無癥狀性心肌缺血的發(fā)病機(jī)理、治療及相關(guān)進(jìn)展

1、無癥狀性心肌缺血的發(fā)病機(jī)理、治療及相關(guān)進(jìn)展,第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心血管內(nèi)科賈國良 教授,無癥狀性心肌缺血（SMI）系指解剖上有明顯冠狀動脈病變，且有心肌缺血的客觀依據(jù)，但不伴有心絞痛的癥狀，是冠心病的重要臨床類型,概 述,SMI分為三種類型：單純性SMI；心絞痛兼有SMI；心肌梗死后SMI因其缺血發(fā)生時不能被感知，心肌缺血進(jìn)展可導(dǎo)致心肌梗死(AMI)或心臟猝死(SCD)，,無癥狀性心肌缺血的發(fā)病機(jī)理,心肌缺血范圍小、程度較輕

2、、有良好的側(cè)支循環(huán)體內(nèi)β－內(nèi)啡肽水平升高使疼痛感受性降低心肌對慢性或重復(fù)性缺血的調(diào)節(jié)反應(yīng)(冬眠心肌)使心肌代謝及收縮功能降低,從而降低了缺血的程度使心絞痛出現(xiàn)的機(jī)率減少,機(jī)體炎癥反應(yīng)抑制因子水平升高，白細(xì)胞表面黏附分子表達(dá)降低疼痛常出現(xiàn)在心肌缺血的后期,故短時間的缺血可無疼痛老年人疼痛閾值高和疼痛感受性差自主神經(jīng)功能障礙以致其保護(hù)性胸痛警報裝置部分或完全缺陷（如糖尿病患者）,致使臨床上無疼痛表現(xiàn)或出現(xiàn)疼痛與心肌缺血程度不完全相

3、符,無癥狀性心肌缺血的發(fā)作規(guī)律,以早晨6～12點(diǎn)發(fā)作最頻，0～6點(diǎn)最少，且多在日常生活及休息時發(fā)生，少數(shù)發(fā)生在體力活動時這一方面與上午兒茶酚胺分泌量最大,冠狀動脈對兒茶酚胺最敏感,引起心肌缺血的運(yùn)動閾低有關(guān),另一方面上午血小板聚集力最強(qiáng),而纖溶機(jī)能最低有關(guān),表 1 心肌缺血發(fā)作規(guī)律,注：SMI：無癥狀性心肌缺血，PMI：伴心絞痛的心肌缺血，兩者相比具有統(tǒng)計學(xué)差異，P< 0.05,無癥狀性心肌缺血的發(fā)生頻率,穩(wěn)定型勞

4、力性心絞痛患者出現(xiàn)的心肌缺血，有75% 是SMI，甚至在住院積極治療下，仍有42%是SMI不穩(wěn)定型心絞痛患者出現(xiàn)的心肌缺血，SMI占11~66%,無癥狀性心肌缺血的危險因素,糖尿病 糖尿病患者SMI發(fā)生幾率高，尤其是合并微血管動脈粥樣硬化病變或多種心血管危險因素者血脂異常高血壓吸煙肥胖雌激素缺乏其他：缺少運(yùn)動、鐵儲存過多。,SMI在冠心病診斷治療中的意義,心肌缺血總負(fù)荷是預(yù)測穩(wěn)定型心絞痛患者死亡率的一個獨(dú)立預(yù)報因子

5、SMI—心律失常—SCD之間存在一定的因果關(guān)系CAD患者心肌缺血大部分時間表現(xiàn)為SMI SMI是預(yù)測2型糖尿病患者心血管事件發(fā)生率的獨(dú)立危險因素,無癥狀性心肌缺血與穩(wěn)定型心絞痛,心肌缺血總負(fù)荷是指所有的心肌缺血發(fā)作,即疼痛性發(fā)作（心絞痛）加無疼痛性發(fā)作（SMI）只有心肌缺血總負(fù)荷才較完整地估價冠心病患者的全部缺血過程,Deedwainia指出心肌缺血總負(fù)荷是預(yù)測穩(wěn)定型心絞痛患者死亡率的一個獨(dú)立預(yù)報因子，無癥狀性缺血發(fā)作總時

6、間超過60min/24h者提示冠脈嚴(yán)重病變，預(yù)后差；對已經(jīng)存在CAD的患者，這種無癥狀性心肌缺血提示預(yù)后不良,SMI—心律失?！猄CD,據(jù)Sharama報道發(fā)生SMI時有74.7%的患者檢出嚴(yán)重心律失常，其中室性心律失常發(fā)生率最高，嚴(yán)重的心律失常易引發(fā)SCDSMI的ST段壓低幅度和持續(xù)時間與心律失常相關(guān)，ST段壓低愈嚴(yán)重，持續(xù)時間愈長，心肌細(xì)胞膜電穩(wěn)定性愈差，愈易觸發(fā)重要的心律失常并可導(dǎo)致SCD發(fā)生,CAD患者心肌缺血大部分時間表現(xiàn)

7、為SMI,冠脈造影示有超過50％狹窄的CAD患者中有42％～75％會出現(xiàn)SMI不穩(wěn)定型心絞痛患者 ，有11％～66％的心肌缺血是無癥狀的MI后的30天內(nèi)，有30％～40％的患者會出現(xiàn)SMIMI后急性期出現(xiàn)SMI提示預(yù)后不良進(jìn)行血運(yùn)重建的MI患者中，無癥狀性心肌缺血是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立的危險因素,表 2 UA患者發(fā)生SMI的比例,表 3 心肌梗死后SMI的發(fā)生率,SMI與2型糖尿病患者心血管事件發(fā)生率,心血管

8、疾病是2型糖尿病患者死亡的主要原因SMI是預(yù)測2型糖尿病患者心血管事件發(fā)生率的獨(dú)立危險因素 合并SMI和微量蛋白尿（ MA）的2型糖尿病患者的無冠脈事件生存率明顯下降,疾病類型,性別,表 4 England 及Wales 2型糖尿病患者死亡原因統(tǒng)計調(diào)查,圖1 2型糖尿病患者的無冠狀動脈事件生存率：合并無癥狀性心肌缺血（紫線）；不合并無癥狀性心肌缺血（綠線）P＝0.003,,圖2 2型糖尿病患者伴或不伴SMI或M

9、A的無冠脈事件生存曲線 由圖可知伴有SMI和MA的2型糖尿病患者的遠(yuǎn)期冠脈事件發(fā)生率明顯高于其他亞組,無癥狀性心肌缺血的診斷,運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)（TET） 動態(tài)心電圖（DCG） 心肌灌注顯像（ECT） 心率變異性（HRV）,運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)（TET）,運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)是診斷SMI最常用的方法，但以ST段移位作為診斷依據(jù)漏診率較高，且有一定的誤診率測量運(yùn)動試驗(yàn)前、中、后QTd可提高對冠心病SMI診斷的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性研究發(fā)現(xiàn)不能

10、完成亞極量負(fù)荷實(shí)驗(yàn)的患者屬于冠心病事件發(fā)生的高危人群，其死于冠心病事件的可能性是負(fù)荷實(shí)驗(yàn)陰性者的32倍,表 5 SMI組與冠脈正常組平板試驗(yàn)前、中、后QTd比較,,注：發(fā)生SMI的冠心病組運(yùn)動前、中、后的QTd較不伴SMI的冠心病組明顯延長，兩者具有統(tǒng)計學(xué)差異,表 6 TET、TET時QTd與CAG結(jié)果對比,注：TET（運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)）與QTd(QT離散度)結(jié)合使用與單純TET相比，對冠心病的診斷敏感性和特異性明顯升高,動

11、態(tài)心電圖（DCG）,SMI由于無癥狀，在臨床上容易被忽視，DCG通過長時間連續(xù)的記錄患者的心電情況，檢測出SMI的發(fā)生DCG能反映日常生活中SM I 的發(fā)作頻度、持續(xù)時間、缺血程度及心率、心律之間的關(guān)系三導(dǎo)DCG較二導(dǎo)DCG擴(kuò)大了心肌缺血的檢測范圍，提高了SMI的檢出率，尤其使下壁缺血得以發(fā)現(xiàn),心率變異性（HRV）,心率變異性(HRV) 即心率快慢差異性，是指逐個心動周期的細(xì)微時間變化，其發(fā)生基礎(chǔ)是自主神經(jīng)對心率的調(diào)節(jié)作用，是反映交

12、感與副交感神經(jīng)張力平衡的指標(biāo)心肌缺血造成HRV 降低可能與缺血直接損傷自主神經(jīng)纖維有關(guān)和/ 或與損傷部位釋放的化學(xué)遞質(zhì)發(fā)生變化及壓力反射敏感性降低有關(guān),研究觀察發(fā)現(xiàn)無癥狀心肌缺血心率變異性多個參數(shù)均低于有癥狀的心肌缺血和正常對照組，提示無癥狀心肌缺血更易引起心血管事件的發(fā)生對CHD+DM患者進(jìn)行HRV監(jiān)測,對于篩選高危DM患者,預(yù)防心血管事件的發(fā)生有重要意義,表 7 心肌缺血組與對照組HRV變化,注：a、心肌缺血組與對照組的

13、HRV 比較，HRV 低于對照組，P< 0. 01 ，有統(tǒng)計學(xué)意義；b、頻譜分為兩個階段:LF (低頻) :0. 02～0. 15HZ,HF(高頻) :0. 15～0. 50HZ； c、心肌缺血造成HRV 降低可能與缺血直接損傷自主神經(jīng)纖維有關(guān)和/ 或與損傷部位釋放的化學(xué)遞質(zhì)發(fā)生變化及壓力反射敏感性降低有關(guān),SMI診斷中多種方法的聯(lián)合應(yīng)用,DCG、TET、ECT 是目前診斷冠心病SM I 的主要方法, 但存在不足之處，其中ECT診

14、斷的敏感性較DCG、TET高結(jié)合以上三項(xiàng)中的任何兩項(xiàng)檢查均顯著提高SM I 診斷的敏感性、特異性及準(zhǔn)確率若同時進(jìn)行三項(xiàng)聯(lián)合檢查, 敏感性達(dá)89% , 特異性及陽性診斷接近100% , 準(zhǔn)確率達(dá)94.28%。,表 8 DCG、TET、ECT對SMI檢查效能的比較,檢查類型,評價指標(biāo),無癥狀性心肌缺血的治療,藥物治療 抗心肌缺血，解決心肌灌注供需矛盾 抗凝治療，預(yù)防心肌缺血再擴(kuò)展 抗心律失常，預(yù)防S

15、CD 穩(wěn)定動脈粥樣板塊，改善內(nèi)皮功能介入治療 進(jìn)行血運(yùn)重建，改善心肌供血,抗心肌缺血治療,β受體阻滯劑 應(yīng)用抑制交感神經(jīng)張力的藥物可有效抑制過強(qiáng)的交感反射，增加冠脈血流，減慢心率，減輕心肌張力，改善其順應(yīng)性，降低心肌氧耗，達(dá)到改善心肌缺血的目的 高血壓并發(fā)SMI患者，應(yīng)用β受體阻滯劑，將有助于降低心臟性猝死的發(fā)生,表 9 SMI的atenolol治療試驗(yàn)（AS

16、IST，n＝306）,結(jié)論：atenolol（100mg/d）治療SMI，可以減少SMI的發(fā)作頻率和持續(xù)時間，并降低發(fā)生心血管疾病的危險性,鈣離子拮抗劑 多種長效二氫吡啶類鈣拮抗劑通過對細(xì)胞外鈣內(nèi)流的抑制作用導(dǎo)致小動脈血管阻力的下降，因而具有降低血壓及總外周血管阻力的作用，能滿意地控制血壓，改善無癥狀性心肌缺血 中成藥 維奧欣、參麥注射液等中成藥對無癥狀性心肌缺血的治療也起輔 助作用,表

17、10 Mibefradil、Amlodipin治療后運(yùn)動耐量的改變,注：與安慰劑組相比，1代表P<0.001，2代表P=0.36 ,Mibefradil：米貝拉地爾,TIBBS ——無癥狀性心肌缺血的預(yù)后和β受體阻滯劑與鈣離子拮抗劑治療比較,,TIBBS即缺血總負(fù)荷比索洛爾治療研究，隨機(jī)，雙盲臨床試驗(yàn)，545名冠心病患者分別接受為期8周的比索洛爾或硝苯地平藥物治療有520（95.4％）名患者完成了為期1年的隨訪，結(jié)果顯示：

18、一年內(nèi)共有120人發(fā)生心血管事件,其中發(fā)生6次以上心肌缺血的患者的心血管事件的發(fā)生率為32.5%，發(fā)生2－6次心肌缺血的患者的心血管事件的發(fā)生率為25.0%，發(fā)生少于2次心肌缺血的患者的心血管事件的發(fā)生率為13.2%，(p < 0.001)發(fā)生2次以上心肌缺血患者的嚴(yán)重心臟事件（死亡、AMI、不穩(wěn)定性心絞痛住院治療 ）的發(fā)生率明顯增高(p = 0.0049),有無癥狀性心肌缺血事件發(fā)生的患者的心臟事件的發(fā)生率比沒有者明顯增高（

19、32.3%比17.5%，p = 0.008） 接受比索洛爾治療的患者的事件發(fā)生率（22.1％）較接受硝苯地平的患者的事件發(fā)生率（33.1％）低，兩者之間有顯著差異（p= 0.033 ）,抗凝治療，預(yù)防心肌缺血再擴(kuò)展,SMI 可以是AM I 或猝死的先兆，其發(fā)作同樣為冠狀動脈內(nèi)血栓形成，冠狀動脈造影證實(shí)這些患者多數(shù)有嚴(yán)重的冠狀動脈病變。因其不被感知，缺血靠自然緩解，則持續(xù)時間較長，具有臨床重要性及潛在危害性。因此除使用基礎(chǔ)藥品外, 應(yīng)

20、早期使用抗凝治療 LMWH 對缺血性ST段下移回升的有效率顯著優(yōu)于阿司匹林。,在心肌缺血基礎(chǔ)治療的同時加用LMWH 可逆轉(zhuǎn)SM I 患者的高凝狀態(tài), 表現(xiàn)為血液粘稠度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血小板聚集率等血液流變學(xué)參數(shù)均明顯下降, 提示LMWH 能降低血粘度、減低血小板聚集功能, 具有明顯的抗凝和抗血栓作用,,圖 3 伴或不伴暫時性心肌缺血（ TIE）患者應(yīng)用低分子肝素（dalteparin）或安慰劑后的累計死亡率,抗心律

21、失常，預(yù)防SCD,據(jù)報道SMI 時有74. 7 %的患者檢出嚴(yán)重心律失常，其中室性心律失常發(fā)生率最高，對此類患者應(yīng)予積極治療，以預(yù)防心臟意外心肌缺血與心律失常存在相互作用，心肌缺血可誘發(fā)心律失常，而心律失常誘發(fā)或加重心肌缺血,胺碘酮能明顯減少SMI 發(fā)作次數(shù)與縮短SMI 持續(xù)時間胺碘酮兼有抗心律失常和抗心肌缺血雙重作用。近來,隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展,證實(shí)該藥可明顯降低心肌梗死后病人心律失常相關(guān)的死亡率,且無明顯副作用,穩(wěn)定動脈粥樣板

22、塊，改善內(nèi)皮功能,血漿中總膽固醇及LDL的降低可以降低心肌缺血的發(fā)作頻率和持續(xù)時間Statins類藥物可以降低總膽固醇及LDL，從而減少心肌缺血的發(fā)生，減少心血管事件的發(fā)生Statins還可以通過減輕斑塊肩部巨嗜細(xì)胞炎癥反應(yīng)，增加斑塊的穩(wěn)定性，減少心肌缺血的發(fā)生,進(jìn)行血運(yùn)重建，改善心肌供血,PTCA＋stent術(shù)后無癥狀性心肌缺血有顯著改善，不僅顯著降低了無癥狀性心肌缺血的發(fā)作頻率和持續(xù)時間、最大ST段壓低幅度、無癥狀心肌缺血負(fù)

23、荷、勞力型心肌缺血負(fù)荷，而且自發(fā)性心肌缺血負(fù)荷在術(shù)后早期即有顯著改善,Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot (ACIP) Study,將558名冠脈結(jié)構(gòu)上適合行血管重建術(shù)的患者隨機(jī)分為3組，分別接受心絞痛指導(dǎo)進(jìn)行的藥物治療（n=183），心絞痛加缺血指導(dǎo)進(jìn)行的藥物治療(n=183),行血管重建術(shù)：介入或搭橋(n=192) ,兩年后血管重建術(shù)的死亡率與前兩者之間具有統(tǒng)計學(xué)差異，行血運(yùn)重建術(shù)的總死亡率最低

24、(P<.01),Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot trial(ACIP) 結(jié)論：A圖：曲線表示的是心絞痛指導(dǎo)下的藥物治療，心肌缺血指導(dǎo)下的藥物治療，血運(yùn)重建術(shù)后兩年各自的累計死亡或MI率?？梢娺M(jìn)行血運(yùn)重建術(shù)后的患者累計死亡和MI率明顯降低（P<0.01）,Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot trial(ACIP) 結(jié)論：B圖：

25、曲線表示的是兩年后各組累計死亡、MI或心血管原因住院率，可見行血運(yùn)重建術(shù)后患者較其余兩組明顯降低（P<0.003），其余兩組無明顯差別,總 結(jié),無癥狀性心肌缺血作為一種獨(dú)特的病理現(xiàn)象，與癥狀性心肌缺血相比，其發(fā)生與嚴(yán)重心血管事件，如心肌梗死、心源性猝死，有驚人的一致性應(yīng)用β受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑，抗血小板制劑，statin類藥物，血運(yùn)重建術(shù)可以明顯的降低其發(fā)作頻率及持續(xù)時間,其發(fā)作隱秘，缺乏特異性的診斷措施，在臨床上常常