致心律失常右室心肌病基礎與臨床簡介

1、ARVC診治簡介,,簡介,50％ARVC患者有家族史室性心律失常和猝死雙心室受累（致心律失常性心肌?。┬募〖毎焕w維脂肪細胞所代替,,ARVC的臨床特征（DSP突變患者）,廣東省心血病病研究所,常染色體遺傳12個獨立的染色體位點,,顯性遺傳：不同的表現(xiàn)型和不完全外顯,隱性遺傳：Naxos病及Carvajal綜合征,遺傳學研究發(fā)現(xiàn),10個突變基因,,橋粒基因：PG、DSP、PKP2、 DSG2

2、 和DSC2,非橋?；颍篟YR2、TGFβ3、TMEM43、 DES和TTN,突變基因,ARVC是一種“橋粒性疾病”...,橋粒蛋白分類,橋粒粘附蛋白(desmoglein and desmocollin)犰狳蛋白(plakoglobin and plakophilin)血小板溶素(desmoplakin),橋?；蛲蛔?Lancet 2009; 373: 1289–1300,

3、橋粒膠蛋白(desmocollin，DSC2)橋粒芯蛋白(desmoglein，DSG2)盤狀球蛋白(plakoglobin，PG)斑菲素蛋白(plakophilin，PKP2)橋粒斑蛋白(desmoplakin，DSP),橋粒基因突變的可能致病機制,橋粒結構的改變信號通路的參與縫隙連接的重塑離子通道的作用,橋粒結構的改變,突變的橋粒蛋白不能有效地位于閏盤突變的橋粒蛋白影響另一個基因是野生型的橋粒蛋白，使其也不能有效地附

4、著于閏盤任何一種橋?；蛲蛔兊幕颊叨伎赡艽嬖赑lakoglobin蛋白的改變,信號通路的參與,Plakoglobin即是結構蛋白又是信號分子Plakoglobin突變后可脫離橋粒成份進入細胞核與β-catenin競爭，從而抑制Wnt/β-caternin通路，刺激心肌脂肪纖維化和凋亡機制未明,電鏡下心肌細胞閏盤結構,Desmosome 橋粒Adherens 粘附連接GJ 縫隙連接,

5、Heart Rhythm 2009;6:S62–S65,縫隙連接重塑,縫隙連接結構的完整性是維持心肌細胞電傳導穩(wěn)定的基礎橋粒蛋白突變促進鄰近的縫隙連接結構重塑但在其它結構性心肌病也發(fā)現(xiàn)了縫隙連接重塑，需要進一步的研究證實此種改變在發(fā)病機制中的作用,離子通道的作用,離子通道的紊亂參與了心臟的多種疾病，結構性心肌病也存在離子通道的改變Nav1.5位于心肌閏盤，橋粒基因突變可能會影響其結構和功能尚未發(fā)現(xiàn)其它離子通道異常參與了ARVC的

6、發(fā)病,診斷標準,1994年的診斷標準,注重右室病變，左室無／輕度受累診斷出疾病的嚴重和晚期類型 特異性較高,敏感性較低,不易發(fā)現(xiàn)早期或無臨床表現(xiàn)的病人不易診斷出家族性ARVC患者,家族性ARVC的診斷標準＊,右胸導聯(lián)V1~V3 T波倒置,年齡14歲以上晚電位陽性左束支阻滯型室速室性早搏(24h大于200個)整體性右室輕度擴張或射血分數(shù)降低而左室正常；或右室輕度節(jié)段性擴張或右室局部運動異常,＊符合以上條件之一,2010新的診

7、斷標準,I.整體和/或局部運動障礙和結構改變II.室壁組織學特征III.復極障礙IV.除極/傳導異常 V.心律失常 VI.家族史,Circulation.2010;121:1533-1541,I.整體和/或局部運動障礙和結構改變 （主要條件 ）,二維超聲: 右室局部無運動,運動障礙或室壁瘤 伴有以下表現(xiàn)之一:   --右室流出道胸骨旁長軸(PLAXRVOT)≥32 mm --右室流出道胸骨旁短軸(PSAX

8、RVOT)≥36 mm --或面積變化分數(shù)≤33% MRI: 右室局部無運動、運動障礙或右室收縮不協(xié)調(diào) 伴有以下表現(xiàn)之一: --右室舒張末容積/BSA≥110mL/m2(男);≥100 mL/m2(女) --或右室射血分數(shù)(RVEF)≤40% 右室造影: 右室局部無運動、運動減低或室壁瘤,I.整體和/或局部運動障礙和結構改變 （次要條件 ）,二維超聲: 右室局部無運動或運動障礙  伴有以下表

9、現(xiàn)之一:  --PLAXRVOT≥29 mm 至33%至≤40% MRI: 右室局部無運動、運動障礙或右室收縮不協(xié)調(diào)伴有以下表現(xiàn)之一:  --右室舒張末容積/BSA ≥100ml/m2至40% 至≤45%,II.室壁組織學特征,主要條件 至少一份活檢標本形態(tài)學分析顯示殘余心肌細胞<60%(或估計 <50%),伴有右室游離壁心肌組織被纖維組織取代,伴有或不 伴有脂肪組織取代心肌組織 次要條件

10、至少一份活檢標本形態(tài)學分析顯示殘余心肌細胞60%-75%(或 估計50%-65%), 伴有右室游離壁心肌組織被纖維組織取代, 伴有或不伴有脂肪組織取代心肌組織,III.復極障礙,主要條件 右胸導聯(lián)T波倒置(V1、V2、V3),或14歲以上(不伴右束支傳導阻滯,QRS≥120ms) 次要條件 V1和V2導聯(lián)T波倒置(14歲以上,不伴右束支傳導阻滯),或V4、V5、或V6導聯(lián)T波倒置 V1、V2、V3和V4導聯(lián)T波倒置(14歲以上

11、,伴有完全性右束支傳導阻滯),IV.除極/ 傳導異常,主要條件 右胸導聯(lián)(V1~V3)Epsilon波(在QRS綜合波終末至T波之間 誘發(fā)出低電位信號) 次要條件 標準心電圖無QRS波群增寬,QRS<110ms情況下,信號平均 心電圖至少1/3參數(shù)顯示出晚電位: －QRS濾過時程≥114 msec －<40μV QRS終末時程(低振幅信號時程) ≥38 msec －終末40 msec平方根電壓≤20μV

12、 －QRS終末激動時間≥55 msec,測量V1或V2或V3導聯(lián) QRS最低點至QRS末端包括R‘波,無完全性RBBB,V.心律失常,主要條件 持續(xù)性或非持續(xù)性左束支傳導阻滯型室性心動過速,伴 電軸向上 (II、III、avF QRS負向或不確定,avL正向) 次要條件 持續(xù)性或非持續(xù)性右室流出道型室性心動過速,LBBB 型室性心動過速,伴電軸向下(II、III、avF QRS正 向,avL負向),或電軸不明確

13、 Holter顯示室性早搏24h大于500個,VI.家族史,主要條件一級親屬中有符合專家組診斷標準的ARVC/D的患者一級親屬中有尸檢或手術病理確診為ARVD/C的患者明確患者具有ARVC/D致病基因的有意義的突變次要條件一級親屬中有可疑ARVC/D患者但無法證實患者是否符 合目前診斷標準 可疑ARVD/C引起的早年猝死家族史(<35歲)二級親屬中有病理證實或符合目前專家組診斷標準的 ARVD/C患者,診斷

14、指標,明確診斷：具備2項主要條件，或1項主要條件加2項次要條件，或4項次要條件臨界診斷：具備1項主要條件和1項次要條件，或3項次要條件 可疑診斷：具備1項主要條件或2項次要條件,新的診斷方法,24小時的平均信號心電圖,連續(xù)24小時測量晚電位的三個指標：fQRS, RMS(40)和LAS(40)更能準確地檢出ARVC患者，并與Brugada患者相區(qū)別，原因是后者24小時的晚電位存在動態(tài)改變,,組織多普勒,精確評估右室的血流動力學特征

15、可測量右室的節(jié)段性運動速度、瓣膜返流和應變等指標但重復性稍差,ARVC患者與正常對照三尖瓣環(huán)組織多普勒,正常對照,ARVC,廣東省心血管病研究所,關于ARVC基因診斷的專家共識推薦,I類,先證者明確ACM/ARVC致病基因突變后，推薦對家庭成員和其他近親進行特定突變基因的基因檢測,IIa類,全面或者針對特定致病基因（ASC2，DSG2，DSP,JUP,PKP2，TMEM43）的檢測對符合ACM/ARVC診斷標準的患者可能有益,根據(jù)2

16、010診斷標準，可疑有ACM/ARVC的患者（符合一個主要診斷標準或者2個次要診斷診斷）可以考慮行基因檢測,IIb類,III類,符合一個次要的診斷標準的患者不建議對其行基因檢測,治療,首要目的：預防猝死治療策略：根據(jù)危險因素選擇治療措施治療措施：β受體阻滯劑 抗心律失常藥物 植入ICD 射頻消融,危險因素,年

17、輕人心臟驟停史快速和多形性室速暈厥嚴重的右室功能不全累及左室的心力衰竭早發(fā)猝死的家族史,ARVC治療策略,Clin Res Cardiol 2009;98:141–158,ARVC合并室性心律失常,ARVC無室性心律失常,猝死未遂,持續(xù)性室速、暈厥和心悸,無家族史,有家族史,高危,低危,高危,低危,病變輕微,病變顯著,電生理檢查,陰性,陽性,Β受體阻滯劑、抗心律失常藥物和ICD植入,電生理檢查,Β受體阻滯劑、隨訪,Β受體阻滯

18、劑、抗心律失常藥物、電生理檢查和射頻消融術,電生理檢查,ICD,β受體阻滯劑,無癥狀基因攜帶者可預防性給藥可能會減慢疾病進程和減少心律失常并發(fā)癥，但需要進一步研究證實,抗心律失常藥物,耐受性較好和非致命性室速的患者首選索他洛爾和胺碘酮是最有效的藥物，可單用或與β受體阻滯劑合用可用電生理檢查來明確藥物的療效尚未證明該類藥物能降低猝死的發(fā)生,植入ICD,血流動力學不穩(wěn)定的室速（I類）、伴隨≥1個主要危險因素（IIa類）和有猝死家族史

19、的ARVC患者（IIb類）可改善患者的長期預后但由于選擇不恰當?shù)幕颊呒安l(fā)癥的出現(xiàn)降低了其有效率無癥狀患者和基因攜帶者不主張預防性植入ICD,ARVC患者植入ICD作為一級預防,Age at presentation（yrs）31.9 ± 11.9 32 ± 11.1 31.7 ± 12.

20、6 Male 39 (46) 20 (50) 19 (43)Follow-up（yrs） 4.73 ± 3.39 5.96 ± 3.52

21、 3.61 ± 2.88,J Am Coll Cardiol 2011;58(14):1485-96,C,Clinical Variable Overall Population Appropriate ICD No Appropriate ICD (N = 84) (n = 40) (n

22、= 44),射頻消融,藥物難治的持續(xù)性室速或ICD植入后頻發(fā)的室速即刻成功率在60％～90％，由于疾病為進展性，室速復發(fā)率較高聯(lián)合心外膜消融可降低復發(fā)率ARVC-VT射頻消融作為輔助治療手段,ARVC-RFCA,美國Johns Hopkins醫(yī)院的研究結果,1992年～2011年來自80個研究中心的87名ARVC室速患者共行射頻消融175次平均隨訪88.3 ± 66 月患者隨訪1、5和10年無室速再發(fā)總比例分別為47

23、%、21%和15％心外膜消融患者隨訪1和5年無室速再發(fā)的比例分別為64%和45%,Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012 ;5(3):499-505,其它治療,心力衰竭：利尿劑、洋地黃、ACEI和 抗凝藥心臟移植：難治性心衰和難以治愈的室速,小結,ARVC的致病機制較為復雜，目前尚未明確盡管ARVC的診斷標準經(jīng)過多次修改，但臨床診斷仍較為困難，近幾年在影像學、遺傳學和分子生物學方面的研究進展，