癲癇藥物治療

1、中國癲癇臨床診療指南,勞動和社會保障部衛(wèi)生部中華醫(yī)學會中國抗癲癇協(xié)會,癲癇的藥物治療,現(xiàn)狀和總體評估,治療方法以藥物為主新診斷患者中藥物治療療效---50~80%藥物治療中存在的問題,現(xiàn)狀和總體評估,治療方法以藥物為主新診斷患者藥物治療療效藥物治療中存在的問題,發(fā)作分類不正確選擇的藥物對于發(fā)作是恰當?shù)模珜τ谥委煹膫€體不合適 治療劑量不恰當有明顯的副作用，卻沒有進行相應的調整治療缺口達60~70%,抗癲癇藥物的發(fā)展

2、,,傳統(tǒng) AEDs,苯妥英鈉（Phenytoin－PHT)苯巴比妥（Phenobarbitone－PB)撲米酮（Primidone－PRM)卡馬西平（Carbamazepine－CBZ)丙戊酸鈉（Sodium valproate－VPA)乙琥胺（Ethosuximide－ESM)氯硝西泮（Clonazepam－CZP),新型AEDs,非氨脂（Felbamate－FBM)加巴噴丁（Gaba

3、pentin－GBP)拉莫三嗪（Lamotrigine－LTG)左乙拉西坦（Levetiracetam－LEV)奧卡西平（Oxcarbazepine－OXC)替加賓（Tiagabine－TGB)托吡酯（Topiramate－TPM)氨己烯酸（Vigabatrin－VGB)唑尼沙胺（Zonisamide-ZNS）,第三代抗癲癇藥物,,第三代抗癲癇藥物,,傳統(tǒng)抗癲癇藥的作用機制,新型抗癲癎藥的作用機制

4、,抗癲癇藥的藥代動力學特征,理想的AEDs應具有以下特征：- 生物利用度完全且穩(wěn)定- 半衰期較長，每日服藥次數(shù)少- 一級藥代動力學特征，即劑量與血藥濃度成比例變化- 蛋白結合率低，并且呈飽和性- 無肝酶誘導作用- 無活性代謝產(chǎn)物,抗癲癇藥物的評價,藥物因素作用譜療效耐受性安全性藥物相互作用藥代動力,患者因素發(fā)作分類年齡性別體重其他疾病其他藥物,理想的抗癲癇藥治療針對患者選藥,Brodie

5、 MJ and Kwan P. CNS Drugs 2001;15:1-12,,,傳統(tǒng)抗癲癇藥的藥代動力學特征,新型抗癲癇藥的藥代動力學特征,開始治療的指征,AEDs應該在癲癇的診斷明確之后開始使用在出現(xiàn)第二次無誘因發(fā)作之后應該開始AEDs治療一些特殊情況可以在首次發(fā)作后考慮開始AEDs治療發(fā)作間歇期太長（1年以上甚至更長）， 可以暫時推遲藥物治療有明確促發(fā)因素的發(fā)作，并不需要立刻開始AEDs治療。,首次發(fā)作后開始AED

6、s治療的情況,并非真正的首次發(fā)作有預示再次發(fā)作風險的因素典型的臨床表現(xiàn)及腦電圖特征符合癲癇綜合征的診斷, 如：Lennox-Gastaut綜合征、嬰兒痙攣等患者本人及監(jiān)護人認為再次發(fā)作難以接受,部分性發(fā)作、有明確的病因、影像學有局灶性的異常、睡眠中發(fā)作、腦電圖有肯定的癲癇樣放電以及有神經(jīng)系統(tǒng)異常體征等,,抗癲癇藥物的選擇,根據(jù)發(fā)作類型和綜合征的選藥原則有一些AEDs物可能使某些發(fā)作類型加重，在某些情況應避免使用苯巴比妥：

7、用于經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)的驚厥性癲癇治療,根據(jù)發(fā)作類型的選藥原則,部分性發(fā)作的單藥治療： CBZ、VPA、LTG、TPM、PB、LEV、ZNS、GBP各種類型的全面性發(fā)作的單藥治療： VPA、LTG、TPM、LEV發(fā)作分類不確定： VPA、LTG、TPM、LEV部分性癲癇的添加治療：所有新型AEDs,根據(jù)發(fā)作類型的選藥原則,根據(jù)綜合征類型的選藥原則,根據(jù)綜合征類型的選藥原則,關注特殊人群－－老

8、年人,老年患者臟器功能減退，藥物代謝清除能力下降腎功能減退者，加巴噴丁、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯以及氨己烯酸慎用或劑量調整肝功能損害者，代償期無明顯表現(xiàn)，宜選用非或少經(jīng)肝臟代謝的藥物，如加巴噴丁、左乙拉西坦或托吡酯加巴噴丁與拉莫三嗪在老年患者中耐受性好，與丙戊酸鈉、卡馬西平一起被認為是老年癲癇患者的一線用藥奧卡西平－－低鈉血癥托吡酯－－認知損害左乙拉西坦、噻加賓以及唑尼沙胺的相關報道不足,,關注特殊人群－－育齡期婦女,致

9、畸性 數(shù)據(jù)有限 拉莫三嗪被推薦適用于育齡期婦女患者 托吡酯及唑尼沙胺在動物試驗中有致畸性 建議單藥治療，最低有效劑量，分頓服用奧卡西平及托吡酯降低口服避孕藥的療效,,關注特殊人群－－兒童,拉莫三嗪對兒童部分及全身性發(fā)作有效，對認知影功能響小，但在兒童中皮疹的發(fā)生率高，應緩慢加量以避免托吡酯有效控制兒童部分性及一些全身性癲癇發(fā)作，但其對認知功能有一定影響，并且在幼兒中易導致代謝性酸中毒以及中樞性通氣過度

10、奧卡西平、非氨酯以及氨己烯酸對兒童部分性癲癇的治療缺乏足夠依據(jù),,首次的用藥選擇,癲癇發(fā)作類型抗癲癇藥物的藥代特性藥物不良反應患者的其他合并疾病新診斷患者中，25%難以確定類型，推薦廣譜抗癲癇藥物推薦單藥治療，除傳統(tǒng)抗癲癇藥物外，LTG、GBP、TPM、OXC、LEV已被批準用于單藥治療,,Irene Garcia-Morales, Jeronimo Sancho Rieger, et al. Antiepileptic D

11、rugs from scientific evidence to clinical practice. The Neurologist 2007;13: S20-S28.,AED 治療的結果：470例新診斷患者,Kwan P and Brodie MJ. N Engl J Med 2000;342:314-319,,單藥治療的原則,強調單藥治療的原則如果一種一線藥物已達最大可耐受劑量仍然不能控制發(fā)作，可換另一種一線或二線藥物治療如

12、果兩次單藥治療無效，再選第三種單藥治療獲益的可能性很小，預示屬于難治性癲癇的可能性較大，可以考慮合理的多藥治療。,方案簡單，依從性好；藥物不良反應相對較少；致畸性較聯(lián)合用藥小；方便對于療效和不良反應的判斷；無藥物之間的相互作用；減輕經(jīng)濟負擔。,,單藥治療失敗后,約50%的新診斷癲癇患者對首個AED無反應沒有直接比較所有AED治療結局的臨床試驗當單藥無效時，建議：,換用另一種單藥或加用第二種藥物先評估聯(lián)合治療的療效，如果有

13、效，則嘗試停第一種藥物第二種藥物，理論上應與第一種的作用機制不同,如果首個單藥治療有效，但不能完全控制發(fā)作，加用作用機制不同或有多種作用機制的AED是合理的,,合理的多藥治療,兩次單藥治療后仍不能很好控制 多藥治療對藥物的作用機制、藥代動力學特點以及與其他藥物之間的相互作用有所了解選擇不同作用機制的藥物避免有相同的不良反應、復雜的相互作用和肝酶誘導的藥物合用如果聯(lián)合治療仍不能獲得更好的療效，選擇療效和不良反應

14、之間的最佳平衡點,,,抗癲癇藥物的調整,從較小的劑量開始，緩慢的增加劑量直至發(fā)作控制或最大可耐受劑量出現(xiàn)劑量相關的副作用，可暫時停止增加劑量或酌情減少當前用量，待副作用消退后再繼續(xù)增加量至目標劑量合理安排服藥次數(shù)：方便治療，提高依從性，保證療效，減少不良反應表現(xiàn)AEDs治療失?。?檢查患者的依從性－ 重新評估癲癇的診斷－ 選擇另一種有效且副作用較小的，逐漸加量至發(fā)作控制或最大 可耐受劑量,難治性癲癇,成人癲癇中占

15、30-40%易感因素：異常的神經(jīng)系統(tǒng)體征腦電與影像學檢查提示異常治療前發(fā)作次數(shù)多,Kwan, P., Brodie, M.J, Early identification of refractory epilepsy. N. Engl. J. Med. 2000,342: 314-319,,定 義,Anne. T Berg, Molly M. Kelly. Defining intractability: comparisons

16、 among published definitions. Epilepsia,2006,47(2):431-6.,,常用抗癲癇藥物使用方法及有效血藥濃度,常用抗癲癇藥物使用方法及有效血藥濃度,,常用抗癲癇藥物使用方法及有效血藥濃度,常用抗癲癇藥物使用方法及有效血藥濃度,,抗癲癇藥物的不良反應,所有的AEDs都可能產(chǎn)生不良反應，其嚴重程度在不同個體有很大差異。最常見的不良反應包括對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、對全身多系統(tǒng)的影響和特異體質反應?？梢?/p>

17、分為四類： - 劑量相關的不良反應 - 特異體質的不良反應 - 長期的不良反應 - 致畸作用,傳統(tǒng)抗癲癇藥物常見的不良反應,傳統(tǒng)抗癲癇藥物常見的不良反應,新型抗癲癇藥物常見的不良反應,藥物之間的相互作用,肝酶誘導作用肝酶抑制作用蛋白結合置換作用藥效學方面的相互作用,抗癲癇藥物之間可能的相互作用,抗癲癇藥物之間可能的相互作用,與其它非抗癲癇藥的相互作用,與其它非抗癲癇藥的相互作用,與其它非抗癲癇藥的相互作用,

18、血藥濃度監(jiān)測中需要注意的一些問題,要有相對穩(wěn)定和可靠的測定方法，實驗室應該有質量控制，避免因試劑、儀器不穩(wěn)定而造成誤差。臨床醫(yī)師和實驗室人員需要掌握基本的藥代動力學知識，以做到適時采集標本和合理解釋測定結果。掌握AEDs監(jiān)測的指征，根據(jù)臨床需要來決定進行監(jiān)測的時間及頻度,血藥濃度監(jiān)測的指征,苯妥英鈉治療窗窄，安全范圍小，因此患者服用苯妥英鈉達到維持劑量后以及每次劑量調整后都應測定血藥濃度AEDs已用至維持劑量仍不能控制發(fā)作

19、在服藥過程中患者出現(xiàn)了明顯的不良反應出現(xiàn)特殊的臨床狀況，如患者出現(xiàn)肝、腎或胃腸功能障礙，癲癇持續(xù)狀態(tài)、懷孕等合并用藥尤其與影響肝酶系統(tǒng)的藥物合用成分不明的藥評價患者對藥物的依從性,血藥濃度監(jiān)測,測定時間：患者連續(xù)服用維持劑量超過5個半衰期后取血測定血樣采樣時間：清晨空腹取血結果的分析和判斷：血藥濃度測定結果必須結合病人實際情況進行分析 - 要掌握病人病理和生理狀況 - 弄清該藥最適濃度范圍和基本藥代動力

20、學參數(shù) - 對實測結果與預測結果進行比較分析,血藥濃度監(jiān)測,實測結果高于或低于預測結果的原因- 病人是否按醫(yī)囑服藥？- 病人是否同時服其他藥物？- 病人是否同時患其他疾病或肝腎功能不良？- 測定方法、操作、報告填寫是否有誤？- 藥物制劑生物利用度偏高或偏低?- 找不到原因時可以考慮個體差異所致.,血藥濃度監(jiān)測,結合病人臨床癥狀來決定是否需要調整藥物劑量- 測定結果在有效濃度范圍內(nèi)，臨床有效，維持原治療方案；臨床無

21、效，適當增加劑量，密切觀察病情變化測定- 結果低于有效濃度范圍，臨床無效，根據(jù)參數(shù)增加劑量；臨床有效，先維持原治療方案，注意病情變化- 測定結果超出有效濃度范圍，詳細檢查病人有無毒副反應和肝腎功能，臨床有效也未發(fā)現(xiàn)毒副反應，可以維持原方案。如出現(xiàn)毒副反應，減量繼續(xù)觀察,減藥停藥原則,患者在藥物治療的情況下， 2-5年以上完全無發(fā)作，可以考慮停藥?；颊呓?jīng)較長時間無發(fā)作，仍然面臨停藥后再次發(fā)作的風險，在決定是否停藥之前應評估

22、再次發(fā)作的可能性。腦電圖始終異常、存在多種發(fā)作類型、有明顯的神經(jīng)影像學異常及神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損的患者，復發(fā)率明顯升高，應延長服藥時間。不同綜合征預后不同，直接影響停藥后的長期緩解率。如兒童良性癲癇綜合征，1-2年無發(fā)作就可以考慮停藥；青少年肌陣攣癲癇即使5年無發(fā)作，停藥后的復發(fā)率也很高；Lennox-Gastaut 綜合征可能需要更長的治療時間。,減藥停藥原則,停藥過程應該緩慢進行，可能持續(xù)數(shù)月甚至1年以上。苯二氮卓類和苯巴比妥的撤藥

23、除了有再次發(fā)作的風險，還可能出現(xiàn)戒斷綜合征（焦慮、驚恐、不安、出汗等），所以停藥過程應該更加緩慢。多藥聯(lián)合治療的患者，每次只能減掉一種藥物，并且撤掉一種藥物之后，至少間隔1月，如仍無作，再撤掉第二種藥物。如果在撤藥過程中出現(xiàn)發(fā)作，應停止繼續(xù)撤藥，并將藥物劑量恢復到發(fā)作前的劑量。,SANADA Study of Standard And New Antiepileptic Drugs,SANAD,研究目的：比較第一代與第二代常

24、用抗癲癇藥物用于治療部分性癲癇的長期療效與安全性、耐受性、生活質量的影響以及藥物經(jīng)濟學評價研究對象：1721例臨床確診并適用于CBZ治療的部分性癲癇患者隨機接受CBZ、GBP、LTG、OXC或TPM治療,,A比較CBZ與GBP、LTG、OXC和TPM用于部分性癲癇的療效：非雙盲隨機對照研究,SANAD,主要評價指標：從隨機到治療失敗的時間(由于發(fā)作控制不佳，不能耐受不良反應，或兩者都有而停止使用隨機藥物；或添加了其它抗癲癇藥，

25、無論哪一個先用) 從隨機到1年無發(fā)作的時間次要評價指標：從隨機到第一次發(fā)作的時間到達到2年無發(fā)作的時間隨機后臨床重要不良反應的頻率新出現(xiàn)的不良反應,,SANAD——治療失敗時間,,SANAD——達到1年無發(fā)作時間,,SANAD,在治療失敗時間方面，LTG顯著由于CBZ、GBP與TPM，與OXC無顯著差異12個月無發(fā)作時間，CBZ顯著由于GBP，CBZ與LTG、OXC以及TPM無顯著差異,,B比較VPA、LTG與TPM用

26、于全面性與未分類癲癇的療效：非雙盲隨機對照研究,SANAD,研究目的：比較第一代與第二代常用抗癲癇藥物用于治療全面性癲癇或未分類癲癇的長期療效與安全性、耐受性、生活質量的影響以及藥物經(jīng)濟學評價研究對象：新診斷癲癇患者既往單藥治療失敗停藥后復發(fā)者治療：隨機給予VPA、LTG、TPM治療，采用最小有效劑量,,SANAD,主要評價指標：從隨機到治療失敗的時間(由于發(fā)作控制不佳，不能耐受不良反應，或兩者都有而停止使用隨機藥物；或添加了

27、其它抗癲癇藥，無論哪一個先用) 從隨機到1年無發(fā)作的時間次要評價指標：從隨機到第一次發(fā)作的時間到達到2年無發(fā)作的時間隨機后臨床重要不良反應的頻率新出現(xiàn)的不良反應,,SANAD——治療失敗時間,,SANAD——達到1年無發(fā)作時間,,SANAD,治療失敗時間 VPA顯著優(yōu)于TPM，與LTG間無顯著差異12個月無發(fā)作時間 VPA顯著優(yōu)于LTG，與TPM無顯著差異,,評 價,大規(guī)模、長期研究LTG作為部分性癲癇首選治療，V

28、PA作為全面性與不能分類癲癇的首選治療對于CBZ與LTG的藥物加量速度未限定納入對象范疇過廣，年齡跨度大，癲癇發(fā)作類型多樣對藥物不良反應以及藥物相互作用評價不夠，尤其，對于一些嚴重不良反應的觀察，SANAD研究的樣本量相對不足，（VPA所致壞死性胰腺炎的發(fā)生率為1/3000）得出結論過于簡單，忽視了對特殊人群的處理，如LTG對于睡眠的影響限制了其在伴有失眠的癲癇患者中的應用，VPA的致畸性、體重增加、肝功能損害等不良反應亦限制了

29、其在相應人群中的應用。,,評 價,Comments on：French JA. First-choice drug for newly diagnosed epilepsy . The Lancet,2007,369:970-1.Panayiotopoulos CP. Evidence-based epileptology, randomized controlled trials, and SANAD: a critical c

30、linical view . Epilepsia. 2007 Jul;48(7):1268-74. Chadwick D, Marson T. Choosing a first drug treatment for epilepsy after SANAD: randomized controlled trials, systematic reviews, guidelines and treating patients. Epil

31、epsia. 2007 Jul;48(7):1259-63.,,專家共識,Steven Karceski, Martha J. Morrell, et al. Treatment of epilepsy in adults: expert opinion, 2005. Epilepsy & Behavior, 2005,S1-S64,特發(fā)性全面性癲癇的初始治療,,部分性癲癇的治療,,特發(fā)性全面性癲癇的聯(lián)合治療,,部分性癲癇的

32、聯(lián)合治療,,部分性癲癇的聯(lián)合治療,,GUIDELINES,Evidence-based Analysis ofAntiepileptic Drug Efficacy and Effectiveness as InitialMonotherapy for Epileptic Seizures and Syndromes ILAE, 2006,介 紹,共有10個專門委員會參與編寫，包括世界各國成人和兒童癲癇學家，臨床藥理學家，臨床實

33、驗學家及統(tǒng)計學家等通過Medline, Current Contents and Cochrane Library收集自1940年～2005年7月所有符合標準的文章（共129篇；關鍵詞：Epilepsy/drug therapy, monotherapy. 限制: Randomized Controlled Trial, Human），按照循證醫(yī)學的方法對其進行再評價,,介 紹,研究對象：兒童、成人、老年癲癇患者新診斷的或未經(jīng)

34、治療的患者癲癇發(fā)作或癲癇綜合征分類按照1981年和1989年ILAE的分類標準進行治療持續(xù)時間：≥ 48周,,研究證據(jù)的最高等級標準,滿足以下條件：隨機對照研究（RCT）適當?shù)闹委煏r間（≥ 48周）被認可的且明確定義的有效/顯效結果變量 24周無癲癇發(fā)作，維持48周出現(xiàn)偏歧的最小可能，包含雙盲研究設計可檢測的等效范圍（ Detectable noninferiority boundary，DNIB）即在等效

35、性研究中，要求達到一定的樣本量，使得該研究具有足夠的效力檢驗出研究藥物與對照藥物的療效差異，在抗癲癇藥物的等效性研究中，通常這個差異需達到20%以上才被認為是有意義的恰當?shù)慕y(tǒng)計分析,,研究證據(jù)分級,等級Ⅰ RCT研究，且滿足6項關 鍵 標準 等級Ⅱ RCT研究滿足除以下條件外的全部標準治療時間≤48周（但≥24周）可檢測的非次級標準在21% ～30% 等級Ⅲ RCT研究，不滿足等級Ⅰ或Ⅱ的標準 等級

36、Ⅳ 非隨機性研究或為專家報道,,ILAE對AEDs的循證推薦等級,級別A有超過1個等級Ⅰ的RCT研究或有超過2個等級Ⅱ的RCT研究級別B有超過1個等級Ⅱ的RCT研究或有超過3個等級Ⅲ的RCT研究級別C有超過2個等級Ⅲ的RCT研究,,ILAE對AEDs的循證推薦等級,級別D：1個等級Ⅲ，或等級Ⅳ 的RCT研究或者專家意見級別E缺乏臨床證據(jù)支持級別F存在無效的肯定證據(jù)或有加重癲癇發(fā)作的顯著危險性,,推

37、薦等級的意義,,成人部分起源的癲癇兒童部分起源的癲癇發(fā)作老年人部分起源的癲癇發(fā)作成人全身強直陣攣發(fā)作兒童全身強直陣攣發(fā)作兒童失神癲癇兒童良性中央回-顳葉棘波灶癲癇(BECTS)青少年肌陣攣癲癇,循證醫(yī)學證據(jù),關于成人部分起源的癲癇發(fā)作起始單藥治療總共有37項隨機對照試驗及5項meta分析2項隨機對照試驗為I類1項隨機對照試驗為II類30項隨機對照試驗為III類4項隨機對照試驗沒有報道藥物的有效性，未將其納入下列分析

38、中,,現(xiàn)有研究分類,,效用證據(jù),5種抗癲癇藥物（CZP,GBP,LTG,OXC,TPM)有關于其治療成人部分起源的癲癇發(fā)作療效與耐受性的III類 DB RCT6種抗癲癇藥物（CBZ,PHT,PB,PRM,VPA和VGB) 有關于其治療成人部分起源的癲癇發(fā)作療效與耐受性的I類或II類證據(jù),,療效證據(jù),5種抗癲癇藥物（CZP,GBP,LTG,OXC,TPM)有關于其治療成人部分起源的癲癇發(fā)作療效的III類 DB RCT6種抗癲癇藥物

39、（CBZ,PHT,PB,PRM,VPA和VGB) 有關于其治療成人部分起源的癲癇發(fā)作療效的I類或II類證據(jù),,Meta分析,關于抗癲癇藥物治療成人部分起源的癲癇發(fā)作的有效性的meta分析共有5項 ---VPA和CBZ比較, PHT和 VPA比較 , CBZ和 PHT比較 , PHT 和 PB比較 , CBZ 和 PB比較 --- 3個終點 ? 撤藥時間

40、 ? 12個月無癲癇發(fā)作的病人數(shù) ? 第一次癲癇再發(fā)時間,,結 論,關于CBZ和PHT的論證比較充分CBZ和PHT已被證實起始單藥治療成人新診斷的或是未經(jīng)治療的部分起源的癲癇發(fā)作有效（A級）VPA起始單藥治療成人新診斷的或是未經(jīng)治療的部分起源的癲癇發(fā)作很可能有效（B級）,,結 論,GBP,LTG,OXC,PB,TPM和VGB起始單藥治療成人新診斷的或是未經(jīng)治療的部分起源的癲癇發(fā)作可能有

41、效（C級）CZP和PRM起始單藥治療成人新診斷的或是未經(jīng)治療的部分起源的癲癇發(fā)作可能存在潛在的療效（D級）,,結 論,對于成人新診斷的或未經(jīng)治療的部分起源的癲癇發(fā)作，可選擇CBZ(A級），PHT(A級）和VPA( B級）作為單藥起始治療的用藥。,,成人部分起源的癲癇兒童部分起源的癲癇發(fā)作老年人部分起源的癲癇發(fā)作成人全身強直陣攣發(fā)作兒童全身強直陣攣發(fā)作兒童失神癲癇兒童良性中央回-顳葉棘波灶癲癇(BECTS)青少年肌陣攣癲癇

42、,循證醫(yī)學證據(jù),關于兒童部分起源的癲癇發(fā)作起始單藥治療總共有25項隨機對照試驗，1項meta分析1項隨機對照試驗為I類沒有II類隨機對照試驗17項隨機對照試驗為III類,,循證醫(yī)學證據(jù),1項隨機對照試驗因為對于試驗設計的報道欠詳而未被納入進一步的分析6項隨機對照試驗沒有報道有效性或有效性與預后關系而未被納入下一步分析,,現(xiàn)有研究分類,,效用證據(jù),2種抗癲癇藥物（PHT和OXC)有I類證據(jù)證明其對于兒童部分起源癲癇發(fā)作療效與耐受性

43、好。5種抗癲癇藥物（CBZ,CLB,CZP,TPM和VPA)有III類 DB RCT 證明其對于兒童部分起源癲癇發(fā)作療效與耐受性好。,,療效證據(jù),2種抗癲癇藥物（PHT和OXC)有I類證據(jù)證明其對于兒童部分起源癲癇發(fā)作有效。5種抗癲癇藥物（CBZ,CLB,CZP,TPM和VPA)有III類DB RCT 證明其對于兒童部分起源癲癇發(fā)作有效。,,Meta分析,1項meta分析檢驗了OXC作為單藥治療兒童部分起源的癲癇發(fā)作的效果。包括8

44、項關于OXC的 隨機對照試驗 (包括出版的和未出版的）其中5項是證據(jù)充分的（AWC),,結 論,關于OXC的論證比較充分OXC已被證實起始單藥治療兒童新診斷的或是未經(jīng)治療的部分起源的癲癇發(fā)作療效與耐受性好（A級）OXC被證實更有效（相對于PHT 而言）,,結 論,CBZ,PB,PHT,TPM和VPA起始單藥治療兒童新診斷的或是未經(jīng)治療的部分起源的癲癇發(fā)作可能有效（C級） LTG和VGB起始單藥治療兒童新診斷的或是未經(jīng)治療的部

45、分起源的癲癇發(fā)作可能存在潛在的療效（D級）,,結 論,基于現(xiàn)有的關于藥物有效性的證據(jù)，對于兒童新診斷的或未經(jīng)治療的部分起源的癲癇發(fā)作，可選擇 OXC（A級）作為單藥起始治療的用藥。,,成人部分起源的癲癇兒童部分起源的癲癇發(fā)作老年人部分起源的癲癇發(fā)作成人全身強直陣攣發(fā)作兒童全身強直陣攣發(fā)作兒童失神癲癇兒童良性中央回-顳葉棘波灶癲癇(BECTS)青少年肌陣攣癲癇,循證醫(yī)學證據(jù),關于老年人部分起源的癲癇發(fā)作起始單藥治療總共有3

46、0項隨機對照試驗1項隨機對照試驗為I類1項隨機對照試驗為II類2項隨機對照試驗為III類,,循證醫(yī)學證據(jù),25項隨機對照試驗雖然包括了老年人但卻未將其從成年人的隊列中單獨列出進行報道而未將其納入進一步的分析1項隨機對照試驗沒有報道有效性或有效性與預后關系而未被納入下一步分析,,現(xiàn)有研究分類,,效用證據(jù),3種抗癲癇藥物（CBZ,GBP,LTG)有I類或II類證據(jù)證明其對于老年人部分起源癲癇發(fā)作療效與耐受性好。2種抗癲癇藥物（TP

47、M和VPA)有III類 DB RCT 證明其對于老年人部分起源癲癇發(fā)作療效與耐受性好。,,療效證據(jù),3種抗癲癇藥物（CBZ,GBP,LTG)有I類或II類證據(jù)證明其對于老年人部分起源癲癇發(fā)作有效。4種抗癲癇藥物中(CBZ,LTG,TPM和VPA)沒有一種有III類 DB RCT 證明其對于老年人的部分起源癲癇發(fā)作有效。,,結 論,關于LTG和GBP的論證比較充分LTG和GBP已被證實起始單藥治療老年人新診斷的或是未經(jīng)治療的部分起源

48、的癲癇發(fā)作有效（A級）,,結 論,CBZ起始單藥治療老年人新診斷的或是未經(jīng)治療的部分起源的癲癇發(fā)作可能有效（C級） TPM和VPA起始單藥治療老年人新診斷的或是未經(jīng)治療的部分起源的癲癇發(fā)作可能存在潛在的療效（D級）,,結 論,基于現(xiàn)有的關于藥物有效性的證據(jù)，對于老年人新診斷的或未經(jīng)治療的部分起源的癲癇發(fā)作，可選擇 LTG(A級)和GBP(A級)作為單藥起始治療的用藥。,,成人部分起源的癲癇兒童部分起源的癲癇發(fā)作老年人部分起源的

49、癲癇發(fā)作成人全身強直陣攣發(fā)作兒童全身強直陣攣發(fā)作兒童失神癲癇兒童良性中央回-顳葉棘波灶癲癇(BECTS)青少年肌陣攣癲癇,循證醫(yī)學證據(jù),關于成人全身強直陣攣發(fā)作起始單藥治療總共有26項隨機對照試驗和5項meta分析23項隨機對照試驗為III類3項隨機對照試驗沒有報道有效性或有效性與預后關系而未被納入下一步分析,,現(xiàn)有研究分類,,效用證據(jù),沒有AEDs有I類或II類證據(jù)證明其對于成人全身強直陣攣發(fā)作有效且耐受性好。7種抗癲

50、癇藥物(CBZ,GBP,OXC,PHT,LTG和VPA)有III類 DB RCT 證明其對于成人全身強直陣攣發(fā)作有效。,,療效證據(jù),沒有AEDs有I類或II類證據(jù)證明其對于成人全身強直陣攣發(fā)作有效。6種抗癲癇藥物(CBZ,GBP,OXC,PHT,LTG,和VPA)有III類 DB RCT 證明其對于成人全身強直陣攣發(fā)作有效。,,Meta分析,關于抗癲癇藥物治療成人全身強直陣攣發(fā)作的有效性的meta分析共有5項VPA和CBZ比較, P

51、HT和 VPA比較 , CBZ和 PHT比較 , PHT 和 PB比較 , CBZ 和 PB比較3個終點撤藥時間12個月無癲癇發(fā)作的病人數(shù)第一次癲癇再發(fā)時間,,結 論,沒有一種抗癲癇藥物的論證比較充分CBZ,LTG,OXC,PB,PHT,TPM和VPA已被證實起始單藥治療成人新診斷的或是未經(jīng)治療的全身強直陣攣發(fā)作可能有效（C級）GPB和VGB起始單藥治療成人新診斷的或是未經(jīng)治療全身強直陣攣發(fā)作可能存在潛在的療效

52、（D級）,,結 論,基于現(xiàn)有的關于藥物有效性的證據(jù)，對于成人新診斷的或未經(jīng)治療的全身強直陣攣癲癇發(fā)作CBZ,LTG,OXC,PB,PHT,TPM和VPA（C級）作為單藥起始治療的用藥可能有效。,,成人部分起源的癲癇兒童部分起源的癲癇發(fā)作老年人部分起源的癲癇發(fā)作成人全身強直陣攣發(fā)作兒童全身強直陣攣發(fā)作兒童失神癲癇兒童良性中央回-顳葉棘波灶癲癇(BECTS)青少年肌陣攣癲癇,循證醫(yī)學證據(jù),關于兒童全身強直陣攣發(fā)作起始單藥治療

53、總共有20項隨機對照試驗沒有I類或II類的研究14項隨機對照試驗為達到III類研究的標準,,循證醫(yī)學證據(jù),1項隨機對照試驗僅為初步報道，對于試驗設計的報道欠詳而未被納入進一步的分析5項隨機對照試驗沒有報道有效性或有效性與預后關系而未被納入下一步分析,,現(xiàn)有研究分類,,結 論,沒有一種AEDs達到較高的證據(jù)標準（A或B級）沒有一種AEDs的論證比較充分CBZ, PB,PHT,TPM和VPA已被證實起始單藥治療兒童新診斷的或是未

54、經(jīng)治療的全身強直陣攣發(fā)作可能有效（C級）,,結 論,基于現(xiàn)有的關于藥物有效性的證據(jù)，對于兒童新診斷的或未經(jīng)治療的全身強直陣攣癲癇發(fā)作 CBZ,PB,PHT,TPM和VPA（C級）作為單藥起始治療的用藥可能有效。,,成人部分起源的癲癇兒童部分起源的癲癇發(fā)作老年人部分起源的癲癇發(fā)作成人全身強直陣攣發(fā)作兒童全身強直陣攣發(fā)作兒童失神癲癇兒童良性中央回-顳葉棘波灶癲癇(BECTS)青少年肌陣攣癲癇,循證醫(yī)學證據(jù),關于兒童全身強直陣

55、攣發(fā)作起始單藥治療總共有6項隨機對照試驗和1項meta分析。沒有I類或II類的研究6項隨機對照試驗均為III類研究并被納入分析,,現(xiàn)有研究分類,,Meta分析,關于抗癲癇藥物治療兒童失神癲癇的有效性的meta分析共有1項比較了ESM,VPA和LTG4個終點隨機化分組后1個月末，6個月末，18個月末沒有癲癇發(fā)作的兒童比例發(fā)作頻率減少50%腦電圖正常產(chǎn)生副作用,,結 論,沒有一種AEDs達到較高的證據(jù)標準（A或B級）沒有

56、一種AEDs的論證比較充分ESM,LTG和VPA已被證實起始單藥治療兒童新診斷的或是未經(jīng)治療的全身強直陣攣發(fā)作可能有效（C級）,,結 論,基于一些報道（IV類），以下抗癲癇藥物可能會加重失神癲癇發(fā)作：CBZ,OXC,PB,PHT,TGB和VGB,,結 論,基于現(xiàn)有的關于藥物有效性的證據(jù)，對于兒童新診斷的或未經(jīng)治療的失神癲癇發(fā)作，ESM,LTG和VPA可作為單藥起始治療用藥。,,成人部分起源的癲癇兒童部分起源的癲癇發(fā)作老年人部分

57、起源的癲癇發(fā)作成人全身強直陣攣發(fā)作兒童全身強直陣攣發(fā)作兒童失神癲癇兒童良性中央回-顳葉棘波灶癲癇(BECTS)青少年肌陣攣癲癇,循證醫(yī)學證據(jù),BECTS的隨機對照研究關于良性中央回-顳葉棘波灶癲癇起始單藥治療總共有6項隨機對照試驗和1項meta分析。沒有I類或II類的研究其他隨機對照試驗沒有報道有效性或有效性與預后關系而未被納入下一步分析,,循證醫(yī)學證據(jù),關于部分起源的癲癇發(fā)作臨床試驗至少有1項關于抗癲癇藥物治療BEC

58、TS的研究抗癲癇藥物在治療部分起源的癲癇發(fā)作中至少有C級甚至更高的證據(jù)等級。,,效用證據(jù),2種抗癲癇藥物(STM和GBP)有III類 DB RCT 證明其對于兒童良性中央回-顳葉棘波灶癲癇有效,,療效證據(jù),沒有關于兒童良性中央回-顳葉棘波灶癲癇的III類研究對此有所報道,,相關的部分起源的癲癇發(fā)作的研究,6種抗癲癇藥物（OXC,CBZ,PB,PHT,TPM和VPA)在治療部分起源的癲癇發(fā)作上有C級甚至更高的證據(jù)等級CBZ和VPA

59、做過與BECTS相關的臨床研究,,結 論,沒有一種抗癲癇藥物在治療BECTS上有較高等級的證據(jù)（A或B級）沒有一種藥物論證比較充分CBZ和VPA在在治療BECTS是作為起始單藥治療可能有效（C級）,,結 論,GPB和STM起始單藥治療兒童良性中央回-顳葉棘波灶癲癇可能存在潛在的療效（D級）有些兒童良性中央回-顳葉棘波灶癲癇可能不需要抗癲癇藥物治療,,結 論,基于現(xiàn)有的關于藥物有效性的證據(jù)，對于兒童良性中央回-顳葉棘波灶癲癇，

60、CBZ和VPA可作為單藥起始治療用藥。,,成人部分起源的癲癇兒童部分起源的癲癇發(fā)作老年人部分起源的癲癇發(fā)作成人全身強直陣攣發(fā)作兒童全身強直陣攣發(fā)作兒童失神癲癇兒童良性中央回-顳葉棘波灶癲癇(BECTS)青少年肌陣攣癲癇,循證醫(yī)學證據(jù),目前還沒有關于青少年肌陣攣癲癇起始單藥治療的隨機對照試驗2項包括青少年肌陣攣癲癇的臨床試驗由于沒有報道藥物治療的有效性而未被納入進一步分析IV類研究（包括起始單藥治療和添加治療 ）被納入進

61、一步的分析,,效用證據(jù),沒有關于有效性的I,II,III,IV類研究。,,療效證據(jù),沒有關于有效性的I,II,III類研究IV類研究顯示CZP, LTG, LEV, TPM, VPA, 和ZNS單藥或是添加治療青少年肌陣攣癲癇有效,,結 論,沒有一種抗癲癇藥物在治療JME上有較高等級的證據(jù)（A,B或C級）沒有一種藥物論證比較充分CZP,LTG,LEV, TPM,VPA 和ZNS對于新診斷的JME可能有效CBZ, GBP, OX

62、C,PHT, TGB 和 VGB可能加重JME 或失神癲癇,,小 結,,AAN Practice Guidelines on Epilepsy Therapy,列 表,,背 景,癲癇是神經(jīng)科第二大常見疾病自1912年，世界上最早的抗癲癇藥物苯巴比妥問世以來，抗癲癇藥物已走過了近一個世紀的歷程三代抗癲癇藥物的發(fā)展循證醫(yī)學數(shù)據(jù)的應用范疇有限,共識編制目的與方法,收集我國三級醫(yī)院成人癲癇?？漆t(yī)生有關臨床抗癲癇藥物的應用經(jīng)驗與評

63、價，整理出適用于我國的抗癲癇藥物專家共識，供廣大醫(yī)務工作者參考方法 參考美國抗癲癇學會2005年的專家共識限于目前在我國應用的10種抗癲癇藥物，未上市或已上市但尚未得到廣泛應用的（如唑尼沙胺）未包括在內(nèi).迷走神經(jīng)刺激術和生酮飲食方法由于在國內(nèi)開展較少，亦未列入.鑒于國情，對美國的專家共識最后部分題目做了刪減，增加了一些國人較關心的題目本次問卷采用無記名的形式，以郵寄的方式分發(fā)與回收問卷,統(tǒng)計方法,藥物評價標準：,一線：7、8、

64、9二線：4、5、6三線：2、3,統(tǒng)計方法,治療評價：計算各選項的均數(shù)、標準差與95%可信區(qū)間（confidence interval, CI）.一線治療：CI的下限≥6.5二線治療：CI的上限3.5三線治療：CI的上限≤3.5或CI的下限≤3.5若超過50%的專家選擇“非常合適（9）”時，即認為此藥物是治療的選擇（treatment of choice）,即首選治療,小結——治療策略,特發(fā)性全面性癲癇,%,小結——治療策略

65、,繼發(fā)性部分性發(fā)作,%,新診斷特發(fā)性全面性癲癇,初始治療——全身強直陣攣發(fā)作,新診斷特發(fā)性全面性癲癇,初始治療——失神發(fā)作,新診斷特發(fā)性全面性癲癇,初始治療——肌陣攣發(fā)作,新診斷繼發(fā)性部分性癲癇,初始治療——簡單部分性發(fā)作,新診斷繼發(fā)性部分性癲癇,初始治療——復雜部分性發(fā)作,新診斷繼發(fā)性部分性癲癇,初始治療——部分繼發(fā)全面性發(fā)作,小結——特發(fā)性全面性癲癇,丙戊酸是三種發(fā)作類型初始治療唯一的首選第二種單藥丙戊酸治療失敗后全身強直陣攣

66、發(fā)作的首選藥物依次有拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦、奧卡西平與卡馬西平失神發(fā)作的首選與一線藥物 拉莫三嗪肌陣攣發(fā)作的一線用藥 左乙拉西坦拉莫三嗪或托吡酯治療失敗后的首選治療均為丙戊酸聯(lián)合治療丙戊酸是與其他藥物聯(lián)合治療的首選治療,小結——繼發(fā)性部分性發(fā)作,初始治療的首選均為卡馬西平與奧卡西平除卡馬西平與奧卡西平外，拉莫三嗪也是繼發(fā)全面性發(fā)作的首選治療第二種單藥卡馬西平、奧卡西平與拉莫三嗪是其他藥物治療失敗后的首選拉莫

67、三嗪是卡馬西平或奧卡西平治療失敗后的首選聯(lián)合治療(首選配伍)卡馬西平（奧卡西平）+托吡酯卡馬西平（奧卡西平）+左乙拉西坦卡馬西平（奧卡西平）+丙戊酸丙戊酸+拉莫三嗪拉莫三嗪+卡馬西平（奧卡西平）苯妥英+托吡酯,小結——特殊人群,健康育齡期婦女拉莫三嗪為首選用藥左乙拉西坦亦為全面性癲癇的治療首選健康育齡期婦女計劃受孕并哺乳 首選用藥為拉莫三嗪老年人健康老年人 首選拉莫三嗪與奧卡西平伴有其他系統(tǒng)疾病者 首選拉

68、莫三嗪與左乙拉西坦學齡期兒童全面性發(fā)作首選 拉莫三嗪繼發(fā)性部分性發(fā)作首選 奧卡西平與拉莫三嗪,小結——共患病,抑郁特發(fā)性全面性發(fā)作的首選 丙戊酸與拉莫三嗪繼發(fā)性部分性發(fā)作的首選 拉莫三嗪、奧卡西平與卡馬西平行為問題特發(fā)性全面性發(fā)作的首選 丙戊酸與拉莫三嗪繼發(fā)性部分性發(fā)作的首選 拉莫三嗪、奧卡西平與卡馬西平腎衰且透析特發(fā)性全面性發(fā)作的一線 拉莫三嗪，無首選用藥繼發(fā)性部分性發(fā)作的首選與一線 拉莫三嗪,小