基因變異疾病

1、基因變異與疾病Gene mutations and Diseases,一、基因結(jié)構(gòu)變異與疾病,二、基因表達(dá)異常與疾病,三、原癌基因、抑癌基因與腫瘤,四、外源基因的入侵與疾病,五、線粒體DNA突變與疾病的關(guān)系,六、動(dòng)態(tài)突變相關(guān)的疾病,內(nèi)容,,基因（gene） 從遺傳學(xué)角度看，基因代表一個(gè)遺傳的基本功能單位；從分子生物學(xué)角度講，基因指一段特定的DNA序列或一段特定的RNA序列。,基因變異致病類型,內(nèi)源基因的變異:

2、 基因結(jié)構(gòu)異常 基因表達(dá)異常,外源基因的入侵,,,以基因組學(xué)為基礎(chǔ)，從疾病和健康的角度考慮，人類的疾病直接或間接與基因有關(guān)，如所有的遺傳病，都是由于基因結(jié)構(gòu)異常或基因表達(dá)異常所引起的；有些疾病則是環(huán)境因素與遺傳因素綜合作用的結(jié)果，如吸煙引起肺癌。,基因病----由于基因異常所導(dǎo)致的疾病,,1．單基因病 在一個(gè)基因位點(diǎn)上存在缺陷.如鐮刀紅細(xì)胞貧血。2．

3、多基因?。荷婕耙粋€(gè)以上的基因以及基因與環(huán)境因素的相互作用。如腫瘤、心血管病、代謝性疾病、神經(jīng)和精神類疾病、免疫性疾病等。3．獲得性基因?。哼@類疾病由病原微生物感染引起，不符合孟德?tīng)栠z傳規(guī)律。但可發(fā)生病原微生物基因組與人類基因組的相互作用，這類疾病多數(shù)涉及人類基因組結(jié)構(gòu)及表達(dá)功能的改變。如愛(ài)滋病、鼻咽癌等。,基因異常所致疾病大致分為以下三類：,,（一）DNA的變異類型,一、基因結(jié)構(gòu)變異與疾病,根據(jù)突變的分子改變特點(diǎn)分為：,錯(cuò)配 (mis

4、match)：即點(diǎn)突變?nèi)笔?(deletion)插入 (insertion)重排 (rearrangement),鐮形紅細(xì)胞貧血病人Hb (HbS) β亞基,正常成人Hb (HbA)β亞基,點(diǎn)突變（鐮形紅細(xì)胞貧血）,缺失引起框移突變：,框移突變是指三聯(lián)體密碼的閱讀方式改變，造成蛋白質(zhì)氨基酸排列順序發(fā)生改變。,,1、錯(cuò)義突變 （missense mutation） 氨基酸的密碼子改變，氨基酸也改變。例如人血紅蛋白β鏈的基因中

5、第6位氨基酸的密碼子由GAA變?yōu)镚UA。 2、無(wú)義突變（nonsense mutation） 編碼氨基酸的密碼子變成一個(gè)終止密碼子。如UAU變?yōu)閁AA 3、同義突變（samesense mutation） 突變不影響編碼的蛋白質(zhì)的氨基酸序列，如CUU變?yōu)镃UC,根據(jù)遺傳信息的改變特點(diǎn)分為：,,4、移碼突變（frameshift mutation） 突變引起三聯(lián)

6、體密碼閱讀框發(fā)生改變，產(chǎn)生一種異常的多肽鏈5、致死突變（lethal mutation） 蛋白質(zhì)無(wú)活性。突變導(dǎo)致表型的變化，而且該基因是必需基因，6、動(dòng)態(tài)突變（dynamic mutation） 又稱三核苷酸重復(fù)序列多態(tài)性突變。,7、突變對(duì)mRNA剪接的影響 （1）使原有的剪接位點(diǎn)消失； （2）產(chǎn)生新的剪接位點(diǎn)。 無(wú)論是哪一種形式，都可以導(dǎo)致mRNA的錯(cuò)誤剪接，產(chǎn)生異常的mRNA。最終產(chǎn)生異常的表達(dá)產(chǎn)

7、物。 8、突變使蛋白質(zhì)肽鏈中的片斷缺失 （1）無(wú)義突變和DNA片斷的缺失都可以導(dǎo)致肽鏈中的片斷缺失，致使基因編碼的蛋白質(zhì)失去原有的功能。 （2）移碼突變不僅使翻譯后的肽鏈氨基酸序列發(fā)生改變，而且也導(dǎo)致肽鏈大片斷缺失（出現(xiàn)多個(gè)終止密碼）。,單核苷酸多態(tài)性（SNPs）指基因組序列中單核苷酸（A，T，C，G）改變時(shí)發(fā)生的DNA序列的多態(tài)性變化。基因組內(nèi)特定核苷酸位置上堿基的替換,其頻率不小于1% 。大多數(shù)為轉(zhuǎn)換，而顛換較少，轉(zhuǎn)換與顛

8、換之比大約2∶1。人類基因組的30億個(gè)堿基中，大約每300到500個(gè)堿基就有一個(gè)SNPs發(fā)生。 SNPs與個(gè)體對(duì)疾病易感性和藥物敏感性存在著密切的關(guān)系。這是由于基因多態(tài)性，尤其是SNPs是所造成的。,（二）單核苷酸多態(tài)性和疾病的關(guān)系,二、基因表達(dá)異常與疾病,1．癌基因表達(dá)異常與疾病的關(guān)系癌基因的激活導(dǎo)致癌基因產(chǎn)物增多而致癌。2．抑癌基因的表達(dá)異常與疾病的關(guān)系抑癌基因的失活、缺失導(dǎo)致抑癌基因的產(chǎn)物表達(dá)下降或缺失，則失去其

9、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，可能使癌基因充分發(fā)揮作用而致癌。,基因表達(dá)異常：過(guò)量表達(dá)、表達(dá)量不足或缺乏,3．人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因的表達(dá)異常與疾病 HLA-Ⅰ類抗原表達(dá)缺失或密度降低可引起腫瘤。 HLA-Ⅱ類抗原的表達(dá)異?？梢鹉承┢鞴偬禺愋宰陨砻庖卟。℅raves病、Ⅰ型糖尿病等 ）。某些免疫性疾病、傳染性疾病或內(nèi)分泌疾病患者的抗原提呈細(xì)胞（APC）表面HLA-Ⅱ抗原表達(dá)可發(fā)生改變，如AIDS患者的單核細(xì)胞表面HLA-Ⅱ抗原表達(dá)減少

10、。4．酶基因的表達(dá)異?？芍麓x紊亂性疾病,細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因，它的結(jié)構(gòu)異?；虮磉_(dá)異常，可以引起細(xì)胞癌變。,三、原癌基因、抑癌基因與腫瘤,1．癌基因的定義,(一)癌基因的激活與腫瘤的發(fā)生,腫瘤發(fā)生涉及兩類基因：直接與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化有關(guān)的基因，包括：原癌基因、抑癌基因基因穩(wěn)定有關(guān)的基因,,病毒癌基因(virus oncogene,v-onc) 由病毒攜帶并傳播的，可以引起宿主正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。它不編碼

11、病毒的結(jié)構(gòu)成分，對(duì)病毒復(fù)制也沒(méi)有作用，但可以使細(xì)胞持續(xù)增殖。 分為RNA病毒癌基因和DNA病毒癌基因,病毒癌基因,*逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組結(jié)構(gòu),病毒癌基因起源于宿主細(xì)胞,細(xì)胞癌基因,細(xì)胞癌基因(cellular-oncogene, c-onc) 存在于生物正常細(xì)胞基因組中的癌基因，或稱原癌基因 (proto-oncogenes , pro-onc) 。,細(xì)胞癌基因的特點(diǎn): 廣泛存在于生物界中；

12、 基因序列高度保守，屬于看家基因； 作用通過(guò)其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來(lái)體現(xiàn)，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，對(duì)細(xì)胞無(wú)害； 理化因素下，被激活后，形成致癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。,細(xì)胞癌基因的分類及其產(chǎn)物:,根據(jù)原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物在細(xì)胞中的定位和功能分為：①細(xì)胞外的生長(zhǎng)因子： sis等②跨膜的生長(zhǎng)因子受體：erb B等③胞內(nèi)信號(hào)傳遞體：raf、mos、ras等④核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子：myc、fos等,癌基因不表達(dá)→表

13、達(dá)受控制→不受控制不致癌→致癌 稱癌基因激活（惡性激活） 機(jī)理如下：,2． 癌基因的激活與腫瘤發(fā)生,（一）獲得啟動(dòng)子與增強(qiáng)子（二）點(diǎn)突變（三）基因易位（四）原癌基因擴(kuò)增,出現(xiàn)新的表達(dá)產(chǎn)物 出現(xiàn)過(guò)量的正常表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物,癌基因活化的機(jī)制,癌基因被激活的結(jié)果：,抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncogene )： 抑制細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)、增殖從

14、而遏制腫瘤形成的基因。,1、抑癌基因的基本概念,（二）抑癌基因與腫瘤的發(fā)生,2、常見(jiàn)的抑癌基因,（1）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Rb基因）,3、抑癌基因的作用機(jī)制,Rb基因是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)并被徹底研究的抑癌基因。首先發(fā)現(xiàn)它與兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生相關(guān)。故稱為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤易感基因。 Rb基因位于人13號(hào)染色體q14，含有27個(gè)外顯子，產(chǎn)物為P105蛋白，定位于核內(nèi)。Rb蛋白與細(xì)胞周期調(diào)控緊密相關(guān)，其功能受磷酸化調(diào)節(jié)。非磷酸化形式是活性型，能

15、促進(jìn)細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞增殖。非磷酸化Rb蛋白主要存在于G0、G1期，磷酸化的Rb蛋白出現(xiàn)在S、G2、M期。,Rb基因的抑癌機(jī)制,Rb基因?qū)δ[瘤的抑制作用與轉(zhuǎn)錄因子（E-2F）有關(guān)。E-2F是一類激活轉(zhuǎn)錄作用的活性蛋白，在G0、G1期，非磷酸化型的Rb蛋白與E-2F結(jié)合成復(fù)合物，使E-2F處于非活化狀態(tài)，不能與DNA結(jié)合，抑制了細(xì)胞的增殖；在S期，Rb蛋白被磷酸化而與E-2F解離，結(jié)合狀態(tài)的E-2F變成游離狀態(tài)，細(xì)胞立即進(jìn)入增殖階段。但R

16、b基因發(fā)生缺失或突變，喪失結(jié)合、抑制E-2F的能力，于是細(xì)胞增殖活躍，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。,（2）P53蛋白——基因衛(wèi)士,p53腫瘤抑制基因是目前研究最多的抑癌基因，大約50%～60%的惡性腫瘤與p53基因突變有關(guān) 。P53基因被Science雜志評(píng)為1993年的明星分子。,P53基因定位于17P13，是一種細(xì)胞核內(nèi)磷酸化蛋白；是與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因；在體內(nèi)以4聚體形式存在；半衰期很短，為20～30分鐘，故細(xì)胞中含量很低；野生型P5

17、3是一種抑癌基因；突變型P53是一種癌基因。,P53的抑癌機(jī)制,①作為轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合DNA，活化P21基因轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞止于G1期；②抑制解鏈酶活性；③與復(fù)制因子A相互作用參與DNA的復(fù)制與修復(fù)；④啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。 當(dāng)P53發(fā)生突變后，不單失去野生型P53抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因的功能。,AT(毛細(xì)血管擴(kuò)散失調(diào)癥),（三）DNA修復(fù)基因異常與癌癥的發(fā)生,DNA修復(fù)能力的降低導(dǎo)致DNA對(duì)損傷高度敏感，腫瘤發(fā)

18、病率大大提高,XP(著色性干皮病),總之，腫瘤的本質(zhì)是細(xì)胞生長(zhǎng)失控的結(jié)果。其根本原因在于腫瘤相關(guān)或特異性基因的異常，即先天性或獲得性的與生長(zhǎng)調(diào)控有關(guān)的基因結(jié)構(gòu)與功能異常所致。其他因素：環(huán)境、逃避免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除等。,四、外源基因的入侵與疾病,DNA腫瘤病毒: 絕大多數(shù)含癌基因；與宿主基因組整合，使細(xì)胞表型變化，無(wú)限制生長(zhǎng)，形成腫瘤。RNA腫瘤病毒： 轉(zhuǎn)化型逆轉(zhuǎn)錄病毒：含有癌基因，與細(xì)胞癌基因高度同源；產(chǎn)物主要參與細(xì)胞分裂信號(hào)傳

19、遞和細(xì)胞周期調(diào)控。 非轉(zhuǎn)化型逆轉(zhuǎn)錄病毒：不含有癌基因，通過(guò)前病毒插入突變致瘤。,微生物的種類：真菌、放線菌、細(xì)菌、螺旋體、立克次體、衣原體、支原體、病毒。病毒占致病病原體的75%。,病毒與疾病舉例,五、線粒體DNA突變與疾病的關(guān)系,線粒體DNA ：雙鏈環(huán)狀，已知37個(gè)基因，遺傳信息通過(guò)卵細(xì)胞傳遞。線粒體DNA突變引起的遺傳病，可累及腦、心臟、骨骼肌、腎臟和內(nèi)分泌腺等多種器官和組織；并且線粒體DNA的突變可隨時(shí)間而積累，導(dǎo)致衰老及

20、老年退化性疾病的發(fā)生，如Alzheimer病或帕金森病。,六、動(dòng)態(tài)突變相關(guān)的疾病,,靜態(tài)突變：,單個(gè)堿基的轉(zhuǎn)換或顛換而引起的點(diǎn)突變，保持相對(duì)穩(wěn)定的突變頻率。,動(dòng)態(tài)突變：,脫氧核糖核苷酸串聯(lián)重復(fù)序列的拷貝數(shù)的增加所導(dǎo)致的，隨著世代的傳遞而呈現(xiàn)遞加效應(yīng)。如脆性X綜合征、肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良、Huntington舞蹈病等。脆性X綜合征的FMR-1基因5?不翻譯區(qū)有一個(gè)不穩(wěn)定的（CGG）n重復(fù)序列，正常人拷貝數(shù)為6～60，病人可高達(dá)60～200。,