格華止研究igtdpp

1、前糖尿病階段(IGT/IFG)的危害及其干預(yù)策略,什么是IGT/IFG,IGT即為糖耐量減低（Impaired Glucose Tolerance）IFG即空腹血糖異常（Impaired Fasting Glucose) IGT/IFG是正常人與糖尿病之間的過渡階段胰島素抵抗是其最重要的發(fā)病機(jī)制餐后或空腹血糖升高是其主要的臨床表現(xiàn)IGT/IFG具有高度的可逆性,生存率 (9年隨訪): Hoorn 研究 (WHO 標(biāo)準(zhǔn)),De

2、 Vegt et al. Diabetes Care 2000;23:40–4,糖耐量正常 (NGT),糖耐量異常 (IGT),IGT的危害性降低長期生存率,Funagata 人群 (日本) 的累積生存率: WHO 1999 標(biāo)準(zhǔn),*P < 0.05.,NGT (n=2,016),IGT(n=382),糖尿病(n=136),A: 所有原因,B: 心血管,IGT的危害性降低長期生存率,累積生存比列,IGT的病因及危害,L

3、eslie RDG等，《糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制》；1997；第22章；P131~156,大血管病變發(fā)病率*,Reference :見DPP單片,胰島素敏感性,IGT患者胰島素抵抗帶來的危害,多囊卵巢綜合征,Cusi K, Diabetes Care, 2000,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素抵抗中心性肥胖­ VLDL 甘油三酯高凝狀態(tài) 高血壓微量蛋白尿,,IGT — 潛在的巨大威脅,,IGT

4、2型糖尿病,心血管疾病和死亡,,IGT干預(yù)從何做起?,生活方式干預(yù)（飲食控制＋運(yùn)動(dòng)）每周的適宜活動(dòng)量為150分鐘體重減輕5％～10％需要有專業(yè)人員制定個(gè)體化的營養(yǎng)方案和鍛煉計(jì)劃并進(jìn)行監(jiān)督藥物干預(yù),資料來源：美國糖尿病、消化和腎病研究院（NIDDK）： The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes,生活方式干預(yù)的盲區(qū),Finnish研究和DDP研究中，分別只有43％和50％的人群實(shí)現(xiàn)了體重

5、控制目標(biāo)Finnish研究和DDP研究中，分別只有36％和74％的人群達(dá)到所要求的最低運(yùn)動(dòng)量在這兩個(gè)研究中，盡管繼續(xù)堅(jiān)持飲食、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)化干預(yù)，仍有部分人群出現(xiàn)了體重“ 反跳”現(xiàn)象,資料來源：美國糖尿病、消化和腎病研究院（NIDDK）： The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes,IGT藥物干預(yù)：干預(yù)現(xiàn)象還是本質(zhì)？－揚(yáng)湯止沸與釜底抽薪,釜底抽薪：關(guān)注胰島素抵抗揚(yáng)湯止沸：只關(guān)注血糖水平,時(shí)間

6、,血糖改變胰島素敏感性,針對(duì)胰島素抵抗釜底抽薪,,,,,,胰島素抵抗加重,餐后高血糖繼之以空腹高血糖,正常血糖,針對(duì)餐后血糖揚(yáng)湯止沸,,,,IGT理想治療藥物應(yīng)該具備的特點(diǎn),能增加胰島素敏感性能有效改善β細(xì)胞功能改善餐后高血糖可降低心血管多重危險(xiǎn)因素不增加體重長期服用安全,目前干預(yù)IGT藥物的比較,磺脲類 雙胍類 噻唑烷二酮類 ?-糖苷酶抑制劑

7、 作用機(jī)制 ?胰島素釋放 ?外周糖攝取 ??外周糖攝取 ?腸道糖吸收 ??肝糖合成 ?肝糖合成作用位點(diǎn) 胰腺 肝臟和肌肉 肝臟,脂肪,肌肉 腸道

8、 HbA1c降低 1.5-2.0% 1.5-2.0% 1.0-1.2% 0.7-1.0% 血漿胰島素 ? ? ?

9、 ? 水平主要副反應(yīng) 低血糖 胃腸道反應(yīng) 水腫,貧血 胃腸脹氣,腹瀉 體重 ? ?, ? ?

10、 ?,,,,研究名稱 藥物 結(jié)果發(fā)表DPP 格華止STOP-NIDDM α- 糖苷酶抑制劑Finnish DPS

11、 生活方式TRIPOD 曲格列酮Navigator 那格列奈(+) 纈沙坦DREAM

12、 羅格列酮 (+) 雷米普利大慶地區(qū)IGT和糖尿病研究 生活方式IGT的藥物干預(yù)3年多中心前瞻性研究 阿卡波糖和格華止,IGT循證醫(yī)學(xué)回顧,,,,?,?,?,?,?,格華止對(duì)胰島素敏感性影響的研究,作者M(jìn)orel 1999Li 1999Scheen 1995Lehtovira 2001,研究對(duì)象的BMI> 30 30>25,研究時(shí)

13、間6 wk12 m2 d6 m,,胰島素敏感性? 30%*? 30%* ? 50%**? 20% ?,體重變化?? 5%?? 3%,,*：Homa **：IVGTT ? ：Clamp,,劑量1700mg 750mg1700mg1000 mg,,格華止——第一個(gè)藥物干預(yù)IGT的研究DPP (Diabetes Prevention Progra

14、m),迄今第一項(xiàng)由口服藥參與來表明在多種族高危(IGT)人群中可以預(yù)防2型糖尿病發(fā)生的大規(guī)模臨床試驗(yàn)由權(quán)威的美國糖尿病、消化和腎病研究院（NIDDK）牽頭全美27個(gè)臨床研究中心參與,DPP,研究背景,在美國，每年與糖尿病相關(guān)的治療費(fèi)用高達(dá)1000億美金，占總體醫(yī)療費(fèi)用的12%；IGT 是一種處于葡萄糖代謝調(diào)節(jié)正常與糖尿病之間的異常代謝狀態(tài)，有數(shù)據(jù)顯示每年由IGT進(jìn)展至T2DM的比例為2.3-11%；目前的檢查手段完全有條件篩選出

15、IGT患者，通過各種干預(yù)手段或許可以降低其發(fā)展為糖尿病的危險(xiǎn)性，從而減少T2DM及相關(guān)心血管并發(fā)癥的發(fā)生,DPP,研究目的,主要目的：比較三種干預(yù)措施預(yù)防或延緩糖尿病的療效和安全性次要目的：評(píng)價(jià)三種干預(yù)措施對(duì)下列指標(biāo)的影響 －心血管事件及其危險(xiǎn)因素 －餐后高血糖的變化 －胰島素敏感性 －β細(xì)胞功能 －肥胖狀況

16、 －營養(yǎng)攝取 －生活質(zhì)量 －不良事件的發(fā)生率,DPP,DPP研究入選標(biāo)準(zhǔn),3,234例 IGT患者 年齡25－85歲（平均51歲） 人種：白人占55％，其他種族45％ 體重指數(shù)≥34 kg/m2(亞裔≥22 kg/m2) 餐后血糖升高(OGTT 2小時(shí)血糖140-199mg/dl)

17、 空腹血糖正常（FPG:95-125mg/dl）,DPP,剔除標(biāo)準(zhǔn),糖尿病伴有心血管病、肝炎等可能影響壽命和/或增加干預(yù)危險(xiǎn)性的基礎(chǔ)疾病可影響試驗(yàn)過程的情況：無法隨訪、拒絕隨機(jī)分組、妊娠與哺乳等正在服用可干擾試驗(yàn)結(jié)果的藥物，如利尿劑、 β受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等,DPP,研究分組,注：第四組因曲格列酮被發(fā)現(xiàn)潛在的肝毒性而在1998年6月終止試驗(yàn),第四組標(biāo)準(zhǔn)飲食運(yùn)動(dòng)曲格列酮治療,第一組強(qiáng)化生活方式干預(yù)低脂飲食鍛

18、煉150分鐘,第二組格華止格華止 850mg, 2/日,第三組對(duì)照組安慰劑采用標(biāo)準(zhǔn)生 活方式,,,,,,,,,,DPP,格華止可延緩及預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生,* 與安慰劑組比較p≤0.01,DPP,格華止治療過程中始終維持對(duì)體重的控制,,體重改變 (kg),生活方式,安慰劑,格華止,A,DPP,不同基礎(chǔ)FPG所致的糖尿病發(fā)生率,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,9

19、5-109 (5.3- 6.0),(n=2174),110-125 (6.1-6.9),(n=1060),糖尿病發(fā)生率/100病人年,,,生活方式,,格華止,,安慰劑,空腹血糖: mg/dl (mmol/l),,DPP,不同基礎(chǔ)PPG所致的糖尿病發(fā)生率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,16,140-153,(n=1049),154-172,(n=1103),173-199,(n=1082),病例數(shù),/1

20、00,病人年,,,生活方式,,格華止,,安慰劑,餐后2小時(shí)血漿葡萄糖水平 (mg/dl),,DPP,格華止有效改善HbA1c,,,年數(shù),DPP,格華止的依從性與安慰劑相近,DPP,DPP研究：年齡和體重亞組,包括白人、非洲裔美國人、西班牙人、美洲印第安人和亞洲人,DPP,DPP研究結(jié)果：格華止更有利于預(yù)防中青年組IGT患者轉(zhuǎn)變?yōu)門2DM,,DPP,DPP研究結(jié)果：格華止更有利于預(yù)防超重IGT患者轉(zhuǎn)變?yōu)門2DM,DPP,DPP 結(jié)論,

21、兩種干預(yù)手段的耐受性與安全性均良好。 兩種干預(yù)手段對(duì)所有種族、無論男女均有效。強(qiáng)化生活方式能降低糖尿病發(fā)生危險(xiǎn)達(dá) 58%, 格華止能降低糖尿病發(fā)生危險(xiǎn)達(dá) 31%.格華止對(duì)超重及青、中年IGT患者更有效。,N Engl J Med 2002; 346: 393-403,DPP,結(jié) 論,“ 研究結(jié)果顯示，采用格華止和改變生活方式是兩種預(yù)防和延遲2型糖尿病的高效措施……也可以延遲或預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生從而減輕個(gè)人和政府公共衛(wèi)生部門的

22、糖尿病負(fù)擔(dān)?！?“ 將糖尿病發(fā)病每向后延緩1年，意味著多得到了1年無痛苦、無殘疾的生活，并且無需因此而增加醫(yī)療支出，DPP的發(fā)現(xiàn)向遏制并最終逆轉(zhuǎn)2型糖尿病高發(fā)的目標(biāo)邁出了重大的一步?！?——Dr.Allen Spiegel DPP研究負(fù)責(zé)人之一,國家糖尿病、消化和腎病研究所(NIDDK)主任,DPP,Lancet 2002; 359: 2072-77N Engl J Med 2002; 346: 393-403,STOP-

23、NIDDM 與 DPP的比較,基礎(chǔ)資料參與病人數(shù)種族數(shù)目 (n)BMI 指數(shù) (kg/m2)FPG mmol/LPPG 2 小時(shí) mmol/L,1368131kg/m26.29.3,3234534(亞裔≥22)5.99.1,,,,血糖入選標(biāo)準(zhǔn):,FPG 5.6 - 7.7 mmol/L2 hr OGTT 7.8 - 11.0 mmol/L,STOP-NIDDM,DPP,Lancet 2002; 359: 2

24、072-77N Engl J Med 2002; 346: 393-403,STOP-NIDDM 與 DPP的比較,給藥后隨訪5年 CV 發(fā)病率和死亡率結(jié)果，進(jìn)行中,試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)藥物相對(duì)危險(xiǎn)度 (RR)下降- 年齡的影響- BMI的影響- 種族的影響依從性糖尿病發(fā)生率,阿卡波糖25% ?RR ? 老年人（≥70歲）RR ? 肥胖程度較輕RR ? ?白種人中途退出研究者31%5人中就有1人發(fā)生需

25、緊急處理的嚴(yán)重不良事件 停藥后3個(gè)月內(nèi)，阿卡波糖VS安慰劑1.5倍?,二甲雙胍 31% ? RR ? 中年人 RR ? 超重 RR ? 所有人種3年內(nèi)，服用大于80%的規(guī)定劑量的病人75% 無清洗期*,,,,STOP-NIDDM,DPP,前糖尿病階段干預(yù)的策略選擇,建議生活方式干預(yù)促胰島素分泌劑調(diào)節(jié)餐后血糖的藥物促進(jìn)對(duì)胰島素敏感性的藥物,,?,?,?,X,格華止對(duì)心肌梗死的二級(jí)預(yù)防,N

26、 = 310* 隨訪3年,臨床終點(diǎn)事件（%）再心梗心絞痛急性心血管事件致死,對(duì)照組(N=123) 8.910.6 6.510.3,格華止(N=187)1.64.84.08.0,* IGT 52% /糖尿病 34% /正常 14%,Sgambato, Clin Therapeutic 1980; 94: 77-85,,,,,總 結(jié),IGT是2型糖尿病的前期狀態(tài)，是預(yù)

27、防、延緩糖尿病進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)IGT是大血管病變和微血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是心血管事件發(fā)生發(fā)展的重要階段，胰島素敏感性降低是導(dǎo)致IGT發(fā)生、發(fā)展的根本原因釜底抽薪，格華止可增加胰島素敏感性達(dá)30%,,格華止干預(yù)IGT患者，可減少糖尿病發(fā)生率31% (DPP研究)格華止還可預(yù)防大血管病變,總 結(jié),,PRESTO：臨床終點(diǎn),a 血運(yùn)重建、心肌梗死或死亡,Kao et al. Am J Cardiol 2004; 93:

28、1347-50.,對(duì)照研究顯示， 格華止®更有效降低HbA1C,Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966,格華止能有效降低總膽固醇,Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966,Cochrane：格華止有效改善舒張壓,Saenz A, et al. Co

29、chrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966,二甲雙胍相比磺脲顯著降低死亡率－研究1,12,272 patients, 5.1 years follow up, 1544 deathsTable 2—adjusted OR (95% CI) from multivariate logistic regression models,Decreased Mortality Associated W

30、ith the Use ofMetformin Compared with Sulfonylurea Monotherapy inType 2 Diabetes,Diabetes Care 2002; 25: 2244-2248,All-cause deaths,Cardiovascular deaths,*Sulfonylurea monotherapy cohort is the reference group,,,二甲雙胍

31、相比磺脲顯著提高生存率－研究2,J. M. M. Evans · S. A. OgstonA. Emslie-Smith · A. D. Morris Risk of mortality and adverse cardiovascular outcomesin type 2 diabetes: a comparison of patients treatedwith sulfonylureas and me

32、tformin,Diabetologia 2006; 49: 930-936,Cohort5730 patients, 1000 deaths,Mortality5-year survival rate n,,,,,干預(yù)性研究降低2型糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn)性,二甲雙胍,格華止循證研究臨床應(yīng)用和安全性,二甲雙胍的臨床應(yīng)用,2型糖尿病　　作為與飲食治療同時(shí)進(jìn)行的首選治療 　是聯(lián)合用藥的核心用藥

33、 用于兒童（＞=10歲，美國FDA，歐盟中國FSDA都批準(zhǔn)）　　1型糖尿病 對(duì)心血管并發(fā)癥的治療和保護(hù)作用糖尿病前期---IGT 對(duì)高?；颊叩念A(yù)防作用代謝綜合征 作為治療胰島素抵抗的試驗(yàn)性治療方案 肥胖和血脂異常 PCOS 脂肪肝,,各種降糖藥物單一治療的作用,來源于IDF2005

34、及CDA2003,二甲雙胍劑量和血糖控制的關(guān)系,二甲雙胍抗高血糖效應(yīng),二甲雙胍在500 mg - 3000 mg的劑量范圍內(nèi)有效最小有效量：約500 mg 最佳控制血糖效果：2000 mg對(duì)一些病例有額外益處：3000 mg 體重正常和超重患者均有效,胰島素基礎(chǔ)上加用二甲雙胍治療糖尿病,患者獲益： 胰島素用量 (15-100%) 高血糖 (達(dá) 30%)

35、 脂質(zhì)異常 (<10%) 體重,,,,,我們的研究也顯示:,與對(duì)照組比較,格華止單用能有效降低空腹和餐后血糖;與瑞易寧聯(lián)用使降血糖作用加強(qiáng)還可改善患者胰島細(xì)胞功能,降低患者胰島素抵抗 中國慢性病預(yù)防與控制雜志,2006-14-3-182-5,,代謝綜合征 格華止®

36、 胰島素抵抗 改善胰島素抵抗高胰島素血癥 改善高胰島素血癥 超重或肥胖 控制體重血糖紊亂 降糖作用血脂紊亂 改善血脂水平高血壓

37、 可能無直接作用高凝狀態(tài) 改善溶栓動(dòng)脈粥樣硬化 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用(動(dòng)物),格華止®治療代謝綜合征,,格華止治療非酒精性脂肪肝,*p<0.05；# 格華止治療組50%的病人ALT恢復(fù)正常。,Marchesini et al. Lancet 2001;358:893-894,PCOS和格華止

38、,克羅米芬抵抗性PCOS患者聯(lián)用格華止的回顧性分析 46位女性患者：60個(gè)療程； 聯(lián)用/不聯(lián)用格華止1000mg/天,Stadtmauer et al, Fert Steril 2001,大于1000mg/天時(shí)胃腸道副作用無劑量依賴性關(guān)系,Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7,2型糖尿病乳酸酸中毒發(fā)生率,COSMIC Approach 研究未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍引起的乳酸性酸中毒,Cryer DR e

39、t al. Diabetes Care 2005,比數(shù)比 (95% CI),乳酸酸中毒的誘因,* 治療范圍 0 - 5 ug mL-1,Pooled data from 194 studies showed no cases of lactic acidosis in over 35,000 patient years of metformin use Conclusion: There is no evidence t

40、o date that metformin therapy is associated with an increased risk of lacticacidosis or with increased levels of lactate compared with other antihyperglycemic treatments if the drugs are prescribed under study conditions

41、, taking into account contraindications,Risk of Fatal and Nonfatal Lactic AcidosisWith Metformin Use in Type 2 Diabetes MellitusSystematic review and meta-analysisShelley R. Salpeter, MD; Elizabeth Greyber, MD; Gary

42、 A. Pastermak, MD; Edmin E. Salpeter, phD,Arch Int Med 2003; 163: 2595-2602,,,“在避免禁忌癥的情況下，尚無證據(jù)證明二甲雙胍與提高乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)和增加乳酸濃度相關(guān)”,,,,194 項(xiàng)研究薈萃分析,Authors’ Conclusions There is no evidence from prospective comparative trail

43、s or from observational cohort studies that metformin is associated with an increased risk of lactic acidosis, or with increased levels of lactate, compared to other anti-hyperglycemic treatments if prescribed under the

44、study conditions,[Review]Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis withMetformin use in type 2 diabetes mellitusS Salpeter, E Greyber, G Pastemak, E Salpeter,Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 3,,,“與

45、其他降糖藥相比，無證據(jù)證明二甲雙胍與提高乳酸酸中毒或增加乳酸濃度的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)”,Cochrane權(quán)威綜述2006年薈萃分析,二甲雙胍禁忌癥,腎功能不全嚴(yán)重肝病使用靜脈造影劑外科大手術(shù)充血性心力衰竭急性心肌梗死乳酸性酸中毒病史酗酒病史,“我們認(rèn)為，二甲雙胍的禁忌癥標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該放寬。事實(shí)上，對(duì)那些有“禁忌癥” 的糖尿病患者而言，使用二甲雙胍的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于潛在的危險(xiǎn)性?！?。,二甲雙胍總結(jié),有效的抗糖尿病藥物與降低血糖無關(guān)的額外益