美能在感染科、肝病科的應(yīng)用

1、----美能®,主要內(nèi)容,美能產(chǎn)品介紹藥理作用臨床應(yīng)用美能的優(yōu)勢,,美能上市歷史,20世紀(jì)30年代，歐洲研究甘草用于潰瘍藥1948年，美能在日本上市，作為抗過敏、抗炎藥物用于皮膚病1958年，美能試用于肝病，開創(chuàng)了甘草甜素治療肝病的先河（山本佑夫）1977年，多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究確立了美能肝病用藥地位 （鈴木宏）1986年，病理學(xué)研究驗(yàn)證美能治療肝病療效（日野邦彥）1998年，國內(nèi)專家多中心臨床療效驗(yàn)證

2、2001年，健安公司全國獨(dú)家代理美能2002年，長達(dá)15年遠(yuǎn)期跟蹤療效總結(jié)證實(shí)美能是慢性肝炎長期治療理想的藥物（熊田伯光）2008年，健安、衛(wèi)材共同聯(lián)合推廣美能,美能®（復(fù)方甘草酸苷）的組方構(gòu)成獨(dú)特Stronger Neo-Minophagen C, SNMC,Ref: 美能說明書,美能®的核心成分,（一級代謝產(chǎn)物及有效活性成分）,甘草酸苷和甘草次酸是真正在體內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)效護(hù)肝降酶的有效成分,Ref: Isbr

3、ucker RA et al. Regulatory toxicology and pharmacology. 2006;46:167-192.,美能®藥代動力學(xué),藥物分布動物實(shí)驗(yàn)表明：甘草酸苷分布最多的臟器為肝臟，占62%1,代謝與排泄不經(jīng)過肝藥酶代謝，藥物相互作用少2；極少經(jīng)腎臟代謝1-2，主要經(jīng)糞便排泄 。慢性肝炎患者靜脈注射甘草酸苷6小時出現(xiàn)甘草次酸，24小時達(dá)高峰，48小時消失。,Ref: 1. 美能針劑說明

4、書 2.Isbrucker RA et al. Regulatory toxicology and pharmacology. 2006;46:167-192.,主要內(nèi)容,美能獨(dú)特的組方構(gòu)成藥理作用臨床應(yīng)用美能的優(yōu)勢,,甘草酸和其一級代謝物甘草次酸的藥理作用,抗炎作用抑制炎癥因子的產(chǎn)生抑制細(xì)胞核因子NF-k

5、B的活化，從而抑制許多炎癥因子的合成和釋放1抑制磷脂酶A2（phospholipase A2）和脂氧合酶（lipoxygenase），從而抑制炎性介質(zhì)（前列腺素、白三烯、血栓素A2等）的產(chǎn)生2促進(jìn)抗炎因子的合成和分泌促進(jìn)肝臟的樹突狀細(xì)胞合成和分泌更多的白介素-10（一種炎癥抑制因子），從而抑制肝臟的炎癥反應(yīng)抑制補(bǔ)體引起的肝細(xì)胞溶解3抑制藥物/毒素引起的肝臟損傷4抑制肝星狀細(xì)胞活化和肝臟纖維化5促進(jìn)肝臟細(xì)胞增值6抑制病毒在

6、肝臟的復(fù)制7抑制肝臟腫瘤8,Ref: 1. Hironori Take et al. J Pharmacol Sci. 2008;106:460-468. 2. Yoshihito Shimoyama. Biol Pharm Bull. 2001;24(9):1004-1008. 3. Fumitaka Kawakami et al. J Biochem 2003:133;231-237. 4

7、. Tsuyoshi Yoshida, et al. European Journal of Pharmacology 576 (2007) 136–142. 5. 王志凌等. 肝臟2005;10(3):225-226. 6.Kimura M, Inoue H, Hirabayashi K et al. Eur J Pharmacol. 2001 Nov 16;431(2):151-61 7.李

8、永偉等。中藥材。2008年 第31卷 第03期 8.shiota, G; Harada, K ; 1999. Inhibition of hepatocellular carcinoma by glycyrrhizin in diethylnitrosamine-treated mice. Carcinogenesis 20, 59-63.,抑制NFκB，降低病毒性肝炎相關(guān)的肝癌風(fēng)險(xiǎn),HBV和HCV都可以活化NFκB

9、1NFκB在肝炎向肝癌發(fā)展的過程中發(fā)揮了腫瘤啟動子的作用2抑制NFκB可以抑制肝癌的發(fā)生2,,,,,抑制,抑制,活化,Ref: 1. Block TM et al. Oncogene. 2003;23:5093-5107. 2. Pikarsky E et al.. Nature.2004;431(23):461-466.,獨(dú)特配方大大降低類醛固酮樣不良反應(yīng),Ref: Data on file (K. Fujisaw

10、a et al. The Jikei University of Medicine),水鈉潴留,高血壓,普通單方甘草酸苷制劑,高血壓,低血鉀,美能（復(fù)方甘草酸苷）,低血鉀,水鈉潴留,甘氨酸 + 蛋氨酸（片劑）甘氨酸 + 半胱氨酸（注射劑）,類醛固酮不良反應(yīng),,,只含甘草酸苷,Ref: 1) Wheeler MD et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000 ;279(2):L390-8

11、 2) Senthilkumar R et al. Pol J Pharmacol. 2004;56(1):121-8 3) Rivera CA et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001;281(1):G200-7 4) Lu SC. FASEB J. 1999(13):1169-1183,獨(dú)特復(fù)方成分支持全面肝臟保護(hù),甘氨酸

12、,促進(jìn)谷胱甘肽的合成具有一定的抗炎、抗氧自由基等的作用，能抑制酒精等毒素對肝臟的損傷1,2。有抗肝纖維化的作用2,3結(jié)合膽汁酸、藥物、毒物等，增強(qiáng)其水溶性，促進(jìn)其自膽汁排泄,,,,,半胱氨酸,促進(jìn)谷胱甘肽的合成抗氧化解毒4生成硫酸根和?；撬幔Y(jié)合膽汁酸、藥物、毒物等，促進(jìn)其自膽汁排泄,,,,蛋氨酸,腺苷蛋氨酸,半胱氨酸4,,,獨(dú)特復(fù)方成分 - 甘氨酸/蛋氨酸或半胱氨酸,抑制單方甘草酸制劑的類醛固酮樣不良反應(yīng)，充分滿足長期安全使

13、用的需要抗氧化應(yīng)激作用，保護(hù)肝細(xì)胞膜及線粒體，形成多機(jī)制肝臟保護(hù)促進(jìn)膽汁酸、藥物、毒素等自膽汁排泄,美能®（復(fù)方甘草酸苷）作用機(jī)制,甘草酸苷和甘草次酸是在體內(nèi)真正發(fā)揮強(qiáng)效抗炎降酶的有效成分不經(jīng)過肝藥酶代謝，藥物相互作用少極少經(jīng)腎臟代謝，對腎臟幾乎沒有影響主要經(jīng)糞便排泄甘草酸苷和甘草次酸在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)效抗炎降酶作用機(jī)制抑制炎癥因子的產(chǎn)生抑制細(xì)胞核因子NF-kB的活化，從而抑制許多炎癥因子的合成和釋放1抑制磷

14、脂酶A2（phospholipase A2）和脂氧合酶（lipoxygenase），從而抑制炎性介質(zhì)（前列腺素、白三烯、血栓素A2等）的產(chǎn)生2促進(jìn)抗炎因子的合成和分泌促進(jìn)肝臟的樹突狀細(xì)胞合成和分泌更多的白介素-10（一種炎癥抑制因子），從而抑制肝臟的炎癥反應(yīng)抑制補(bǔ)體引起的肝細(xì)胞溶解3甘草酸苷和甘草次酸其它作用抑制肝星狀細(xì)胞活化和肝臟纖維化5促進(jìn)肝臟細(xì)胞增值6抑制病毒在肝臟的復(fù)制7抑制肝臟腫瘤8獨(dú)特復(fù)方成分 - 甘氨酸/

15、蛋氨酸或半胱氨酸抑制單方甘草酸制劑的類醛固酮樣不良反應(yīng)，充分滿足長期安全使用的需要抗氧化應(yīng)激作用，保護(hù)肝細(xì)胞膜及線粒體，形成多機(jī)制肝臟保護(hù)促進(jìn)膽汁酸、藥物、毒素等自膽汁排泄,主要內(nèi)容,美能獨(dú)特的組方構(gòu)成藥理作用臨床應(yīng)用美能的優(yōu)勢,,控制ALT是慢性乙型肝炎治療的重要目標(biāo)之一,慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)：延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間1,3慢性乙型肝

16、炎，ALT越高，提示病情越重4， ALT的持續(xù)反復(fù)升高更增加肝癌發(fā)生的幾率5,6,7,8 。血清ALT和AST恢復(fù)正常即生化學(xué)應(yīng)答是病毒性肝炎治療的重要目標(biāo)2,Ref: 1) Lok ASF et al. Hepatology; 2009;50(3) 2) 慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志. 2005.13(12). 3) 2008 APASL guidelines for HBV managem

17、ent 4) 病毒性肝炎防治方案. 中華肝臟病雜志. 2000.8(6). 5) Tarao K et al. Cancer Feb.15,1997; Volume 79; Number 4: P688-694 6) Tarao K et al. Intervirology 2000;43: P20-26 7) Tarao K et al. Cancer Mar.15,20

18、02; Volume 94; Number 6: P1787-1795 8) Tarao K et al. Cancer Aug.15,1999; Volume 86; Number 4: P589-595,國內(nèi)注冊臨床研究,試驗(yàn)設(shè)計(jì)：多中心前瞻性研究，評價(jià)美能在中國CHB治療中的臨床療效患者選擇：1997.9~1998.3，中國北京11家醫(yī)院共109例患者， 107例HBsAg陽性, 2例藥物性肝炎94名男性

19、，15名女性，年齡16-59歲，其中78%患者30-40歲肝病史最短3年，最長33年試驗(yàn)方法：,Zhang Lingxia et al. Hepatology Research. 2000;16: 145-154.,美能100ml qod靜脈點(diǎn)滴,美能2~3片 tid口服,2周,2周,12周,第一階段,第二階段,美能100ml qd靜脈滴注,中國注冊臨床：生化指標(biāo)的改善,ALT,AST,T.Bil,（治療時間/周 ）,P<

20、;0.0001,P<0.0001,P<0.0001,U/L,U/L,umol/L,Zhang Lingxia et al. Hepatology Research. 2000;16: 145-154.,中國注冊臨床:4周針劑治療后顯效率和總有效率,顯著有效：ALT，AST≤1.5×ULN，黃疸消退總有效：顯效 + ALT、AST、T.Bil較基線值降低50%以上,Zhang Lingxia et al. Hepa

21、tology Research. 2000;16: 145-154.,中國注冊臨床:12周片劑治療后顯效率和總有效率,顯著有效：ALT，AST≤1.5×ULN，黃疸消退總有效：顯效 + ALT、AST、T.Bil較基線值降低50%以上,Zhang Lingxia et al. Hepatology Research. 2000;16: 145-154.,美能中國注冊臨床研究：結(jié)論,迅速降低ALT、AST 特別是ALT

22、和AST水平高的患者，實(shí)驗(yàn)前后ALT與AST的差異顯著 （P<0.0001）降低膽紅素 改善蛋白質(zhì)代謝，且有血清學(xué)轉(zhuǎn)換安全性良好 個別出現(xiàn)輕微血壓升高、輕微水腫、低血鉀、輕度血紅蛋白降低，但所有癥狀 在對癥處理后均很快恢復(fù)，無病例停藥或退出被證明值得在臨床廣泛推廣,Zhang Lingxia et al. Hepatology Research. 2000;16: 145-154.

23、,Chen YK, Wang YM et al. Poster on 1st DICID. 2006,試驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)開放平行對照研究患者選擇：HBsAg和HBeAg陽性持續(xù)6個月以上，HBV DNA≥106 copies/ml 60例成年CHB患者入組前6個月內(nèi)至少發(fā)生過1次ALT ≥2XULN，入組時2ULN≤ALT≤10XULN實(shí)驗(yàn)方法：,美能針劑100ml/日拉米夫定100mg/日,美能片劑75mg Tid + 拉米

24、夫定100mg/日,拉米夫定100mg/日,3周,21周,24周,聯(lián)合用藥組n=30,對照組n=30,抗病毒藥物聯(lián)用美能：抗炎雙劍合璧,肝功能復(fù)常率,（* P<0.05）,抗病毒藥物聯(lián)用美能：炎癥控制更理想,*,*,Chen YK, Wang YM et al. Poster on 1st DICID. 2006,66.7%,96.6%,86.2%,100%,治療期間血清學(xué)轉(zhuǎn)換變化率對比,Ref：陳耀凱，王宇明，方蓉 et a

25、l., 大連大學(xué)學(xué)報(bào) 2006; 27(4): P31-34,P<0.05,抗病毒藥物聯(lián)用美能：炎癥控制更理想,抗病毒藥物聯(lián)用美能：抗炎雙劍合璧,安全性聯(lián)合用藥組僅1例低血鉀，1例過性面部浮腫，1例短暫口干，之后均自行緩解對照組僅2例惡心頭暈，1周后緩解，因此均無停藥或退出結(jié)果肝功能復(fù)常率：聯(lián)合用藥組優(yōu)于對照組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率：聯(lián)合用藥組優(yōu)于對照組結(jié)論抗病毒藥物聯(lián)合美能可以獲得更高的生化復(fù)常率美能治療有助于患者

26、在拉米夫定治療過程中發(fā)生早期HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,Chen YK, Wang YM et al. Poster on 1st DICID. 2006,美能®長期治療，可以降低肝硬化發(fā)生率,Kumada H. Oncology.2002;62(Suppl1):94-100,美能®長期抗炎治療降低肝癌發(fā)生率,Ref: Ikeda K et al. Dig Dis Sci 2006;51(3): P603-609,日本的I

27、keda教授在國際上較權(quán)威的消化疾病雜志上發(fā)表了一項(xiàng)美能治療慢性丙型肝炎的回顧性隊(duì)列研究：1249例對干擾素治療無應(yīng)答的合并或不合并肝硬化的慢性丙肝患者。在IFN治療結(jié)束后第一年內(nèi)ALT平均水平>2倍正常值上限的患者有346例。346例中，有244例接受了較長期的美能治療100ml/次，3次/周，平均治療時間4.3年；另外102例接受了其他治療。對這些患者的長期隨訪（平均5.7年）表明，美能組肝癌的發(fā)生率顯著降低,患者堅(jiān)持美

28、能治療，肝癌發(fā)生率顯著降低！,Ref. 1) Hepatology Research 24 (2002): P220-227; 2) Kazuhiko Miyake et al. J of Hepatol and Gastro 2002;17: P1198-1204 3) Kenji Ikeda et al. Digestive Diseases and Sciences, Vol.51, No.3 (M

29、arch 2006): P603-609 4) Bart J. Veldt et al. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2006; 41: P1087-1094,中國慢性病毒性肝炎患者使用方案推薦,,不伴肝硬化且能接受抗病毒治療的患者：,慢性病毒性肝炎合并代償期肝硬化者，美能長期使用；因禁忌癥不能接受抗病毒治療、不能耐受抗病毒治療或者對抗病毒治療無應(yīng)答的患者，美能長

30、期使用；,,病情較重，需住院治療,美能?注射液80-100ml, qd,持續(xù)4周，后接用片劑3片, tid,持續(xù)20周，同時聯(lián)合抗病毒治療,,病情較輕，不需住院治療,美能?注射液60-100ml, qd,持續(xù)2-4周，后接用片劑3片, tid,持續(xù)20-22周，同時聯(lián)合抗病毒治療,,病毒復(fù)制抑制，ALT正常,停用美能?，每12周進(jìn)行1次肝功能隨訪。,,病毒復(fù)制未抑制，和/或ALT未正常,繼續(xù)使用美能?，每12周隨訪1次肝功能，直到病毒完

31、全抑制且ALT恢復(fù)正常,24周治療 評估,主要內(nèi)容,美能®獨(dú)特的組方構(gòu)成藥理作用臨床應(yīng)用美能的優(yōu)勢,,,,,,,,美能是原研產(chǎn)品,美能為β體甘草酸苷,美能為復(fù)方制劑,甘草酸苷制劑的原研產(chǎn)品，其加工工藝精湛，質(zhì)量控制好，生物利用度高，適應(yīng)癥明確。,與α體甘草酸苷相比，β體甘草酸苷具有藥理作用強(qiáng)、而且毒性小的優(yōu)點(diǎn) ①， ②,甘草酸制劑 美能優(yōu)勢,輔助成分具有解毒、保護(hù)肝細(xì)胞膜、明顯減輕甘草酸苷水鈉潴留

32、的副作用、抗肝纖維化等藥理作用。,①從藥理作用看，1997年荷蘭學(xué)者報(bào)道β體具有抗補(bǔ)體作用亦即抗炎作用，α體則無這種藥理作用（Immunology. 1997,90,115–120）；②從副作用看，1999年意大利學(xué)者報(bào)道，大劑量α體可引起心肌損害，心律失常及心肌溶解壞死等毒性，而β體則無這些不良反應(yīng)（Pharmacology & Toxicology. 1999,85,221–229）。,,,,,,,臨床療效確切、使用安全

33、,孕婦、新生兒用藥情況,具有國外充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù),15年長期的臨床驗(yàn)證，使肝硬化和肝癌的發(fā)生率減少50%以上，不良反應(yīng)發(fā)生率低的優(yōu)勢，應(yīng)用更安全！,基礎(chǔ)研究和臨床文獻(xiàn)都有豐富的資料證明其對孕婦、新生兒及嬰幼兒有效性和安全性（權(quán)衡利弊）。,甘草酸制劑 美能優(yōu)勢,β-甘草酸苷的科研文章影響因子較高，重復(fù)性較好，并得到國內(nèi)外專家共識；且國內(nèi)各級醫(yī)院臨床應(yīng)用上的眾多文章均在專業(yè)醫(yī)藥期刊上刊登。,美能®國內(nèi)外循證醫(yī)

34、學(xué)證據(jù),日本多中心、隨機(jī)、雙盲安慰劑對照臨床研究（1977年） ——美能注射液對慢性肝炎的治療效果中國北京11家醫(yī)院多中心前瞻性臨床研究（2000年） ——美能（注射液、片劑）治療慢性肝病臨床療效的觀察日本回顧性研究（2002年） ——長期應(yīng)用美能治療慢性丙型肝炎預(yù)防肝硬化和肝癌發(fā)生率的效果日本大樣本回顧性隊(duì)列研究（2006年） ——美能長期治療干擾素?zé)o應(yīng)答或復(fù)發(fā)的1093例慢性丙型肝

35、炎患者臨床療效,美能®國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù),日本開放、隨機(jī)、平行對照臨床研究（2006年） ——美能治療慢性丙型肝炎患者26周生化學(xué)及組織學(xué)改善日本多中心大樣本回顧性研究（2006年） ——長期使用美能針劑治療干擾素治療無應(yīng)答的慢性丙型肝炎患者減少肝癌發(fā)生率，1249例患者Cohort研究歐洲多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究（2007年） ——美能治療IFNα或PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治

36、療無效的慢性丙型肝炎患者52周的有效性和安全性評價(jià),美能®入選各種肝病指南,甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用這些制劑可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo) —— 慢性乙型肝炎防治指南2005高齡、HBeAg陰性，無法給予抗病毒治療的患者，應(yīng)采取護(hù)肝療法(SNMC,UDCA)

37、 ——日本HBV Treatment Guideline 2006在缺少有效的抗病毒治療(獲得SVR)情況下，降低血清ALT的治療可以考慮…這些治療包括甘草酸苷 —— 2006 APASL 慢性丙型肝炎診療指南,美能®入選各種肝病指南,甘草酸制劑、水飛薊素類…等藥物有不同程度的抗氧化、抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改

38、善肝臟生化學(xué)指標(biāo) —— 酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）在基礎(chǔ)治療前提下，以下情況可以考慮保肝抗炎藥物防治肝炎和纖維化： 1. 肝組織學(xué)確診為NASH患者； 2.可能存在明顯肝損傷和/或進(jìn)展性肝纖維化患者； 3.擬用其他藥物因有可能誘發(fā)肝損傷而影響基礎(chǔ)治療方案實(shí)施者； 4.合并病毒性肝炎或其他肝炎患者， 建議根據(jù)疾病活動度和病期以及