藥源性腎臟疾病

1、第二節(jié)藥源性腎臟疾病,,概 述 腎臟是體內(nèi)藥物代謝與排泄的重要器官，這也是腎臟易發(fā)生藥源性損害的重要因素之一。 隨著各種化學(xué)藥品的不斷問世及各種抗菌藥物的廣泛應(yīng)用或藥物的濫用致使藥物引起的急、慢性腎衰的報道日益增多。,藥物所致急性腎衰(ARF)約占34.2%。在老年人，原有腎臟病者發(fā)生率更高。 臨床醫(yī)生對藥物所致的腎損害認(rèn)識不足、某些藥物所致的腎病變常缺乏特征性的臨床表現(xiàn)以及腎臟有巨大的儲備能力，致使藥

2、源性腎損害不易早發(fā)現(xiàn)，常將藥物的中毒癥狀誤認(rèn)為尿毒癥的癥狀,造成延誤診治甚至發(fā)展為不可逆的腎功能衰竭而致死。,因此如何正確合理地用藥，避免毒副作用，減少藥源性腎病變的發(fā)生，使藥物達(dá)到治療的目的至關(guān)重要。 讓臨床醫(yī)生了解藥源性損害的原因,發(fā)病機理及相關(guān)藥物，掌握藥物性腎損害的臨床表現(xiàn)及防治措施非常重要。,藥物為什么容易引起腎損害? 　　原因與腎臟的解剖和生理特點有關(guān)： 　　(1)腎臟血流量大 約占心搏出量的1/4，是接受循環(huán)

3、血流灌注最多的臟器，因而通過腎臟的藥物量也相對較多。 　　(2)腎臟毛細(xì)血管豐富 腎臟具有極為豐富的毛細(xì)血管，容易發(fā)生抗原抗體復(fù)合物沉積，產(chǎn)生過敏性血管炎。,(3)近端小管的重吸收和分泌功能 可對多種藥物分泌和重吸收。 　(4)腎髓質(zhì)的逆流倍增作用 使髓質(zhì)和乳頭部藥物濃度顯著增高，在一些藥物性腎損害中可出現(xiàn)腎乳頭壞死。 　(5)腎小管在酸化過程中的pH改變 可影響某些藥物的溶解度，導(dǎo)致其在腎內(nèi)沉積，損害腎小管。,(6)腎臟

4、濃縮尿液 使小管內(nèi)溶液濃度增高，藥物與小管上皮細(xì)胞表面接觸造成損傷。 　(7)當(dāng)藥物排泄時，腎臟多種酶的活性被抑制或滅活。,1、腎血管收縮和腎血流量減少 非類固醇類抗炎藥抑制前列腺素的合成，PGE2等生成減少，因而腎血管擴張作用減弱，使腎血流量和腎小球濾過率下降。在腎功能輕度損傷、脫水、肝功能不完全等情況下，易發(fā)生急性腎功能不全，但一般多為可逆性。,藥物性腎損害的發(fā)生機制,卡托普利等血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對出球小動脈有較強的

5、擴張作用，可使腎小球濾過率下降。當(dāng)雙側(cè)腎動脈狹窄時，增高的血管緊張素Ⅱ?qū)Τ銮蛐用}收縮作用增強是維持腎小球濾過率的重要條件，而轉(zhuǎn)換酶抑制劑則解除血管緊張素Ⅱ?qū)Τ銮蛐用}的收縮作用，故可致腎小球濾過率急劇下降，通過這一機制可引起急性腎衰。,2、腎小管上皮直接受損：①腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)磷脂酶抑制，引起溶酶體髓樣變，致細(xì)胞損傷及壞死（氨基糖甙類可引起）。②腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)溶酶體酶及溶酶體釋放，致其他細(xì)胞器受損及細(xì)胞壞死；③腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)線粒體

6、功能受抑制，造成細(xì)胞"呼吸窘迫"和損傷（某些頭孢菌素可引起）；④腎小管上皮細(xì)胞鈣蓄積（如氨基糖甙類）；⑤自由基引起的損害；⑥Na+-K+-ATP酶受損。,3、免疫機制的激活：藥物分子引起Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)或IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)，可引起急性間質(zhì)性腎炎。藥物分子引起的Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)可引起免疫復(fù)合物性腎小球腎炎。免疫復(fù)合物性損害也可致慢性間質(zhì)性腎炎?！　?、代謝障礙或毒性代謝產(chǎn)物致腎損害：某些慢性間質(zhì)性腎炎的發(fā)病與此關(guān)。

7、60;       5、藥物沉積致腎小管梗阻：如磺胺、MTX等所引起的急性腎衰。,引起腎損害的常用藥物及其機制 （一） 抗感染藥物 幾乎所有類別的抗感染藥物都有可能造成腎損害，而且?guī)缀跛蓄悇e的抗感染藥物都有導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎的報道，但最常見的導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎的藥物還是β-內(nèi)酰胺類，其它包括頭孢類、抗結(jié)核藥異煙肼和利福平等。,抗感染藥所致腎損害還可以

8、表現(xiàn)為急性腎小管壞死，代表藥物有氨基糖甙類、萬古霉素、抗真菌藥物兩性霉素等。值得一提的是，抗乙肝病毒藥阿德福韋、抗巨細(xì)胞病毒藥西多福韋、抗HIV藥替諾福韋都有致急性腎小管壞死的報道。 磺胺的乙?；x產(chǎn)物可能堵塞腎小管，造成急性腎衰竭，同樣機制致病的還有抗病毒藥物無環(huán)鳥苷、茚地那韋等。,抗感染藥物還可引起腎小球疾病，如青霉素可以引起腎小球輕微病變、局灶增生或新月體腎炎，利福平也可能引起新月體腎炎。 兩性霉素還可以

9、通過收縮腎小球入球及出球小動脈，引起腎血流量及腎小球濾過率(GFR)下降，導(dǎo)致急或慢性腎功能衰竭。,（二）非甾體類抗炎藥 非甾體類抗炎藥可以通過多種方式造成 腎損害，如減弱前列腺素介導(dǎo)的舒血管反應(yīng)、減少腎灌注、缺血性急性腎小管壞死、過敏性急性間質(zhì)性腎炎、腎小球微小病變、急性腎乳頭壞死、腎乳頭硬化等。,非甾體類抗炎藥引起的過敏性間質(zhì)性腎炎與B內(nèi)酰胺類抗生素所致者大不相同，用藥時間和潛伏期往往較長，全身過敏表現(xiàn)常不明顯，病理

10、上炎性浸潤不明顯。 近年來新型非甾體類抗炎藥COX一2抑制劑雖然胃腸道不良反應(yīng)較傳統(tǒng)藥物減少，但是因為 COX-2在腎臟應(yīng)激時可以促進舒血管的前列腺素合成，所以COX-2抑制劑并沒有減少腎臟損害的發(fā)生 。,（三）降尿酸藥 別嘌呤醇可能誘發(fā)過敏性間質(zhì)性腎炎，苯溴馬隆等促尿酸排泄藥可能因為尿酸鹽結(jié)晶腎內(nèi)沉積而間接導(dǎo)致腎損害 。 （四）抗腫瘤化療藥 抗腫瘤化療藥物如順鉑、甲氨蝶呤、絲裂霉素、長春新堿、博來

11、霉素、阿霉素、亞硝基脲、白介素一2等都有腎毒性。順鉑通過直接腎毒作用導(dǎo)致腎小管間質(zhì)病變。,（五）免疫抑制劑 引起腎損害的免疫抑制劑主要有神經(jīng)鈣蛋白抑制劑環(huán)孢素A、他克莫司(FK506)以及雷帕 霉素靶點抑制劑。環(huán)孢素A、FK506腎損害的機制包括收縮入球小動脈及對腎間質(zhì)血管的損傷，其發(fā)病與藥物血濃度有關(guān)，臨床表現(xiàn)為血肌酐進行性升高。,（六）中草藥 有些中草藥因服用超量或在禁忌情況下應(yīng)用，可對肝、腎及消化

12、道等臟器產(chǎn)生損害。如雷公藤作為免疫抑制劑，木通作為利尿藥，益母草作為活血止血藥，常用于治療多種疾病，但若過量應(yīng)用可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。大黃作為一種瀉藥，廣泛應(yīng)用于腎功能衰竭患者，但長期服用會引起高鉀血癥。另外草烏、蒼耳子、苦楝皮、天花粉等中草藥都有導(dǎo)致腎臟損害的報道。,藥物性腎損害的診斷 藥物性腎損害的診斷根據(jù)以下兩點： ① 可能產(chǎn)生藥物性腎損害的藥物應(yīng)用史 包括特定的藥物種類、藥物應(yīng)用的劑量、療程、用藥與腎

13、損害發(fā)生的間隔時間、停藥后腎損害的恢復(fù)情況等；,② 相應(yīng)的腎臟受損表現(xiàn) 包括尿檢異常、腎功能減退、腎臟影像學(xué)異常、腎臟病理學(xué)異常。血清肌酐反映早期腎功能減退很不敏感，內(nèi)生肌酐清除率以及某些代表腎臟受損的基因?qū)W或蛋白組學(xué)標(biāo)志物，如腎臟損傷分子一1等異常，可以幫助更早地確診藥物性腎損害。,藥物性腎損害的預(yù)防（一）預(yù)防 關(guān)注如下危險因素 1.老年患者2.過敏體質(zhì)患者3.脫水狀態(tài)4.腎毒性藥物的合并應(yīng)用5.原有慢性腎病和

14、腎功能不全,（二）預(yù)防原則 1. 一些腎毒性大的藥物應(yīng)避免全身用藥，如順鉑在治療腫瘤時可以采取腹腔內(nèi)用藥，減少用藥總量。 2. 抗感染治療時，監(jiān)測氨基糖苷類等毒性較大的藥物的血濃度，使其維持在有效的治療濃度范圍內(nèi)。尤其是對年齡較大的患者，應(yīng)在保證療效的前提下，選擇腎毒性較小的抗菌藥物。,3. 減少或避免使用能改變腎血流動力學(xué)的藥物，可選擇低毒或無毒性的藥物；在使用ACEI時從小劑量開始，或采取措施糾正危險因素后應(yīng)用。 4. 對易積

15、聚在腎小管上皮細(xì)胞的藥物應(yīng)用，應(yīng)采取措施減少腎小管對藥物的重吸收。如使用順鉑或顯影劑時，進行充分水化，減少藥物在腎小管的積聚。,5. 對尿液中藥物濃度高的藥物，也應(yīng)充分水化。如用氯化鈉注射液預(yù)防兩性霉素的腎毒性；應(yīng)用甘露醇作為滲透性利尿劑，使腎小管液量增加，從而可降低一些顯影劑的腎毒性。 6. 酸性的尿液易使一些對pH敏感的藥物釋出產(chǎn)生沉積，避免藥物在尿液中產(chǎn)生沉淀的良方是堿化尿液，如堿化尿液可避免尿酸、氨甲蝶呤、磺胺類藥物的沉淀產(chǎn)生

16、。,7. 有的藥物使腎小管上皮細(xì)胞耗能增加，預(yù)防原則是降低小管上皮細(xì)胞耗能，例如用速尿可降低兩性霉素的腎毒性。 8. 已有慢性腎病的患者，剩余腎單位接觸藥量增加，其代謝負(fù)荷加重，使用腎毒性大的藥物時，要予以重視，并根據(jù)情況及時調(diào)整用藥的劑量。,9. 盡量選用腎毒性小或無腎毒性藥物避免兩種或兩種以上腎毒性藥物同時或短時間內(nèi)相繼應(yīng)用，如氨基糖甙類抗生素所致腎毒性在停藥后3周以上才能明顯恢復(fù)，如在短時間內(nèi)重復(fù)使用或應(yīng)用其它腎毒性藥物，則腎

17、毒性會顯著增加。盡量選用對腎臟損害可能性較小的藥物，如選用非離子性、低滲性造影劑或不含碘的造影劑可以減少造影劑腎病的發(fā)生，選用低分子量的羥乙基淀粉、麥芽糖作穩(wěn)定劑可以減少滲透性腎病的發(fā)生。,10. 密切觀察尿量和腎損傷指標(biāo) 密切監(jiān)測各種腎損害指標(biāo)，密切觀察尿量的變化，以期早期發(fā)現(xiàn)腎損害，盡早減量或停藥，減少或減輕腎損害的不良后果。 11. 水化和堿化尿液充分的水化可以預(yù)防造影劑腎損害堿化尿液對減輕苯溴馬隆、磺胺等藥物性腎損害有