) FR (氟達拉濱, 利妥昔單抗)HDMP+R （高劑量甲基強的松+利妥昔單抗）CFAR（ FCR+阿侖單抗）阿侖單抗苯達莫司汀,非霍奇金淋巴瘤NCCN 2010,,套細胞淋巴瘤MCL,以前認為是惰性B-細胞淋巴瘤臨床表現(xiàn)為侵襲性形態(tài)學

12、很難與SLL鑒別鑒別依靠免疫標志檢查、基因學和細胞遺傳學,兼有侵襲性和惰性淋巴瘤的 特點明確的病理學和分子學標記CD5+, CD20+, CD23-, SIg (M+, D+)t(11;14) translocationBcl-1 overexpression ↑ cyclin D1,MCL的疾病特點,臨床表現(xiàn)年齡大： 中位年齡 63歲男性多見：75%-80%患者兼有侵襲性和惰性淋巴瘤的 特點播散性：多數(shù)患者表現(xiàn)為進行

13、性淋巴結腫大，可侵犯多個部位，多數(shù)患者初診即為III-IV期。70-90%患者表現(xiàn)為IV期，75%處于白血病期胃腸侵犯多見，其它包括：脾臟和韋氏環(huán)20-30%患者可轉化為原始型，疾病快速進展，對治療耐藥，中位生存4個月。,形態(tài)學典型表現(xiàn)：小淋巴細胞，染色質聚集，核仁明顯，形態(tài)類似SLL/CLL。進展期可表現(xiàn)為類原始細胞的形態(tài)。,,免疫分型CD19， CD20， CD79a, CD79b,PAX-5,膜表面輕鏈 陽性CD5 9

14、5%陽性CD23 大多數(shù)完全缺失或弱表達CD10, BCL-6 陰性幾乎所有病例表達cyclin D1 ：來自于t(11;14)(q13;q32),治 療早期MCL：檢查骨髓和上下消化道排除亞臨床侵潤對于惰性期，腫瘤負荷小，低?；颊?，可予以等待大多數(shù)患者需要治療,目前傾向于更強的治療改變化療方案，應用無交叉耐藥的藥物，完全緩解率可達90%以上。大劑量化療和自體干細胞移植，五年生存率分別為40%和65%。復發(fā)的患者：既

15、往未用過的化療藥物； 萬珂（二線治療）,誘導治療強化療hyperCVAD+利妥昔單抗NORDIC方案（利妥昔單抗劑量強化誘導免疫化療+環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星、強的松（ maxi-CHOP)與利妥昔單抗+大劑量阿糖胞苷交替使用）,非霍奇金淋巴瘤NCCN 2010,相對較弱的化療方案：苯達莫司汀+利妥昔單抗CHOP克拉曲濱+利妥昔單抗EPOCH（依托泊苷、強的松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、

16、多柔比星）+利妥昔單抗65歲以上患者可給予改良的hyperCVAD+利妥昔單抗,非霍奇金淋巴瘤NCCN 2010,濾泡性淋巴瘤,免疫表型FL細胞表達 CD19,CD20, CD22,CD79a, CD79b, PAX-5 CD10陽性 BCL-6陽性 -t(14;18)(q21;q32)胞漿 BCL2蛋白表達是FL的標志性蛋白，也是鑒別FL和濾泡樣淋巴細胞增生的標志。CD5 陰性,濾泡性淋巴瘤的轉化：25-50%患者轉化

17、為彌漫大B細胞淋巴瘤或形態(tài)學類似Burkitt 淋巴瘤。臨床病情進展，預后差。,,臨床表現(xiàn)年齡大： 中位年齡 60歲女性略多見。常表現(xiàn)為亞急性和慢性無癥狀淋巴結腫大，可侵犯多個部位，包括脾臟/肝臟和骨髓累及，多數(shù)患者初診即為III-IV期?！癇”癥狀少見，僅見于20%患者，一旦發(fā)現(xiàn)，需考慮淋巴瘤轉化。,無腹部巨大腫塊的I/II期（Ann Arbor) FL的治療:以病灶局部放射治療（RT,30-40Gy)為主(首選）。擴大

18、部位RT或R加化療是二種備選方法，它們可以改善無失敗生存期（FFS)，但并不能改善總的生存期(OS)。如果考慮到病灶部位RT的副作用大于臨床益處，可不治療而觀察。,治 療 原 則,I/II期FL復發(fā)后、伴腹部巨大腫塊的II期FL及Ⅲ、Ⅳ期FL病人的治療治療指征：①有癥狀；②危及臟器功能；③繼發(fā)于淋巴瘤的血細胞減少；④有巨大腫塊；⑤在6個月期間病情穩(wěn)定進展；⑥病人意愿。無治療指征者，每3個月體檢1次，直至1年，以后每3－6個月

19、體檢1次。有治療指征者的初始治療可選用如下方法：①化療或放免 ②臨床試驗：由于常規(guī)治療不能治愈FL，可考慮研究性治療為一線治療； ③局部RT:為減輕局部癥狀的姑息性治療方法,,一線治療：苯達莫司汀+美羅華CHOP+美羅華VCP+美羅華氟達拉濱FND（氟達拉濱、米托蒽醌、地塞米松）+美羅華放射免疫治療美羅華,非霍奇金淋巴瘤NCCN2010,老年或體弱患者的一線治療（如果不能耐受上述治療）放射免疫治療利妥昔單抗烷化劑

20、單藥（苯丁酸氮芥或環(huán)磷酰胺）,非霍奇金淋巴瘤NCCN2010,邊緣帶淋巴瘤（MZL),,邊緣帶淋巴瘤（MZL)在新的WHO分類中，將邊緣帶B細胞淋巴瘤分為三種獨立病理類型：MALT型結外邊緣帶B細胞淋巴瘤淋巴結MZL（罕見）脾MZL,胃MALT淋巴瘤：HP感染有關結外邊緣區(qū)淋巴瘤：有報道多種感染性病原體與淋巴瘤發(fā)病有關。,CD20和CD79a陽性但缺乏CD5、CD10、CD23和CD43表達,免疫表型,結外粘膜相關淋巴組織淋

21、巴瘤(MALT)占所有淋巴瘤的4%-13%。最常見的原發(fā)部位為胃腸道，占全部MALT淋巴瘤的45%-56%。其他較常見部位包括肺、眼和結膜、甲狀腺、腮腺、皮膚和乳腺等。,細胞形態(tài)：異形性小B細胞，包括邊緣區(qū)細胞、單核樣細胞、小淋巴細胞和散在的免疫母細胞免疫學：CD20, CD79陽性CD10, CD5 ,CD23陰性,,治 療胃MALT ：臨床I、II期， 、HP陽性病人：應用抗HP治療3周，3個月后通過內窺鏡做病理和H

22、P檢查，如果淋巴瘤和HP均陰性，則可隨訪觀察；臨床I、II期，HP陰性病人；首先考慮放射治療，其次利妥昔單抗。III/IV期胃MALT淋巴瘤，如果有胃腸道出血、大腫塊、過去6個月內病變進展、有癥狀、危及器官功能或病人要求治療，應考慮化療或放療；如無上述指標，可考慮臨床觀察。,早期非胃腸道部位MALT淋巴瘤的治療以受累野放療為主要治療手段。 III-IV期: 參考濾泡性淋巴瘤治療。,脾邊緣帶淋巴瘤,年齡：中位年齡68歲大多數(shù)患者表

23、現(xiàn)為脾腫大或淋巴細胞增多伴脾腫大80%患者在初診時有骨髓累及，骨髓常為首診部位,細胞形態(tài)：脾臟中小B細胞侵潤：小至中等大小，染色體松散，核仁小而明顯。胞漿豐富外周血可見有絨毛的淋巴細胞,,免疫分型CD19、CD20、 CD22,、PAX-5 陽性部分患者CD5、CD11c、CD103.59陽性,無癥狀無脾腫大無血細胞減少,,,觀察,治 療,,脾腫大,,,丙肝陽性,,,肝炎科會診,,,有肝炎治療指證,,相應治療,無肝炎治療指

24、證,丙肝陰性,,觀察,,,血細胞減少有癥狀,無癥狀,,,,,,,,脾切除或利妥昔單抗,淋巴漿細胞樣淋巴瘤,是一種由小B淋巴細胞，漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞組成的腫瘤，通常累及骨髓、淋巴結和脾，一般不表達CD5，大多數(shù)病例有血清單克隆蛋白伴高粘滯血癥或巨球蛋白血癥。淋巴漿細胞淋巴瘤與華氏巨球蛋白血癥歸屬為一種疾病即淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（LPL/WM）,腫瘤細胞表達B細胞相關抗原CD19,CD20,CD22,CD79α

25、一般CD5、CD10和CD23均(－)（但10%的患者可能出現(xiàn)CD5和CD23陽性） FMC7(+) ，BCL-2(+)，PAX-5(+)， BCL-6(－)CD138(+),CD38(+) 腫瘤細胞表面和一些細胞胞質中有免疫球蛋白，通常是IgM型，有時是IgG型,免 疫 表 型,,1.出現(xiàn)全身癥狀：反復發(fā)熱，夜間盜汗，乏力明顯2.進行性淋巴結腫大和脾腫大3.血紅蛋白<100g/L或血小板<100?109

26、/L4.高粘滯血癥：周圍神經病變和眼病變，全身淀粉樣變性，腎功能不全，及有癥狀的冷球蛋白血癥。,治療指征,一線治療：烷化劑（瘤可寧，環(huán)磷酰胺）嘌呤核苷類似物 （氟達拉濱、克拉屈濱）單克隆抗體（美羅華） 2006年華氏巨球蛋白血癥國際工作組 Blood 2006;107(9):3442-

27、6,,小B細胞淋巴瘤的免疫表型鑒別,總 結,,,,CD5,,,,,陽性,陰性,,,,CD23+,,CLL,CD23-,,CyclinD1+t(11;14)+,,MCL,,CyclinD1-t(11;14)-,,CLL,,,,CD10+,,FL,CD10-,,,小B細胞淋巴瘤,,小B細胞淋巴瘤的鑒別診斷（CD19,20,79a, PAX5陽性）,,,BCL6+BCL2+t(14;18)+,CD103+CD25+,,HCL,C

28、D103-,,cIg-,,cIg+,,MZLCD5- CLL,,LPL CDL,,CyclinD1-t(11;14)-,治 療 小 結治療基礎：多數(shù)小B細胞淋巴瘤多數(shù)為惰性，進展緩慢，早期可以觀察等待，如出現(xiàn)治療指證再進行治療。,,進展期惰性淋巴瘤的治療標準（GELF標準)》3個淋巴結區(qū)域的累及，每一直徑（長軸）》3cm；任一結內或結外腫瘤直徑（長軸）》7cm；伴有B癥狀；系統(tǒng)性脾腫大；胸膜侵犯或腹水血細胞減少（白細胞