致心律失常型右室心肌病的分子遺傳研究.pdf

1、背景和目的:
　　致心律失常右室心肌病/發(fā)育不全(arrhythmogenic right ventricularcardiomyopathy/dysplasia，ARVC/D是以右室心肌細(xì)胞逐漸被纖維脂肪組織替代為特征的原發(fā)性疾病。臨床表現(xiàn)為主要來源于右室的室性心律失常、心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)、右心室擴(kuò)張、心力衰竭和右室壁動(dòng)脈瘤。目前已報(bào)道ARVC/D的發(fā)病機(jī)制與炎癥、免疫、退行性變、細(xì)胞

2、凋亡、基因突變等多種因素有關(guān)，其中橋粒蛋白基因突變是重要的致病機(jī)制之一。SCN5A基因，負(fù)責(zé)編碼心臟電壓門控鈉離子通道α亞基-Nav1.5。已證實(shí)，SCN5A基因是擴(kuò)張型心肌病的致病基因之一。然而，迄今為止，尚無SCN5A基因突變?cè)贏RVC/D中的報(bào)道。最新研究表明心臟鈉離子通道蛋白Nav1.5與橋粒蛋白PKP-2共同存在于閏盤區(qū)且具有相互作用，Nav1.5是否參與ARVC/D發(fā)生至今未見報(bào)道。本研究將首次探索ARVC/D與鈉通道基因是

3、否具有分子遺傳相關(guān)性。
　　方法:
　　按照國(guó)際2010 ARVC/D診斷指南入選12例患者，收集其臨床資料及外周血DNA標(biāo)本。通過DNA直接測(cè)序法，對(duì)已知ARVC/D致病基因(DSC2、DSG2、DSP、JUP、PKP2)及候選基因SCN5A的編碼區(qū)、外顯子和內(nèi)含子交界區(qū)進(jìn)行基因篩查，以揭示ARVC/D是否與鈉通道基因SCN5A有分子遺傳相關(guān)性。200例相同種族背景的健康個(gè)體作為對(duì)照，以確定是基因突變或單核苷酸多態(tài)性(si

4、ngle nucleotide polymorphisms,SNP)。
　　結(jié)果:
　　基因篩查12例ARVC/D患者發(fā)現(xiàn)一個(gè)鈉通道基因突變I137M，該突變導(dǎo)致SCN5A基因第4號(hào)外顯子第411位堿基由C變?yōu)镚，引起編碼Nav1.5同源結(jié)構(gòu)域I的S1片段第137號(hào)氨基酸由異亮氨酸變?yōu)榧琢虬彼?p.Ile137Met，I137M)，在200例正常對(duì)照中未發(fā)現(xiàn)此突變，提示突變位于SCN5A基因的保守區(qū)，推測(cè)可能導(dǎo)致Nav1.5

5、蛋白功能缺陷。本研究還發(fā)現(xiàn)了4個(gè)已經(jīng)公布的SCN5A基因SNP位點(diǎn)(H558R，R1192Q，D1819D，A29A)，其分布與NCBI-SNP-Geneview中亞洲地區(qū)研究資料相似。本實(shí)驗(yàn)12例病例中發(fā)現(xiàn)8例SNP(發(fā)生率為66.6％)，200例對(duì)照組中發(fā)現(xiàn)159例（SNP的發(fā)生率為79.5％）。Fisher確切概率法計(jì)算P值(P＞0.05)顯示4個(gè)SNP在病例組和對(duì)照組中分布無差異。
　　結(jié)論:
　　本研究首次在國(guó)人A