婦科腫瘤標志物的臨床應用及進展

1、,婦科腫瘤標志物的臨床應用及進展,內(nèi)容,腫瘤標志物的定義與用途婦科腫瘤標志物的分類與臨床應用SCC與宮頸癌CA125與卵巢癌小結(jié)(腫瘤標志物的聯(lián)合檢測),腫瘤標志物的定義,指在惡性腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細胞的基因表達而合成分泌的或是由機體對腫瘤反應而異常產(chǎn)生和/或升高的、反映腫瘤存在和生長的一類物質(zhì)。包括蛋白質(zhì)、激素、酶及同工酶、多胺及癌基因產(chǎn)物等。存在于病人的血液、體液及組織中。,腫瘤標志物的用途,腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)篩

2、查診斷、良惡性鑒別與分期 療效監(jiān)測預后判斷復發(fā)指標,婦科腫瘤標志物的分類,胚胎、胎盤性標志物：如CEA、AFP、HCG糖鏈抗原/糖蛋白標志物：如CA125、CA153、CA19-9、CA72-4、SCCA(鱗狀細胞癌抗原)、酶類標志物：如ALP、ACP、LDH激素類標志物:如雌激素、ER/PR（雌/孕激素受體） 基因類標志物：如P53病毒類標志物 :如HPV其它標志物,CEA（癌胚抗原）,CEA是臨床應用最早的腫瘤標

3、志物之一，是一非特異性的上皮性腫瘤標志物。卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌均可見血清CEA升高。 CEA在卵巢上皮癌中靈敏度約10％～40％高水平的CEA主要見于黏液性細胞癌（如卵巢粘液性囊腺癌、宮頸粘液性腺癌）。,AFP（甲胎蛋白）,AFP是由胚胎卵黃囊及胚胎肝細胞產(chǎn)生的一種糖蛋白。AFP是卵巢惡性生殖細胞腫瘤敏感而特異的腫瘤標志物，特別是卵黃囊瘤及胚胎細胞癌中更高，這對于鑒別卵巢腫瘤的類型很有價值。未成熟畸胎瘤可升高。,H

4、CG（絨毛膜促性腺激素）,HCG是一種糖蛋白激素，正常情況下由妊娠胎盤滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生。正常妊娠婦女血清HCG測定呈雙峰曲線，妊娠早期每兩天增加1倍，妊娠10周時達到峰值，中位數(shù)一般為10萬mIU/ml，于第10周到20周下降，降到峰值水平的20％，維持在這個水平，在分娩前有少量增加，分娩后1～3周降到非妊娠時的水平。,HCG,經(jīng)研究，每產(chǎn)生1 IU HCG需要105個滋養(yǎng)細胞工作一天，血清HCG濃度與腫瘤體積有很好的相關性，這種定量關系

5、十分重要。HCG是滋養(yǎng)細胞腫瘤非常重要的標志物，對絨毛膜癌、卵巢原發(fā)性絨癌、胚胎癌具有特異性診斷價值，混合性生殖細胞腫瘤中也有升高。,錯覺HCG及錯覺絨癌綜合征,在少數(shù)無妊娠、無滋養(yǎng)細胞疾病史的婦女血清中可測到持續(xù)低水平的HCG，而被誤診為絨癌接受了不必要的化療。該現(xiàn)象稱為錯覺HCG及錯覺絨癌綜合征。主要原因是人體內(nèi)能與動物抗體結(jié)合的異嗜性抗體的存在，造成HCG假陽性反應。研究發(fā)現(xiàn)約1％～3%的健康婦女血清中存在異嗜性抗體。,CA

6、125,最初是以卵巢漿液性囊腺癌細胞株作為抗原所產(chǎn)生的單克隆抗體所識別的糖蛋白一直以來，CA125被認為是卵巢上皮癌最好的標志物，是目前研究最多且應用最廣的婦科腫瘤標志物卵巢上皮癌的陽性率為75.5％是卵巢非粘液性上皮癌的重要標志物，其敏感性為80％～96.7％，特異性為75％～89％粘液性腺癌的陽性率較低，為53.8％,CA125,但約1%的健康婦女、3%的良性卵巢疾患、6%的其它非腫瘤情況(早孕、炎癥、結(jié)核等)均可使血清CA

7、125升高CA125尚不能作為在人群中篩查散發(fā)型卵巢癌的指標最近有研究指出，CA125是卵巢癌最重要的預后指標，尤其是在3個化療療程后更具意義,CA19-9,卵巢癌有37％ ～53％的陽性率CA19-9檢測的敏感性因卵巢癌組織類型的不同而有區(qū)別，對非黏液性的敏感性只有 27％，不如CA125，但對卵巢黏液性癌較敏感，其陽性率可達83.8％因此，CA19-9主要是對檢測黏液性癌及透明細胞癌有較高敏感性 臨床常將CA19-9

8、與CA125聯(lián)合檢測，用于卵巢癌的診斷及病情監(jiān)測,CA72-4,CA72-4是胃腸道與卵巢腫瘤的標志物，增高見于67%卵巢癌但是正常人和良性胃腸道疾病陽性率有4%和7%左右,HPV（人乳頭瘤病毒）,屬于嗜上皮性病毒HPV16---與宮頸鱗癌有關HPV18---與宮頸腺癌有關,SCCA（鱗狀細胞癌抗原）,SCC抗原最早是從子宮頸鱗癌的肝轉(zhuǎn)移灶中提取的一種蛋白質(zhì)SCC抗原在正常的宮頸上皮內(nèi)存在，在增生性病變和鱗癌時表達明顯增加，主

9、要存在于含鱗癌成分的宮頸癌中，是目前為數(shù)不多的宮頸癌腫瘤標志物之一,EGTM Guidelines 歐洲腫瘤標志物專家組對宮頸癌的 指南和推薦,,EGTM = European Group on Tumor Markers 歐洲腫瘤標志物專家組,對于鱗狀細胞癌， SCC is the marker

10、 of choice!Based on currently available evidence, the use of CEA, TPA, CYFRA21-1, hCG, hCGßcf for cervical cancer is not recommended.,SCC與宮頸癌宮頸癌概況,是女性生殖道最為常見的腫瘤近年來有發(fā)病率升高，發(fā)病年輕化的特點近年來認為HPV感染是導致宮頸癌重要的病因,李媛媛（1961-20

11、02）,梅艷芳（1963－2003）,宮頸癌死亡率,在全球范圍的婦科癌癥中，宮頸癌是導致死亡的主要原因,發(fā)生率: 493,243 例/年死亡率: 273,505 率/年全球范圍內(nèi)的死亡率為55%,Sources: http://www-dep.iarc.fr/ http://www.nacb.org/lmpg/tumor_LMPG_draft_PDF.stm,宮頸癌 – 85%肺癌 – 30%

12、頭部及頸部癌癥 – 90%食道癌 – 50%肛門癌 – 85%皮膚癌 – 20%,,,鱗狀上皮細胞癌,各類癌癥中性質(zhì)為鱗狀上皮細胞癌的比例：,宮頸癌的分期,宮頸癌期別與SCC陽性率,Sources: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Bio

13、logy 19:505-516. 1998. Molina R, et.al. “CYFRA 21.1 in Patients with Cervical Cancer: Comparison with SCC and CEA .” Anticancer Research 25:1765-1772. 2005.,預后價值,宮頸癌IB期及IIA期的患者除了淋巴結(jié)狀態(tài)之外, 治療前血清SCC濃度可作為存活

14、期的最佳獨立預測因子,Cox回歸分析, p<0.05: 獨立預后因子 p<0.001: 具有顯著意義的獨立預后因子,關注值1: SCC>1.9µg/L,患者即使淋巴結(jié)狀態(tài)為陰性,其疾病復發(fā)的相對危險約為SCC正常的患者的3.5倍關注值2: SCC>5µg/L,是針對于局部晚期宮頸癌患者化療響應狀況預測的最佳獨立鑒別點 如SCC>5µg/L, 則

15、無病存活期大大下降,預后價值,,Source: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology 19:505-516. 1998.,宮頸癌復發(fā)的早期檢出,46％－74％的宮頸癌復發(fā)病例，SCC會在臨床癥狀出現(xiàn)前上升，提早時間為2－7.8個月,

16、Source: A. Gadducci et al./Critical Reviews in Oncology/Hematology 66 (2008) 10-20,一線治療后宮頸癌患者隨訪期間，血清SCC濃度上升與臨床復發(fā)間的間隔時間,CA125與卵巢癌卵巢癌的現(xiàn)狀,一個難題：無成熟的早期診斷方法；二個70%：確診時約70%已屬晚期；治療后即使是已達到臨床完全緩解的病人仍有70%最終將復發(fā),卵巢癌的診斷,盆腔檢查超聲檢查CT

17、掃描CA125 測定ACOG(美國婦產(chǎn)學會)推薦絕經(jīng)前婦女超過 200 U/mL 或絕經(jīng)后婦女大于 35 U/mL活檢,Roett MA and Evan R. Am Fam Physician. 2009;80:609-616.American Cancer Society,CA125應用現(xiàn)狀,CA125同樣可在下列情況中升高:子宮內(nèi)膜異位癥懷孕出血性囊腫盆腔炎異常漿膜積液,CA125針對于卵巢癌的診斷價值在 30

18、% - 50% 的一期患者中升高> 80% 的晚期患者中升高,然而,I/II期卵巢癌檢出靈敏度較低,腫瘤標志物的聯(lián)合檢測,一種腫瘤可分泌多種腫瘤標志物，而不同的腫瘤或同種腫瘤的不同組織類型可有相同的腫瘤標志物，而且在不同的腫瘤患者體內(nèi)，腫瘤標志物的質(zhì)和量差異也較大。因此，單獨檢測一種腫瘤標志物，可能會因為測定方法的靈敏度不夠而出現(xiàn)假陰性。聯(lián)合檢測多種腫瘤標志，有相互補充的作用，可以進行更加全面的評價，有利于提高檢出的陽性率，

19、有效避免漏診、誤診，對疾病的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、療效觀察、病情監(jiān)督等各方面具有重要的臨床意義。,惡性高發(fā)腫瘤的檢測方案,1.胃癌檢測 CA724、CA242、CEA、PGⅠ/Ⅱ2.腸癌檢測 CEA、CA50、CA199、CA242肝癌檢測AFP、CEA、CA1994.胰腺癌檢測CA199、CA242、CA125、CEA,5.肺癌檢測CEA、SCCA、Cyfra211、CA125、CA50、NSE6.卵巢癌檢測