淺析氨基糖苷、四環(huán)素及甘氨酰環(huán)素

1、氨基糖苷類抗生素 四環(huán)素 甘氨酰環(huán)素主講人：,氨基糖苷類抗生素,amionglycosides,,,氨基糖苷類抗生素,氨基醇環(huán),氨基糖,化學(xué)結(jié)構(gòu)：含氨基醇環(huán)和氨基糖分子,分 類,天然來(lái)源： 鏈霉素 (streptomycin) 慶大霉素 (gentamicin) 卡那霉素 (kanamycin) 妥布霉素 (tobramycin) 西索米星 (sisomicin)

2、 新霉素 (neomycin) 小諾米星 (micronomicin) 大觀霉素 (spectinomycin) 半合成品： 阿米卡星 (amikacin) 奈替米星 (netilmicin),抗菌作用和機(jī)制,抗菌譜：主要抗G-桿菌，為靜止期殺菌藥抗菌機(jī)制： ① 多環(huán)節(jié)阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成② 破壞細(xì)菌胞漿膜的完整性,,,與30S亞基結(jié)合, 阻

3、止起始復(fù)合物的形成。,氨基糖苷類作用機(jī)制示意圖（一）,耐藥機(jī)制,產(chǎn)生鈍化酶改變細(xì)胞膜通透性細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)功能異常作用靶位改變,,體內(nèi)過(guò)程,1 口服難吸收(極性大、解離度大)2 血漿蛋白結(jié)合率低，主要分布細(xì)胞外液 不能透過(guò)血腦屏障3 易透過(guò)胎盤屏障、易進(jìn)入腎皮質(zhì)、 易進(jìn)入內(nèi)耳外淋巴液4 體內(nèi)不易代謝、不易被腎小管重吸收 ——原形尿排,1 耳毒性,前庭功能損害： 表現(xiàn)為：

4、眩暈、嘔心、嘔吐、平衡失調(diào)等 ——多見(jiàn)于慶大霉素和鏈霉素。耳蝸功能損害： 表現(xiàn)為：耳鳴、聽(tīng)力減退， 嚴(yán)重者可致耳聾 ——多見(jiàn)于阿米卡星和卡那霉素,不良反應(yīng),2 腎毒性 ——與用量療程密切相關(guān)是藥物在腎皮質(zhì)部蓄積及對(duì)近曲小管高親合性所致，一般可逆。易發(fā)生人群： 老年、休克、脫水、原有腎病的患者； 合用多粘菌素、頭孢第一、二代等腎毒性藥物的

5、患者,4 過(guò)敏反應(yīng),可引起嗜酸性粒細(xì)胞增多、各種皮疹、藥熱等，甚至過(guò)敏性休克。尤以鏈霉素的過(guò)敏性休克發(fā)生率高（僅次于青霉素）。,3 神經(jīng)肌肉阻滯作用 ——骨骼肌收縮無(wú)力 一旦發(fā)生可用新斯的明或葡萄糖酸鈣搶救。,注意事項(xiàng),1.對(duì)氨基糖苷類過(guò)敏的患者禁用。2.氨基糖苷類的任何品種均具腎毒性、耳毒性（耳蝸、前庭）和神經(jīng)肌肉阻滯作用，因此用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能（尿常規(guī)、血尿素氮、血肌酐），嚴(yán)密觀察患者聽(tīng)力及前庭功能，注意觀察神經(jīng)

6、肌肉阻滯癥狀。一旦出現(xiàn)上述不良反應(yīng)先兆時(shí)，須及時(shí)停藥。需注意局部用藥時(shí)亦有可能發(fā)生上述不良反應(yīng)。3.氨基糖苷類抗菌藥物對(duì)社區(qū)獲得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎鏈球菌、A 組溶血性鏈球菌抗菌作用差，又有明顯的耳、腎毒性，因此對(duì)門急診中常見(jiàn)的上、下呼吸道細(xì)菌性感染不宜選用本類藥物治療。由于其耳、腎毒性反應(yīng)，本類藥物也不宜用于單純性上、下尿路感染初發(fā)病例的治療。,4.腎功能減退患者應(yīng)用本類藥物時(shí)，需根據(jù)其腎功能減退程度減量給藥，并應(yīng)進(jìn)行血

7、藥濃度監(jiān)測(cè)，調(diào)整給藥方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。5.新生兒應(yīng)盡量避免使用本類藥物。確有應(yīng)用指征時(shí)，應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整給藥方案。嬰幼兒、老年患者應(yīng)慎用該類藥物，如確有應(yīng)用指征，有條件亦應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。6.妊娠期患者應(yīng)避免使用。哺乳期患者應(yīng)避免使用或用藥期間停止哺乳。7.本類藥物不宜與其他腎毒性藥物、耳毒性藥物、神經(jīng)肌肉阻滯劑或強(qiáng)利尿劑同用。與注射用第一代頭孢菌素類合用時(shí)可能增加腎毒性。8.本類藥物不可用于眼內(nèi)或結(jié)膜

8、下給藥，因可能引起黃斑壞死。,常用氨基苷類藥物,,鏈霉素streptomycin（我院未曾用過(guò) 但考試?？迹?1944年從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離獲得； 第一個(gè)應(yīng)用于臨床的氨基糖苷類 ； 第一個(gè)治療結(jié)核病藥物； 常用其硫酸鹽,延伸（抗結(jié)核藥）,一線藥包括：異煙肼（INH）、鏈霉素（SM）、吡嗪酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EMB）、利福平（RFP）和氨硫脲（TB1）。,,二線藥包括：對(duì)氨基水楊酸鈉（PAS）、丁胺卡那霉素（AKM）

9、、紫霉素（VM）、卷曲霉素（CPM）、環(huán)絲氨酸（CS）、乙（丙）硫異煙胺（1，314Th、1，321Th）、對(duì)氨基水楊酸異煙肼（力克肺疾，Pa）。,對(duì)G-桿菌（活性低）； 對(duì)鼠疫、土拉菌病（有特效）； 結(jié)核桿菌（有效，包括膿腔和干酪化膿腔） 溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及腸球菌引起的心內(nèi)膜炎（聯(lián)合青霉素）,首選,【抗菌活性】,最易引起過(guò)敏反應(yīng)； 耳毒性常見(jiàn)； 其次為神經(jīng)肌肉麻痹； 腎毒性發(fā)生率較低。,【不良反應(yīng)】,慶大霉

10、素 gentamicin,從小單胞菌的培養(yǎng)液中分離獲得 【抗菌特點(diǎn)】 各種 G-桿菌尤其沙雷菌屬感染； 銅綠假單胞菌所致嚴(yán)重感染 （聯(lián)合羧芐西林）； G+：腸球菌、葡萄球菌或草綠色鏈球菌所致嚴(yán)重感染（聯(lián)合青霉素或其它抗生素）,首選,耳毒性 腎毒性 神經(jīng)肌肉阻滯 過(guò)敏反應(yīng)（偶見(jiàn)）,【不良反應(yīng)】,,妥布霉素 (tobramycin),從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離獲得，也可由卡那霉 素B脫氧獲得。

11、 【抗菌特點(diǎn)】 抗肺炎桿菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬等G-桿 菌包括銅綠假單胞菌﹥慶大霉素 但抗其它G-桿菌﹤慶大霉素 葡萄球菌有效 對(duì)耐慶大霉素菌株有效,阿米卡星（amikacin, 丁胺卡那霉素）,是卡那霉素的半合成衍生物 【抗菌特點(diǎn)】 氨基糖苷類抗生素中抗菌譜最廣的抗生素 抗菌作用﹤慶大霉素 優(yōu)點(diǎn)：對(duì)腸道G-桿菌和銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的多種鈍化酶穩(wěn)定 常用于對(duì)其它氨基糖苷類耐藥菌感染,首選,四環(huán)素類抗

12、生素我院目前沒(méi)有該類抗生素,四環(huán)素類,【基本結(jié)構(gòu)、分類】1.氫化駢四苯（四個(gè)環(huán)）2.不同品種為環(huán)上5、6、7 位上取代基團(tuán)不同。3.分類 天然： 四環(huán)素，土霉素，金霉素，地美環(huán)素 半合成： 多西環(huán)素，米諾環(huán)素，美他環(huán)素,,,四環(huán)素類抗菌藥物包括四環(huán)素、金霉素、土霉素及半合成四環(huán)素類多西環(huán)素、美他環(huán)素和米諾環(huán)素。四環(huán)素類具廣譜抗菌活性，對(duì)葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸桿菌科（大腸埃希菌、克雷伯菌屬）、

13、不動(dòng)桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌等具有抗菌活性，且對(duì)布魯菌屬具有良好抗菌活性。,抗菌作用特點(diǎn),耐藥菌株和不良反應(yīng)兩大問(wèn)題土霉素 腸道阿米巴痢疾金霉素 外用結(jié)膜炎、沙眼,四環(huán)素類,【抗菌機(jī)制】 1. 抑制蛋白質(zhì)合成： 與核糖體30S亞基結(jié)合 阻止aa-tRNA進(jìn)入A位----抑制肽鏈的延長(zhǎng)。2.細(xì)胞膜通透性增加----生命物質(zhì)外漏3.主要作為速效抑菌藥。,,四環(huán)素類,【耐藥】 耐藥株較多，特別是G+球菌、腸道菌?天然四環(huán)素

14、有完全交叉耐藥性 ?天然與半合成四環(huán)素有部分交叉耐藥,四環(huán)素,【抗菌特點(diǎn)】 G+ 菌：鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球、炭疽、 不如青霉素G- 菌：布魯氏桿 、霍亂、痢疾、大腸桿菌 不如氨基糖苷類對(duì)傷寒，副傷寒，綠膿桿菌，結(jié)核，病毒，真菌無(wú)效,,,四環(huán)素類,【藥動(dòng)學(xué)】吸收：口服吸收不完全,Ca 2+、Mg 2+減少其吸收，宜空腹服用。分布：廣泛，易沉積在骨骼,牙齒及釉

15、質(zhì)，可透胎盤和乳汁。 代謝、排泄：部分以原型腎排，泌尿系統(tǒng)感染。,四環(huán)素類,【抗菌譜及應(yīng)用】1.大多數(shù)的細(xì)菌 G+ G-菌2.四體立克次體：斑疹傷寒、恙蟲(chóng)病 （首選）支 原 體：支原體肺炎衣 原 體：鸚鵡熱, 性病淋巴肉芽腫、沙眼病。螺 旋 體：回歸熱3.阿米巴原蟲(chóng)---土霉素首選：鼠疫、腹股溝肉芽腫、布魯菌病、霍亂、 Hp,四環(huán)素類,【不良反應(yīng)】1.胃腸道反應(yīng) 飯后服減輕（但減少吸收）2.二重感染

16、 ?真菌?。耗钪榫??偽膜性腸炎（難辨梭菌） a. 停廣譜 b. 抗菌 真菌： 制霉菌素 難辨梭菌性腸炎： 萬(wàn)古霉素 、甲硝唑,,,四環(huán)素類,3.對(duì)骨、牙生長(zhǎng)的影響 禁用于妊娠４月以上的婦女 8歲以內(nèi)的兒童,半合成四環(huán)素,特點(diǎn)（與天然者比較）：?口服吸收好基本不受食物及金屬離子影響?穿透性好 米諾環(huán)素能穿透血腦屏障。 ?抗菌作用強(qiáng) 對(duì)天然類耐藥者仍敏感。?t½長(zhǎng)

17、,注意事項(xiàng),1.禁用于對(duì)四環(huán)素類過(guò)敏的患者。2.牙齒發(fā)育期患者（胚胎期至8歲）使用四環(huán)素類可產(chǎn)生牙齒著色及牙釉質(zhì)發(fā)育不良，故妊娠期和8歲以下患者不可使用該類藥物。3.哺乳期患者應(yīng)避免應(yīng)用或用藥期間暫停哺乳。4.四環(huán)素類可加重氮質(zhì)血癥，已有腎功能損害者應(yīng)避免應(yīng)用四環(huán)素，但多西環(huán)素及米諾環(huán)素仍可謹(jǐn)慎應(yīng)用。5.四環(huán)素類可致肝損害，肝病患者不宜應(yīng)用，確有指征使用者減少劑量。,甘氨酰環(huán)素類,我院目前也無(wú)該類抗生素，大家了解一下,替加環(huán)素,

18、替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抗菌作用。替加環(huán)素對(duì)葡萄球菌屬（甲氧西林敏感及耐藥株）、糖肽類中介金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌和鏈球菌屬具高度抗菌活性。棒狀桿菌、乳酸桿菌、明串珠菌屬、單核細(xì)胞增生李斯特菌等其它革蘭陽(yáng)性菌也對(duì)替加環(huán)素敏感。對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌具有良好的抗菌作用，對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌體外具抗菌活性，但銅綠假單胞菌和變形桿菌屬對(duì)其耐藥。對(duì)碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)

19、菌和不動(dòng)桿菌具有良好抗菌活性。對(duì)于擬桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜梭菌以及微小消化鏈球菌等厭氧菌有較好作用。對(duì)支原體屬、快速生長(zhǎng)分枝桿菌亦具良好抗菌活性。,,甘氨酰環(huán)素類抗生素制劑是美滿霉素（米諾環(huán)素）的衍生物。四環(huán)素類藥物的作用機(jī)制是，與30S核糖體A位結(jié)合，阻止氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)RNA進(jìn)入核糖體，從而阻止了氨基酸殘基形成肽鏈。甘氨酰環(huán)素類與四環(huán)素類作用機(jī)制相似，但其親和力比后者強(qiáng)。甘氨酰環(huán)素類與核糖體A位的另一個(gè)區(qū)域直接相互作用。替加環(huán)素抑制肽鏈形成，影

20、響細(xì)菌結(jié)構(gòu)形成及一些功能實(shí)現(xiàn)，從而殺滅細(xì)菌或抑制細(xì)菌繁殖。,【適應(yīng)證】,本品適用于18 歲以上患者由敏感菌所致各類感染的治療。1.腸桿菌科細(xì)菌、糞腸球菌（僅限于萬(wàn)古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、咽頰炎鏈球菌族、擬桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等所致復(fù)雜性腹腔感染。2.大腸埃希菌、糞腸球菌（僅限于萬(wàn)古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、B 組鏈球菌、咽頰炎鏈球菌族、A 組溶血性鏈球菌以及脆弱擬桿菌所

21、致復(fù)雜性皮膚和軟組織感染。3.青霉素敏感肺炎鏈球菌（包括合并菌血癥者）、流感嗜血桿菌（β-內(nèi)酰胺酶陰性株）以及嗜肺軍團(tuán)菌所致社區(qū)獲得性肺炎。,【注意事項(xiàng)】,1.對(duì)替加環(huán)素過(guò)敏者禁用，對(duì)四環(huán)素類抗菌藥物過(guò)敏的患者慎用。2.輕至中度肝功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量，重度肝功能損害患者慎用替加環(huán)素，必須使用時(shí)首劑劑量不變，維持劑量減半，并密切監(jiān)測(cè)肝功能。3.使用替加環(huán)素后懷疑引發(fā)胰腺炎者應(yīng)停藥。4.本品屬美國(guó)FDA 妊娠期用藥D 類，孕婦患