四環(huán)素類藥物

1、均屬于廣譜抗生素，抗菌譜廣，對革蘭陽性菌和陰性菌、立克次體、衣原體、支原體、螺旋體、阿米巴原蟲等均有抑制作用。,第四十一章 四環(huán)素類與氯霉素類,第一節(jié) 四環(huán)素類,本類抗生素具有氫化駢四苯的共同基本母核，均是化學(xué)兩性物質(zhì)，可與酸、堿成鹽，但在堿性水溶液易降解，在酸性水溶液穩(wěn)定，一般以鹽酸鹽應(yīng)用于臨床。,,天然四環(huán)素類：四環(huán)素（tetracycline）、土霉素（oxytetracycline） 、地美環(huán)素、金霉素半合成四環(huán)素：多西環(huán)素

2、(doxycycline，強(qiáng)力霉素） 、米諾環(huán)素（minocycline，二甲胺四環(huán)素）,分類：,半合成四環(huán)素抗菌活性高于天然四環(huán)素類，耐藥菌株少，不良反應(yīng)輕 。,由鏈霉菌培養(yǎng)液提得，性質(zhì)穩(wěn)定。【體內(nèi)過程】 1. 口服易吸收但不完全，吸收后各組織分布廣泛，能沉積于骨及牙組織中。 2. 能與多價陽離子形成難溶難吸收的絡(luò)合物，故如抗酸藥、乳制品、抗貧血藥或食物中的Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+等金屬陽離子

3、發(fā)生絡(luò)合而妨礙其吸收。,四 環(huán) 素,4. 體內(nèi)分布廣泛，不易透過血腦屏障，僅米諾環(huán)素和多西環(huán)素可滲透到腦脊液。 主要在肝中代謝，經(jīng)膽和腎臟排。存在肝腸循環(huán)。,3.F以強(qiáng)力霉素和米諾環(huán)素吸收最好，四環(huán)素、土霉素和美他環(huán)素次之。,(1)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。與細(xì)菌核蛋白體30s亞基A位結(jié)合，阻止tRNA的聯(lián)結(jié)，而阻止肽鏈延伸。 (2)改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性，使胞內(nèi)重要物質(zhì)（核苷酸等）外漏，抑制DNA復(fù)制。,【作用機(jī)制】,[耐藥性]

4、 金葡菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、溶鏈、肺炎球菌耐藥增多。天然藥之間有交叉耐藥性。 原因：通過耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)；并可傳遞、誘導(dǎo)其他敏感菌成為耐藥菌；帶耐藥質(zhì)粒菌的細(xì)胞膜對四環(huán)素攝取量減少或外排增加。,屬于快速抑菌劑，抗菌譜廣。1. 抗菌譜：包括革蘭陽性和陰性菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體和阿米巴原蟲等。2. 對立克次體、支原體抑制作用較強(qiáng)。3. 間接抑制阿米巴原蟲。,【藥理作用】,抗菌活性的強(qiáng)弱依次為：米諾環(huán)素&g

5、t;多西環(huán)素>美他環(huán)素>地美環(huán)素>四環(huán)素>土霉素。,衣原體、支原體、立克次體、布魯病和霍亂弧菌感染的首選用藥 。,立克次體感染—斑疹傷寒支原體屬感染—肺炎衣原體屬感染—性病性淋巴肉芽腫等,【臨床應(yīng)用】,對G+ 、G-桿菌引起的呼吸道、尿道與膽道感染（次選藥）對青霉素過敏者或耐青霉素的金匍菌感染。,[不良反應(yīng)]1. 胃腸道反應(yīng)：,常見。早期為直接刺激，后期是由于對腸道菌群的影響。表現(xiàn)有腹瀉、惡心和食欲下降。

6、i.vd可致靜脈炎。,2. 二重感染（菌群交替癥）,概念：長期使用廣譜抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐藥菌）乘機(jī)大量繁殖，造成新的感染稱之。,3. 影響骨、牙的生長,其他：長期大量iv可造成嚴(yán)重肝、腎毒性； 偶見過敏反應(yīng)。,多西環(huán)素吸收快而完全。血漿蛋白結(jié)合率為93%，體內(nèi)分布廣，腦脊液中濃度較高。t1/2長達(dá)14～22h。大部分藥物隨膽汁排出。多西環(huán)素抗菌譜、作用機(jī)制與四環(huán)素相似，但作用較后者強(qiáng)。由于該藥具有速效

7、、強(qiáng)效、長效的優(yōu)點(diǎn)，所以目前臨床上最為常用，特別適合腎外感染伴腎衰者以及膽道系統(tǒng)感染。,多西環(huán)素(強(qiáng)力霉素),米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素） 1. 抗菌作用在該類藥中最強(qiáng)，F(xiàn)高，t1/2為14～18 h。 2. 對四環(huán)素或青霉素的耐藥菌仍敏感。 3. 抗菌譜與四環(huán)素相似。,包括氯霉素和甲砜霉素，從委內(nèi)瑞拉鏈絲菌培養(yǎng)液分離出。氯霉素（chloramphenicol） 臨床使用人工合成的左旋體。在弱酸性和中性溶液中穩(wěn)定，遇堿易分解失

8、效。,第二節(jié) 氯霉素類,[機(jī)制] 與細(xì)菌核蛋白體50s亞基上的肽酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，阻止肽鏈延伸，使蛋白質(zhì)合成受阻。,脂溶性高，口服吸收快而完全，吸收后廣泛分布于全身各組織和體液，在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合而滅活，原形藥以及代謝產(chǎn)物均從腎臟排泄。氯霉素是肝藥酶抑制藥。,【體內(nèi)過程】,【藥理作用】,廣譜，對G+ 、G-菌均有抑制作用，高濃度也有殺菌作用。 作用特點(diǎn)：對G-菌作用較強(qiáng)，尤其對流感桿菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌作用強(qiáng)，對立克次體

9、屬、支原體、螺旋體、沙眼衣原體有效。,對結(jié)核分支桿菌、真菌、原蟲和病毒無效。,【臨床應(yīng)用】 僅適用于某些敏感菌所致的嚴(yán)重感染。如傷寒、副傷寒流感桿菌性腦膜炎、立克次體感染等。局部用于治療沙眼、結(jié)膜炎、耳部表淺感染等。 毒性較大，臨床應(yīng)用受限制。,[不良反應(yīng)]1. 抑制骨髓造血功能（主要毒性，常見。 ）（1）可逆性WBC減少：與劑量和療程正相關(guān)，表現(xiàn)為WBC、粒細(xì)胞、血小板減少。（2）不可逆再生障礙性貧血：與劑量和

10、療程無關(guān)，常見初次用藥3~12周，各類血細(xì)胞減少，雖極罕見但死亡率高。,防治措施： 嚴(yán)格控制氯霉素的用藥指征，詳細(xì)詢問病人有無與藥物有關(guān)的血液毒性既往史，用藥期間定期檢查血象，一旦發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)，立即停藥。,3. 其他：口服發(fā)生胃腸道反應(yīng)，久用致二重感染。少數(shù)病人出現(xiàn)N炎、血管神經(jīng)性水腫等過敏反應(yīng)。,2. 灰嬰綜合征,[禁忌癥] 肝、腎功能不良者、孕婦及哺乳期內(nèi)婦女慎用或禁用。,原因：新生兒和早產(chǎn)兒肝、腎功能發(fā)育不全，葡萄糖醛酸