那彥群前列腺癌廖會(huì)

1、前列腺癌內(nèi)分泌治療有爭(zhēng)議的幾個(gè)問(wèn)題,北京大學(xué)泌尿外科研究所 那彥群,,,輔助治療,,間斷性?xún)?nèi)分泌治療,,雄激素最大限度阻斷,根治術(shù)前新輔助治療,康士得150mg單劑治療,,雄激素最大限度阻斷,MAB療法的理論基礎(chǔ),睪丸和腎上腺都可以產(chǎn)生雄激素藥物和手術(shù)去勢(shì)方法都只能斷絕雄激素的一個(gè)來(lái)源，即來(lái)自睪丸的雄激素，腎上腺仍能向血液循環(huán)中分泌雄激素藥物或手術(shù)去勢(shì)再加上抗雄激素藥物治療（即雄激素全阻斷，MAB）則能同時(shí)

2、抑制來(lái)自睪丸和腎上腺的雄激素的作用已經(jīng)對(duì)MAB療法進(jìn)行了大量研究，但這種方法仍然有很多爭(zhēng)議,MAB的理論基礎(chǔ),腎上腺雄激素,外周細(xì)胞,脂肪肌肉,血液循環(huán),腎上腺,LH,ACTH,LHRH,CRH,睪丸間質(zhì)細(xì)胞,下丘腦,腦垂體,反饋調(diào)控,,,,,,,,DAPROCA 86: 研究設(shè)計(jì),晚期前列腺癌(M0, M1),隨機(jī)分組,‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg +氟他胺 (n=129),雙側(cè)睪丸切除術(shù)(n=133),Iver

3、sen et al 1993,DAPROCA 86: 總生存率,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,0,20,40,60,80,100,,,,,,,,,,,,p=0.49,時(shí)間 (月),生存病例%,,,‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺 (n=133),睪丸切除術(shù) (n=129),,Iversen et al 1993,,,,,,,,EORTC 30853 試驗(yàn): 研究設(shè)計(jì),已轉(zhuǎn)移 (M1) 前列

4、腺癌,隨機(jī)分組,‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg +氟他胺 (n=155),雙側(cè)睪丸切除術(shù)(n=155),Denis et al 1998,EORTC 30853: 總生存率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,0,20,40,60,80,100,,,‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺 (n=155),睪丸切除術(shù) (n=155),,時(shí)間 (年),生存病例%,Denis et al 1

5、998,,,70,50,30,10,90,,,,,,,,IPCSG: 研究設(shè)計(jì),晚期前列腺癌 (M0, M1)(n=586),隨機(jī)分組,‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=293),‘諾雷德’ (戈舍瑞林)3.6 mg +氟他胺 (n=293),Tyrrell et al 2000,IPCSG: 總生存率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺 (n

6、=293),‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=293),,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,0,20,40,60,80,100,時(shí)間 (年),生存病例%,p=0.172,Tyrrell et al 2000,,30,50,70,90,10,MAB和單純?nèi)?shì)治療的生存率薈萃分析,,風(fēng)險(xiǎn)比和 95%可信限,0.5,1.0,2.0,MAB好,去勢(shì)療法好,,Bennett: 氟他胺 (n=4128),Debruyn

7、e: 尼魯米特 (n=1191),Klotz: NSAA (n=5015),Caubet: NSAA (n=2357),Caubet: NSAA (n=1978),Caubet: NSAA PCTCG (n=3732),PCTCG: CPA (n=1661),PCTCG: 尼魯米特 + 氟他胺 (n=6554),PCTCG: 氟他胺 (n=4803),PCTCG: 尼魯米特 (n=1751),PCTCG: 總體 (n=8215),,,,

8、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,**,**,*,*,*,*,*,*,*,Klotz et al, submitted,,*2p<0.05; **2p<0.001,,,PCTCG 薈萃分析,最新的薈萃分析包括27項(xiàng)臨床試驗(yàn) (n=8275)總的趨勢(shì)證明MAB有提高生存率的效果MAB亞組分析說(shuō)明， 提高生存率的結(jié)果與所選用的抗雄激素藥物有關(guān):合用非類(lèi)

9、固醇抗雄激素藥, 氟他胺 (2p=0.02) 和尼魯米特, 死亡危險(xiǎn)降低8%合用類(lèi)固醇抗雄激素藥 CPA 治療，病人的死亡危險(xiǎn)升高13% (2p=0.04),PCTCG 2000,MAB 結(jié)論,5年生存率提高2-3% 文獻(xiàn)報(bào)告均為T(mén)3以上患者 早期患者是否需要？？？,激素新輔助治療的作用,理論基礎(chǔ),縮小腫瘤，改善腫瘤分期：放射治療前應(yīng)用 根治性前列腺切除術(shù)前應(yīng)用 增加治愈的幾率,根治性前列腺切除術(shù)前的LHRHa新輔助治療

10、 : 研究摘要,研究:Witjes et al 1998Fourcade et al 1993Montironi et al 1999 Bono et al 2000PROSITMeyer et al 1999Aso et al 1997Aus et al 1998Glodenberg et al 1996 Klotz et al 1997Labrie et al 1994, 1997Vallaincourt

11、 1996Soloway et al 1995, 1997,結(jié)果:PSA進(jìn)展率無(wú)差別腫瘤臨床分期改善，腫瘤縮小臨床分期改善，切緣陽(yáng)性明顯減少陽(yáng)性切緣明顯減少，PSA失敗危險(xiǎn)性降低腫瘤縮小, 被膜外浸瑞減輕， 切緣陽(yáng)性率降低切緣陽(yáng)性率顯著降低腫瘤縮小，被膜外浸瑞減少，切緣陽(yáng)性率降低腫瘤縮小，被膜外浸瑞減少，切緣陽(yáng)性率降低腫瘤縮小，被膜外浸瑞減少，切緣陽(yáng)性率降低,,Labrie et al, Urol

12、ogy 1994; Urology 44:29–37Labrie et al, Urology 1997; Urology 49:56–64,根治性前列腺切除術(shù)的激素新輔助治療,激素新輔助治療 (NHT) 可改善疾病的分期 (聯(lián)合治療組 54%病人的腫瘤分期改善) 161例男性在根治性前列腺切除術(shù)前用 NHT治療 3個(gè)月，或者單純手術(shù)手術(shù)切緣陽(yáng)性率從33.8%降低到7.8%發(fā)病率和病死率均降低需要長(zhǎng)期隨訪(fǎng)觀察對(duì)生存率的影響,根

13、治性前列腺切除術(shù)的激素新輔助治療,Witjes et al, Mol Urol 1998;2:181–185,,,,(psa) 無(wú)進(jìn)展累計(jì),1.0,0,單純前列腺切除,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,10,20,30,40,50,60,70,(psa) 術(shù)后出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間 (月),,,前列腺切除+激素新輔助治療,,Montironi et al, Pathol Res Pract 1999;195:201,根治性前列腺切

14、除術(shù)的激素新輔助治療 意大利PROSIT研究,259 例接受根治性前列腺切除術(shù)的前列腺癌患者手術(shù)前分別用激素新輔助治療(NHT) 3 個(gè)月和6個(gè)月 ，并與不用 NHT 治療的病人相比較NHT治療3個(gè)月與不用 NHT治療相比：無(wú)進(jìn)展的病例較多 (57% vs 36%)手術(shù)切緣陰性的比例較高 (69% vs 42%) NHT治療6個(gè)月的病人，上述兩個(gè)指標(biāo) 均高于NHT治療3個(gè)月的 病人，無(wú)進(jìn)展病例分別為67% 和 36%，手術(shù)切

15、緣陰性率分別為92%和42%,Vaillancourt et al, Am J Surg Pathol 1996;20:86–93,根治性前列腺切除術(shù)的激素新輔助治療,激素新輔助治療可有顯著的病理學(xué)改變 :非惡性組織增多原位腫瘤減少包膜浸瑞減少手術(shù)切緣陽(yáng)性率降低腫瘤體積縮小 40%包膜浸瑞和手術(shù)切緣陽(yáng)性病例都明顯減少,放射治療前的LHRHa 新輔助治療: 研究摘要,研究:Pilepich et al 1995 RTOG 8

16、6-10Shearer et al 1992Laverdiere et al 1997Porter et al 1997,結(jié)果:顯著提高無(wú)病生存率腫瘤縮小活檢陽(yáng)性率顯著降低無(wú)病生存率升高,,激素新輔助治療: 結(jié)論,放射治療前 提高無(wú)病生存率腫瘤縮小活檢陽(yáng)性數(shù)減少無(wú)總生存率資料根治性前列腺切除術(shù)前 腫瘤縮小 腫瘤分期改善手術(shù)切緣陽(yáng)性數(shù)減少無(wú)生存率資料需要進(jìn)一步研究,新輔助治療存在的問(wèn)題,增加手術(shù)難

17、度，特別是腹腔鏡手術(shù)隨著術(shù)后輔助治療的開(kāi)展，新輔助治療意義受到到挑戰(zhàn),輔助治療的作用,輔助治療的理論基礎(chǔ),激素作為放射治療和根治性前列腺切除術(shù)的輔助治療，治療的目標(biāo)是盆腔淋巴結(jié)中未被檢出的癌細(xì)胞，以及原始治療區(qū)域以外的潛在病變。,前列腺,膀胱,盆腔淋巴結(jié),激素輔助治療,前列腺腫瘤,局部晚期前列腺癌的激素輔助治療: 隨機(jī)研究摘要,研究:放射治療的輔助治療Bolla et al 1997, 1999EORTC 22863P

18、ilepich et al 1997Lawton et al 1999RTOG 85-31Hanks et al 2000RTOG 92-02Granfors et al 1998根治性前列腺切除術(shù)的輔助治療Wirth et al 1997Messing et al 1999ECOG 7887Prayer Galetti et al 2000,總生存率和無(wú)病生存率顯著提高 5年無(wú)病生存率顯著提

19、高 (Gleason評(píng)分8-10的病人，其總生存率顯著提高)無(wú)病生存率顯著提高 淋巴結(jié)陽(yáng)性病人的總生存率和無(wú)病生存率顯著提高,,,,,結(jié)果:,無(wú)病生存率顯著提高總生存率和無(wú)病生存率顯著提高無(wú)病生存率顯著提高,Wirth et al: 研究設(shè)計(jì),,根治性前列腺切除術(shù),,,,,隨機(jī)分組,,,無(wú)治療(n=144),氟他胺 250 mg (每日3次)(n=139),Wirth et al 1997,Wirth et al:

20、 4年時(shí)的無(wú)進(jìn)展生存率中期分析,無(wú)進(jìn)展病例%,*,*p=0.0029,Wirth & Froehner 1999,,,,,,,,ECOG 7887試驗(yàn): 研究設(shè)計(jì),根治性前列腺切除術(shù)+ 淋巴結(jié)清除(n=98),隨機(jī)分組,立即采用激素治療(70% ‘諾雷德’ [戈舍瑞林],30% 雙側(cè) 睪丸切除術(shù))(n=47),Messing et al 1999,病情觀察到復(fù)發(fā)(n=51),ECOG 7887: 總生存率,HR 3

21、.0; 95% CI 1.2, 7.3; p=0.02,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,120,0,20,100,40,60,80,時(shí)間 (月),生存病例%,立即采用激素治療 (n=47)[70% ‘諾雷德’ (戈舍瑞林): 30% 睪丸切除術(shù)]延遲用激素治療 (n=51),,,,,Messing et al 1999,90,70,50,3

22、0,10,Messing et al, N Engl J Med 1999;341:1781,平均隨訪(fǎng) 7.1年時(shí)的結(jié)果,死亡7183.0 (1.2-7.3)0.02死于前列腺癌3166.2 (1.8-21.5) <0.01死于其他原因42復(fù)發(fā)74212.2 (5.1-29.1)<0.001包括 PSA水平復(fù)發(fā)存活4033無(wú)復(fù)發(fā)3699.7 (4.5-21.0

23、) <0.001復(fù)發(fā)424復(fù)發(fā)的治療436治療后存活119治療后死亡317,,ECOG 7887: 隨訪(fǎng)的結(jié)果,,,結(jié)果,觀察組(N=51),立即用激素組(N=47),風(fēng)險(xiǎn)比,P 值,,Messing et al, N Engl J Med 1999;341:1781,HR 3.0; 95% CI 1.2, 7.3; P=0.02,7年后，觀察組的病死率明顯高于立即用激素治療組 (死亡病例分別

24、為18/51和 7/47, p=0.02).,ECOG 7887: 總生存率,,,,,,,Prayer-Galetti et al: 研究設(shè)計(jì),局部晚期前列腺癌 (T3) + 根治性前列腺切除術(shù)(n=201),隨機(jī)分組,‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg,無(wú)治療,Prayer-Galetti et al 2000,LHRHa 治療組的無(wú)病生存率顯著提高，比對(duì)照組增加25.4%Gleason評(píng)分高 (8–10) 和精囊侵犯的病

25、人亞組中，這種優(yōu)點(diǎn)被削弱 (35% 比 22%),Prayer Galetti et al, Eur Urol 2000;38:504 (Abstr 48),Prayer Galetti et al: 結(jié)果,Hanks et al, Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:327a,RTOG 92-02: 結(jié)果,長(zhǎng)期激素輔助治療可顯著改善下列指標(biāo)：無(wú)病生存率 (54% vs 34%, p=0.0001)病變局部

26、進(jìn)展 (6% vs 13%, p=0.0001)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 (11% vs 17%, p=0.001)生化指標(biāo)失敗 (21% vs 46%, p=0.0001)預(yù)后不良的病人中，總生存率提高 (80% vs 69%, p=0.02),輔助治療結(jié)論,對(duì)較晚期患者有意義。 早期患者是否需要？,前列腺癌的激素治療，間歇用藥還是持續(xù)用藥?,間歇治療的理論基礎(chǔ),持續(xù)去除雄激素的治療模式已經(jīng)廣為接受用激素持續(xù)治療模式治療的病人中發(fā)現(xiàn)

27、了激素不敏感的病例因此提出用激素間歇治療作為延緩激素不敏感性的一種方法間歇治療還可以減少持續(xù)去勢(shì)治療的副作用有支持激素間歇療法的證據(jù)嗎?,Bruchovsky et al, Renal Bladder Prostate Cancer 1999;23:203–209 Theyer & Hamilton, Urology 1998;52:353 –359,,,,,,,,激素間歇療法: 兩種假設(shè)的模式,Theyer &

28、 Hamilton, Urology 1998;52:353 –359,,1. 選擇理論,2. 適應(yīng)理論,雄激素間歇抑制,A,D,C,B,,雄激素抑制,,,,雄激素抑制期,進(jìn)展到雄激素不敏感,,持續(xù)雄激素抑制,,停止治療,雄激素依賴(lài)性腫瘤細(xì)胞,雄激素非依賴(lài)性腫瘤細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Modi

29、fied from Bruchovsky et al, Endocrine-Related Cancer 1997;4(2)159,,LNCaP腫瘤模型中雄激素間歇治療與持續(xù)治療對(duì)血清PSA抑制作用的比較,,,,PSAmRNA,300,200,100,0,0,2,4,6,8,進(jìn)展,,,持續(xù)間歇,去勢(shì)后的時(shí)間 (周),10,12,14,16,18,20,,,,,,,,,,,,,,,,,雄激素治療,間歇,持續(xù),,,,,,,,,,,,,,

30、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,正常,N1,P1,N3,P3,P5,N5,進(jìn)展,進(jìn)展,進(jìn)展,,,血清 PSA(µg/L),N1,P1,N3,P3,P5,N5,間歇性雄激素抑制 : 臨床研究,研究病例 (n)治療停止治療療程數(shù)(月)(月) (月),Klotz et al 1986202-707-244Akakura et al 199376-92-114Goldenberg

31、 et al 1995576-1182Higano et al 1996229-1263Tunn 199620992Oliver et al 1997203-489-422Theyer et al 199723971Grossfield et al 199847885Crook et al 199854895Horwich et al 199816682Br

32、uchovsky et al 19985111104Bruchovsky et al 1998*110991+Bracarda et al 199855763,* 前瞻性研究Bruchovsky et al, Renal Bladder Prostate Cancer 1999;23:205,,,間歇治療方案有關(guān)的問(wèn)題,治療過(guò)程中用藥與停藥的最佳持續(xù)時(shí)間重新給予激素治療的時(shí)機(jī)問(wèn)題停止整個(gè)治療的時(shí)機(jī)問(wèn)題

33、重新給予激素治療應(yīng)當(dāng)考慮哪些誘發(fā)因素:PSA?睪酮水平?沒(méi)有隨機(jī)研究停藥后疾病可能反跳，引起嚴(yán)重的并發(fā)癥恢復(fù)性能力,,,康士得150mg單劑量用于前列腺癌的內(nèi)分泌治療,治療 M0 和 M1期前列腺癌,治療早期前列腺癌（EPC）,,,,,,,,‘康士得’ (比卡魯胺) 150 mg (306/307): 核心研究設(shè)計(jì),研究 306/307T3-4, Nx, M0 or M1,研究資料匯總 306/307,M0 病例數(shù) (n

34、=480)中位隨訪(fǎng)時(shí)間: 6.3 歲,M1 病例數(shù) (n=805)中位隨訪(fǎng)時(shí)間: 1.9 年,M0病人的總生存率: 中位隨訪(fǎng)時(shí)間6.3年,,,,,,,,生存病例的 %,0,20,40,60,80,100,,時(shí)間 (天),0,200,400,600,800,1000,1200,1400,1600,1800,2000,2200,2400,2600,,,HR 1.05; 95% CI 0.81, 1.31; p=0.70,,Ivers

35、en et al 2000,‘康士得’ (比卡魯胺) 150 mg,,,,去勢(shì),2800,M0 病人中的306/307 研究: 結(jié)論,‘康士得’ (比卡魯胺) 150 mg: 下列指標(biāo)與去勢(shì)治療組無(wú)顯著差異： 總生存率疾病進(jìn)展時(shí)間 與去勢(shì)療法相比，下列生活質(zhì)量指標(biāo)有顯著差異 性欲 體能耐受性好，很少停藥片劑，每日口服1次，用藥方便,‘康士得’ (比卡魯胺) 150 mg治療早期前列腺癌（EPC）計(jì)劃世界最大的前列腺

36、癌項(xiàng)目計(jì)劃 三個(gè)實(shí)驗(yàn)組(0023, 0024, 0025) 的全面分析,總共8113 例病例，多中心，前瞻性，雙盲，安慰劑對(duì)照，三個(gè)平行組的臨床實(shí)驗(yàn): 0023, 0024 and 0025患者隨機(jī)接受比卡魯胺 150 mg/日 (n=4052) 或安慰劑 (n=4061), 輔助標(biāo)準(zhǔn)治療方案(前列腺癌根治術(shù), 放射治療或觀察等待)全部病例接受隨訪(fǎng)，觀察病情進(jìn)展及死亡情況,EPC 項(xiàng)目計(jì)劃: 設(shè)計(jì)方案,EPC 項(xiàng)目計(jì)劃: 患者,

37、局限或局部進(jìn)展期疾病分期 T1b 到 T4淋巴結(jié)情況 N0, N+ 或 Nx無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,EPC 項(xiàng)目計(jì)劃: 結(jié) 果,比卡魯胺150 mg 與安慰劑比較顯著降低疾病進(jìn)展率為42% (p<<0.0001)觀察時(shí)間內(nèi)疾病進(jìn)展情況總共 922 例患者疾病進(jìn)展比卡魯胺150 mg中 363 例患者進(jìn)展安慰劑組中559 例患者進(jìn)展比卡魯胺150 mg 與安慰劑比較顯著降低PSA 進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn) (p<<0.0