農藥毒理課件

1、1,農 藥 中 毒,朱 心 強浙江大學醫(yī)學院毒理學與營養(yǎng)學系,2,概 述,農藥（pesticide）是指用于預防、消滅或者控制危害農業(yè)、林業(yè)的病、蟲、草和其他有害生物以及有目的地調節(jié)植物、昆蟲生長的化學合成或者來源于生物、其他天然物質的一種物質或者幾種物質的混合物及其制劑。,3,農藥的分類,按用途分類 殺蟲劑（pesticides） 殺昆蟲劑（insecticides） 殺菌劑（funguicides）

2、 除草劑（herbicides） 殺線蟲劑（nematicides） 殺螨劑（acaricides） 殺軟體動物劑（molluscides） 殺鼠劑（rodenticides） 植物生長調節(jié)劑（plant growth regulators; plant (growth) hormones） ……,4,農藥的分類,按化學結構分類（殺蟲劑為例）有機磷酸酯類：甲胺磷、樂果、敵敵畏氨基

3、甲酸酯類：西維因、呋喃丹、速滅威有機氮類: 脒類、沙蠶毒類、脲類擬除蟲菊酯類：除蟲菊、椒菊酯、溴氰菊酯、氯氰菊酯有機氯類：DDT、六六六、林丹、硫丹、艾氏劑、狄氏劑 有機氟類：敵蚜胺、氟蚜 金屬類：汞制劑、有機錫（TMT、TBT）、磷化鋅、硫酸鉈、硫酸鋇等植物性殺蟲劑：微生物殺蟲劑：昆蟲生長調節(jié)劑：昆蟲行為調節(jié)劑：……,5,概 述,農藥在有效控制農業(yè)病蟲草害，保障農作物增產，為人類造福的同時，如使用不當，也

4、可對人類健康和環(huán)境產生不良影響，其中最重要的危害即是對人、畜及其他有益生物的毒性作用。 目前農藥中毒已成為一個全球關注的公共衛(wèi)生問題。,6,概 述,全球農藥產量1970年150萬噸，1983年突破200萬噸，20世紀末達到300萬噸。 進入90年代，全球農藥銷售額基本穩(wěn)定在270～300億美元左右。 其中除草劑占47％，殺蟲劑29％，殺菌劑19％，其他5％。,7,概 述,我國農藥生產量從1993年的23.

5、3萬噸增加到2003年的86.3萬噸，10年增長了3倍。其中殺蟲劑47.8萬噸、除草劑21.0萬噸、殺菌劑8.0萬噸。 農藥使用量從22.6萬噸增加到25.9萬噸，增長14.6%。 農藥出口自1993年以來每年平均增長約20％，2002年出口22.7萬噸，2004年達到43.5萬噸，出口的國家和地區(qū)達到153個。 我國殺蟲劑產量在農藥產量中名列第一，年產量約占農藥總產量的60%。,8,概 述,據1990年W

6、HO估計，全球每年發(fā)生嚴重農藥中毒人數為300萬（200萬為口服自殺中毒，70萬為職業(yè)中毒，30萬為意外事故中)，其中死亡約為22萬。 根據亞洲4個國家主動報告農藥中毒的調查結果，認為發(fā)展中國家每年有3%農業(yè)勞動者或2 500萬人左右發(fā)生農藥中毒。 在美國，農藥中毒占所有已知職業(yè)損傷的14%，占職業(yè)損害死亡的10%。,9,概 述,1992～1996年據我國26省、市的不完全統計，5年間全國共報告農藥中毒247 3

7、49例，年均病死率9.95%，其中生產性中毒61 102例(24.7%)，89.5%是因使用殺蟲劑引起的，又以高毒類有機磷殺蟲劑甲基對硫磷和甲胺磷為主； 1998～2002年上報的80 670例農藥中毒病例中，生產性農藥中毒20 143例，占24.97%，其余為非生產性農藥中毒。造成農藥中毒的主要原因為誤服、誤用、自殺、使用不當、缺少農藥衛(wèi)生安全和防護知識、農藥使用管理和監(jiān)督不力等。,10,概 述,目前國內引起農藥中毒的主要包

8、括有機磷農藥、氨基甲酸酯類農藥、有機氮類、擬蟲菊酯類農藥、除草劑、衛(wèi)生殺蟲劑、殺鼠劑等。,11,一、有機磷農藥,12,有機磷農藥,1. 理化性質 有機磷農藥按毒性大小分為劇毒類，高度類和低毒類。 多為暗棕色具有蒜臭味油狀液體，少數為晶體。一般不溶于水，易溶于有機溶劑（敵百蟲，樂果，甲胺磷除外）。對光、熱、氧敏感，遇堿分解，但敵百蟲遇堿可生成更強的敵敵畏，然后被水解。,13,有機磷農藥,有機磷殺蟲劑主要分為

9、 磷酸酯類：敵敵畏、敵百蟲、久效磷、磷銨等； 硫代磷酸酯類：1605、1059、倍硫磷、氧化樂果； 二硫代磷酸酯類：3911、樂果、馬拉硫磷等； 磷酰胺類：早胺磷、甲基硫環(huán)磷等。,14,有機磷農藥,2. 毒性作用 有機磷農藥可經皮膚、黏膜、呼吸道、消化道吸收。吸入或注射途徑吸收最快，經皮吸收最慢。 除高脂溶性化合物外，接觸本類藥物后6-12h可出現癥狀和體征。 有機磷磷

10、酸根與膽堿酯酶活性部分結合，使酶失去活性，造成組織中乙酰膽堿積聚，引起膽堿能神經過度興奮，而后轉入抑制，從而出現一系列毒蕈堿樣和煙堿樣癥狀、體征。,15,有機磷農藥,3. 病理生理 有機磷農藥中毒最顯著的臨床表現與乙酰膽堿酯酶（AChE）的抑制作用有關。 有機磷酸酯在AChE的活性部位與酰基囊結合，改變酶分子結構，抑制AChE發(fā)揮效能。隨著時間推移，有機磷化合物能永久改變?；业慕Y構，使絲

11、氨酸－磷酸酯結合無法進行內源水解，解毒劑功能受限，稱為酶的“老化”。 解磷定是有效的解毒劑，其可以移去與?；医Y合的磷酸酯，AChE再生，還可清除未結合的有機磷酸酯，但對老化的AChE作用不明顯。,16,有機磷農藥,4. 臨床表現 （1）急性中毒 局部表現:皮膚出汗、紅斑、水皰、糜爛等，呼吸道吸入后可出現流涕、胸悶、呼吸困難等。 毒蕈堿樣癥狀：胸悶、氣急、流涎、流淚、瞳孔縮小、大小便

12、失禁、嘔吐等； 煙堿樣癥狀：肌纖維自發(fā)性收縮、肌肉痛性痙攣、虛弱、麻痹。 中樞神經系統癥狀：焦慮、不安、頭痛、振顫、言語不清、精神病、癲癇發(fā)作，甚至死亡。,17,有機磷農藥,嚴重者可出現膽堿能危象：表現為惡心、嘔吐、呼吸困難、面部發(fā)紺、大汗 淋漓、口鼻分泌物增多、瞳孔縮小、肌束震顫、神志恍惚、昏迷、肺水腫。,18,有機磷農藥,（2）慢性中毒 患者慢性低水平接觸可能并不表現癥狀體征，直到膽堿酯

13、酶被抑制至某一臨界點（20%-50%）才有表現。AChE的受低水平抑制，暴露多于12h可能表現出毒性體征。 有職業(yè)性接觸以上藥物而無法解釋毒性反應時，往往提示有慢性中毒。,19,有機磷農藥,5. 實驗室檢查 全血膽堿酯酶活性測定（金標準） 毒性鑒定 解毒藥物試驗：阿托品試驗 解磷定試驗 連續(xù)脈搏血氧測定或動脈血氣測定,20,有機磷農藥,6. 鑒別診斷

14、 中暑，其他農藥中毒，如氨基甲酸酯類，擬除蟲菊酯類。,21,有機磷農藥,7. 治療 （1）清除污染，促進毒物排出：脫去污染的衣物、鞋襪，大量清水或5%碳酸氫鈉沖洗患者，清液不宜過熱。敵百蟲中毒可用1:5000高錳酸鉀或清水沖洗?？诜卸菊邞⒓创咄?，盡早洗胃。 （2）阿托品：盡早、足量、反復應用。 （3）解磷定：肌內注射、靜脈注射或靜脈滴注。早期、足量、重復給藥。 （4）并發(fā)癥的治療。,22,有機磷農藥,8.

15、 預后 有機磷化合物中毒可能產生不同的神經學后遺癥，表現為： （1）記憶損傷延長，周圍神經病，混亂、性格改變和思維障礙。 （2）中間綜合征（intermediate syndrome, IMS）：特征是呼吸困難、聲音嘶啞、呼吸衰竭，延髓、頸背和近端肢體肌肉無力和反射低下，與樂果、對硫磷、甲基對硫磷、二嗪農、馬拉硫磷、倍硫磷等有關。往往出現在膽堿能危象后1-3天。

16、 （3）遲發(fā)性神經毒性（organophosphate induced delayed neurotoxicity, OPIDN）或多發(fā)性神經?。╫rganophosphate induced delayed polyneuropathy, OPIDP）。為感覺運動多發(fā)性神經病變，主要表現為下肢感覺異常和運動無力。機制涉及軸突膜上的神經靶酯酶（neuropathy target esterase, NTE），與AChE無關

17、。甲胺磷中毒后最多見，發(fā)生率約10%，多在0.5-2年內恢復，少數患者遺留終身殘疾。hen,23,二、氨基甲酸酯類農藥中毒,24,氨基甲酸酯類農藥中毒,氨基甲酸酯類殺蟲劑，多為白色晶體，工業(yè)品略帶黃灰色或粉紅色。無特殊氣味，溶于有機溶劑，難溶于水，光、熱和酸環(huán)境中穩(wěn)定，遇堿分解。 常用的主要有：西維因、呋喃丹、速滅威、異丙威、殘殺威等。 氨基甲酸酯類農藥可經消化道、呼吸道和皮粘膜進入體內。在體內易分解，排泄快。,

18、25,氨基甲酸酯類農藥中毒,毒性作用 氨基甲酸酯類與有機磷相似，主要抑制神經組織、紅細胞和血漿中的限額ChE，其在體內不需經代謝活化即與ChE活性中心的負距部位和ChE酯解部位絲氨酸羥基結合，形成復合物，進而形成氨基甲酰化酶，造成ACh蓄積，引起中毒。,26,氨基甲酸酯類農藥中毒,2. 臨床表現 起病急，口服中毒10-20 min 內發(fā)病，生產勞動接觸中毒多在2-6 h發(fā)病，以毒蕈堿樣癥狀明顯。

19、 輕度中毒者頭昏，頭痛、乏力、惡心、嘔吐視物模糊、流涎、多汗等； 中度中毒者除以上癥狀，還有肌束振顫，血壓增高； 重度中毒者出現肺水腫、昏迷、腦水腫，嚴重者出現呼吸肌麻痹，甚至死亡。,27,氨基甲酸酯類農藥中毒,3. 實驗室檢查 血膽堿酯酶活力 口服者，殘留物或嘔吐物檢測 尿中酚衍生物測定,28,氨基甲酸酯類農藥中毒,4. 診斷 （1）氨基甲酸酯類農藥接觸史或誤服史； （

20、2）毒蕈堿樣和煙堿樣癥狀和體征； （3）血膽堿酯類物質； （4）尿檢酚類代謝產物； （5）同有機磷農藥、中暑、食物中毒等鑒別。,29,氨基甲酸酯類農藥中毒,5. 治療 （1）清除毒物和防止毒物吸收； （2）使用抗膽堿藥物：阿托品； （3）加速排泄：補液、利尿、堿化利尿； （4）對癥支持。,30,三、衛(wèi)生殺蟲劑,31,（一）除蟲菊酯和擬除蟲菊酯,除蟲菊素是經化學方法從草本植物除蟲菊中提取，一種擊倒快、殺蟲

21、力強、廣譜、低毒、低殘留殺蟲劑。日光和空氣中不穩(wěn)定，用于家庭中殺滅害蟲。,32,除蟲菊酯和擬除蟲菊酯,擬除蟲菊酯類農藥主要包括： 除蟲菊、椒菊酯、溴氰菊酯（敵殺死）、氯氰菊酯、氰戊菊酯（來福林）、戊酸醚酯、芐氯菊酯、胺菊酯、甲氰菊酯等。,33,除蟲菊酯和擬除蟲菊酯,中毒機制 主要通過消化道和呼吸道吸收，皮膚吸收甚少，在肝臟進行代謝，大部分可迅速排出體外。 除蟲菊產物可以引起速發(fā)性和遲發(fā)性過敏反應，機制

22、尚不明確。 擬除蟲菊酯直接作用于神經末梢和腎上腺髓質，延遲關閉神經膜內流通道而發(fā)揮作用。,34,除蟲菊酯和擬除蟲菊酯,2. 臨床表現 （1）過敏反應： 除蟲菊酯最常見，擬除蟲菊酯較少見，包括過敏性鼻炎，接觸性皮炎，哮喘，過敏性肺炎和類過敏性反應。（2）皮膚和全身反應 如蟄刺、燒灼、麻痹，嚴重時可引起震顫、意識改變和癲癇發(fā)作。,35,除蟲菊酯和擬除蟲菊酯,3. 實驗室檢查 不能確定是否接觸除蟲菊

23、酯4. 鑒別診斷 接觸其他過敏源、其他病因引起的哮喘、呼吸道感染、癲癇發(fā)作等。有機磷酸酯中毒等。,36,除蟲菊酯和擬除蟲菊酯,5. 治療 少量食入不需灌胃，大量食入需胃腸道排毒；輕度至中度過敏反應用抗組胺藥治療；皮膚接觸者用肥皂水沖洗皮膚。,37,（二）有機氯殺蟲劑,有機氯殺蟲劑主要分為： 1.滴滴涕和相關類似物，如甲氧滴滴涕 2.環(huán)戊二烯類殺蟲劑（狄氏劑、艾氏劑、林丹、氯丹、硫丹） 3.六六六 4.毒

24、殺芬及其相關化合物,38,有機氯殺蟲劑,1. 毒性作用 　　可通過皮膚，胃腸道和肺吸收，可長時間蓄積于脂肪。 　　有機氯殺蟲劑均屬于CNS刺激物，滴滴涕及其相關化合物作用機制類似于擬除蟲菊酯，環(huán)戊二烯類殺蟲劑、六氯環(huán)己烷和毒殺芬通過γ-氨基丁酸產生毒性。,39,有機氯殺蟲劑,2. 臨床表現 　　急性中毒：頭痛、眩暈、共濟失調、震顫、癲癇發(fā)作。 　　慢性中毒：有機氯殺蟲劑都在脂肪組織中蓄積，達到臨界組織濃度后出現明顯的毒性

25、。如白細胞增多、血小板減少、再生障礙性貧血等，腫瘤？,40,有機氯殺蟲劑,3. 實驗室檢查 全血細胞計數，電解質分析，血尿素氮和肌酐水平，血鈣和鎂水平，頭顱CT，MRI等。4. 鑒別診斷 CNS疾病，癲癇發(fā)作原因，外傷等。,41,有機氯殺蟲劑,5. 治療 (1)清除污染，大量肥皂和清水清洗皮膚； (2)灌胃或鼻飼管吸出液態(tài)胃內容物； (3)癲癇治療，可用巴比妥類。,42,（三）N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰氨,二乙

26、基甲基苯甲酰氨（DEET，避蚊安）用作驅蚊劑，成人用DEET較為安全，多數病例為兒童，食入或皮膚接觸者可導致嚴重中毒甚至死亡。,43,N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰氨,1. 毒性作用 　大鼠經口LD50 2 ml/kg，局部涂抹約5％-17％經皮吸收，主要經腎臟排泄。　　有癲癇發(fā)作的報道。,44,N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰氨,2. 臨床表現 （1）急性中毒 　由食入或局部應用高濃度DEET產品引起，兒童多為繼發(fā)

27、皮膚接觸引起的全身毒性。兒童癲癇發(fā)作常無前驅癥狀。急性皮膚接觸可出現煩躁、行為改變、混亂、嗜睡、言語不清等。 （2）慢性中毒 皮膚：接觸性蕁麻疹、接觸性皮炎、大皰疹、皮膚刺激和脫落。 眼睛：結膜刺激、水腫、流膿。 兒童：體表面積大，經皮吸收危險大。,45,N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰氨,３．實驗室檢查 HPLC測定血和尿終DEET 全血細胞計數 血清電解質 葡萄糖 血尿素氮

28、 肝功能等,46,N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰氨,４．治療 食入者可用鼻飼管抽吸后給予活性炭，大量肥皂和清水洗皮膚。 對癥治療：抗癲癇。,47,四、百草枯和敵草快,48,百草枯和敵草快,百草枯和敵草快是最常使用的除草劑，為高效毒物。百草枯引起疾病和死亡數量大，報道多。20％百草枯成人致死劑量12-20 ml，兒童4-5 ml。敵草快成人致死劑量為6-12g。,49,百草枯和敵草快,毒性作用 百草枯

29、和敵草快胃腸道吸收率相同。百草枯在胃腸道吸收快速但不完全。主要吸收部位在小腸。皮膚需要長時間接觸或損傷才會發(fā)生大量吸收。 百草枯主要分布于肺、腎、肝和肌肉。敵草快主要分布于腎臟。 百草枯通過Ⅰ型和Ⅱ型肺泡細胞逆濃度梯度吸收。 百草枯產生自由基的詳細情況尚不清楚，細胞水平的氧是百草枯引起疾病起源的關鍵因素，因而百草枯中毒患者早期治療禁止補氧。,50,百草枯和敵草快,皮膚、眼睛和黏膜接觸具有腐蝕性，損傷類

30、似于堿性腐蝕。 百草枯和敵草快屬于中等毒，經口大鼠LD50 100-262 mg/kg；小鼠 98-104 mg/kg；大鼠腹腔注射LD50 14-21 mg/kg。,51,百草枯和敵草快,臨床表現1.百草枯 重度中毒引起全身多臟器功能衰竭，腐蝕性黏膜損害、嘔吐、肌壞死和腎、肝、呼吸、心、神經、腎上腺功能衰竭。 中度中毒引起胃腸道的局部損害如口咽損害、嘔吐和胃腸道出血，可有全身癥狀。并發(fā)癥包括心包積

31、氣，氣胸。 輕度中毒僅有輕微的胃腸道癥狀，局部或某些全身癥狀。2.敵草快 類似于百草枯，還有肺部癥狀，可能導致腦干出血發(fā)生梗死。,52,百草枯和敵草快,實驗室檢查 血液除草劑水平測定 堿-連二亞硫酸鈉尿液試驗:1mmol氫氧化鈉價１０ml尿液，ml連二亞硫酸鈉，百草枯顯藍色，敵草快顯綠黃色 腎功能試驗 肺功能,53,百草枯和敵草快,治療 1.排除污染 活性炭 經口灌洗

32、 皮膚和眼睛接觸用大量清水沖洗 2.體外排除 活性炭血液灌流 3.支持療法,54,五、毒鼠強和氟乙酰胺,55,毒鼠強,簡稱四二四、TET、三步倒等?；瘜W名四亞甲基二砜四胺，為有機氮化合物，純品為白色粉末，無臭無味，微溶于丙酮、氯仿，不溶于甲醇和乙醇?；瘜W性質穩(wěn)定，在環(huán)境和生物體內代謝緩慢，不易降解。,56,毒鼠強,毒性作用 可經胃腸道和呼吸道吸收，不經完整皮膚吸收。被動物攝入后以原形無明顯選擇性地

33、分布于各組織器官，通過血液進入中樞神經系統發(fā)生毒性作用。 劇毒物，人口服致死量 0.1-0.2 mg/kg。 毒鼠強毒作用主要表現在興奮中樞神經系統，具有強烈地腦干刺激作用，對周圍神經、骨骼肌及神經-肌肉接頭無作用。,57,毒鼠強,臨床表現 潛伏期段，進食后10-30 min內突然發(fā)病，急性中毒表現為四肢抽搐、驚厥，可因劇烈地強直性驚厥導致呼吸衰竭而死亡。 神經系統：頭痛、頭昏、無力、神志模糊、躁動不安、四肢抽搐，全

34、身強直性抽搐。 消化系統：惡心、嘔吐，伴上腹部燒灼感、腹脹和腹痛。 循環(huán)系統：心悸，胸悶，嚴重者可出現休克。 呼吸系統：急性肺水腫、咯血、呼衰等 少數有嘔血、鼻出血、黑便等,58,毒鼠強,實驗室檢查 血清心肌酶測定 心電圖 生物材料中毒鼠強含量測定 其他,59,毒鼠強,治療　1.催吐、洗胃與導瀉　2.血液凈化療法　3.對癥及支持療法　4.恢復期高壓氧治療,60,氟乙酰胺,氟乙酰胺，又稱敵蚜胺，白色

35、針狀晶體，無臭無味、有吸濕性，易溶于水，化學性質穩(wěn)定，不易揮發(fā)，不溶于脂類，屬劇毒物質。,61,氟乙酰胺,毒性作用 　　氟乙酰胺不易揮發(fā)，不溶于脂類，不易經呼吸道和皮膚吸收中毒。進入人體的途徑主要為消化道?！　　》阴０窞樯窠浂疚?，進入人體后破壞三羧酸循環(huán)，引起細胞能量代謝嚴重障礙，對中樞神經系統造成損害。,62,氟乙酰胺,臨床表現輕度中毒：頭痛、頭暈、視物模糊、精神恍惚、疲乏無力、口渴惡心、嘔吐等。中度中毒：伴有分泌物增多、

36、呼吸困難、煩躁不安、血壓降低等。重度中毒：發(fā)生驚厥、唇紫紺、心律失常、心力衰竭、呼衰、神志不清、心跳停止等。,63,氟乙酰胺,實驗室檢查 1.血中檸檬酸或氟含量 2.尿氟含量 3.嘔吐物檢查氟乙酰胺 4.心電圖檢查　5.血清心肌酶測定,64,氟乙酰胺,治療 1. 清除毒物，阻止毒物吸收； 2. 解毒劑治療： 乙酰胺（解氟靈）：特效解毒劑　　　乙醇或乙酸（醋精）　　　鈣劑 半胱氨酸