體外診斷試劑生產實施細則講稿岳偉

1、體外診斷試劑生產實施細則(試行),體外診斷試劑生產企業(yè)質量管理體系考核評定標準,編制體外診斷試劑生產實施細則的基本原則,體外診斷試劑管理的變化是一種行政劃歸；實施細則要適應體外診斷試劑不同種類；實施細則吸取藥品生產GMP、中國生物制品規(guī)程、醫(yī)療器械生產企業(yè)質量管理體系規(guī)范可用條款；實施細則條款應可選擇“不適用”；實施細則應充分考慮我國體外診斷試劑生產的實際情況。,編制體外診斷試劑生產實施細則的基本原則,實施基本的質量體系規(guī)

2、范是任何企業(yè)的責任；充分認識體外診斷試劑的風險。 直接對人體低風險； 質量控制以防污染、防交叉、穩(wěn)定性、統(tǒng)一性為目的； 現場核查以真實性、可溯源性、客觀表達為主； 生產現場質量體系核查只能是一個概率結果。,目錄與YY/T0287條款的比較：第一章 總則第二章 組織機構、人員與質量管理職責（4.1、5、6.2）第三章 設施、設備與生產環(huán)境控制（6.1、6.3、6.4、）第四章 文件與記錄（4.2.

3、3、4.2.4）第五章 設計控制與驗證 （7.3）第六章 采購控制（7.4）第七章 生產過程控制（7.5）第八章 檢驗與質量控制（7.6、8.2）第九章 產品銷售與客戶服務控制（8.2.1）第十章 不合格品控制、糾正和預防措施（8.3、8.4、8.5）第十一章 不良事件、質量事故報告制度（）第十二章 附則附錄A 體外診斷試劑生產用凈化車間環(huán)境與控制要求附錄B 參考資料附錄C 體外診斷試劑產品

4、研制情況現場核查要求,第一章 總則,第一條：為規(guī)范體外診斷試劑生產企業(yè)的生產管理，促進產品質量控制和質量管理，依據《醫(yī)療器械生產監(jiān)督管理辦法》等相關法規(guī)，特制定《體外診斷試劑生產實施細則》。（目的）,參考依據：《體外診斷試劑注冊管理辦法》,第二條：國家法定用于血源篩查的體外診斷試劑、采用放射性核素標記的體外診斷試劑產品不屬于本細則的管理范圍。其他體外診斷試劑的質量管理體系考核均執(zhí)行本《細則》。（管轄范圍）,國家法定用于血源篩查的品種：

5、A、B、O血型定型試劑；乙肝表面抗原酶聯(lián)免疫診斷試劑（HBsAg ELA）；丙肝病毒抗體酶聯(lián)免疫診斷試劑（抗HCV ELA）；愛滋病毒抗體酶聯(lián)免疫診斷試劑（抗HIV ELA）；梅毒診斷試劑（RPR及USR）,第三條：本《細則》為體外診斷試劑生產和質量管理的基本要求，適用于體外診斷試劑的設計開發(fā)、生產、銷售和服務的全過程。（適用范圍）,第四條：體外診斷試劑生產企業(yè)(以下簡稱生產企業(yè))應當按照本《細則》的要求，建立相應的質量管理體

6、系，形成文件和記錄，加以實施并保持有效運行。（實施要求）,第二章 組織機構、人員與質量管理職責,第五條,生產企業(yè)應當建立生產管理和質量管理機構，明確相關部門和人員的質量管理職責，并配備一定數量的與產品生產和質量管理相適應的專業(yè)管理人員。體外診斷試劑生產企業(yè)應至少有二名質量管理體系內部審核員。,,,本條為重點項。企業(yè)可以提供組織機構圖和管理職責文件，表述生產管理和質量管理機構的完整性。 特別注意QA和QC的區(qū)別。檢查QA主要核查職責

7、，核查活動，不強調機構形式。有關管理職責應表述清晰、明確、完整、有效，并經最高管理者批準。企業(yè)在研制、生產、質量管理部門都應當有一定的專業(yè)管理人員，可以提供專業(yè)人員分布一覽表。質量管理體系內審員須經過培訓，并能出示培訓考核合格證書。企業(yè)基本配備的內審員不得在其他單位兼職。,第六條,生產企業(yè)負責人必須對企業(yè)的質量管理負責，應當明確質量管理體系的管理者代表。企業(yè)負責人和管理者代表應當熟悉醫(yī)療器械相關法規(guī)并了解相關質量體系標準。,,,

8、生產企業(yè)負責人即“最高管理者”，應該負責企業(yè)質量承諾、質量方針、質量目標、質量策劃、內部溝通、管理評審、資源保證；最高管理者的質量活動應當是可見的、有記錄的、并為員工所知的。最高管理者要任命管理者代表，明確管理者代表在質量活動中組織、協(xié)調、溝通、聯(lián)絡的職責和權限等，任命和職責時有文件可查的。質量體系考核中與最高管理者和管理者代表的現場談話是有必要的。,管理者代表的基本職責,1、確保質量管理體系所需的過程得到建立、實施并保持；2、

9、向最高管理者報告質量管理體系的運行情況和改進需求3、確保提高企業(yè)員工滿足法規(guī)和顧客要求的意識。,管理者代表應當是企業(yè)管理層成員，否則無法進行質量管理溝通。管理者代表是要經過最高管理者正式任命。在體系檢查中，管理者代表是聯(lián)絡人，要協(xié)助檢查組實施各部門的檢查。管理者代表對上述三點職責在企業(yè)中執(zhí)行的情況是清楚的，明了各種體系專業(yè)術語。,第七條,生產企業(yè)生產和質量的負責人應當具有醫(yī)學、醫(yī)學檢驗學、生物學、生物化學、微生物學、免疫學或藥

10、學等與所生產產品相關的專業(yè)大專以上學歷，應當具備相關產品生產和質量管理的實踐經驗。生產負責人和質量負責人不得互相兼任。,第八條,從事生產操作和檢驗的人員必須經過崗前專門培訓，專職檢驗員應當具有專業(yè)知識背景或相關行業(yè)從業(yè)經驗，符合所從事的崗位要求。,,,首先應當明確生產操作工人和檢驗人員的崗位要求。企業(yè)可以建立對員工的培訓和考核記錄。記錄包括：培訓內容、時間、考核、評價，以及員工的能力、技術、法律意識和質量意識。員工的健康證明也是考

11、核的內容。,第九條,對從事高生物活性、高毒性、強傳染性、強致敏性等有特殊要求產品的生產和質量檢驗人員應當具備相關崗位操作資格或接受相關專業(yè)技術培訓和防護知識培訓，企業(yè)應將此類人員進行登記并保存相關記錄。,1、要有范圍和人員名單；2、要有專業(yè)培訓記錄；3、每次操作或作業(yè)都有記錄，并予以保存，備查。,第十條,從事體外診斷試劑生產和質量控制人員應當按照本《細則》進行培訓和考核，合格后方可上崗。,按照本《細則》的培訓也是法規(guī)要求的培訓，與一

12、般的專業(yè)技術培訓有區(qū)別。培訓和考核以企業(yè)為主。,,第三章 設施、設備與生產環(huán)境控制,第十一條,廠房、設施與設備應當與體外診斷試劑生產相適應。,本項是重點條款。屬于法規(guī)的要求。通過對第三章的全部條款的核查，綜合性地評判第11條。只要其中一條存在嚴重不合格，就可能判這條不合格。,基礎設施和工作環(huán)境是企業(yè)生產必備條件，是生產許可的必需條件。生產場所的功能和面積生產的設備、儀器監(jiān)視和檢驗設備、儀器和設施產品防護的設施輔助保證

13、設備和裝置生產環(huán)境符合法定標準，并必須與所生產產品特性相吻合。,生產的廠房（面積、功能、區(qū)域、凈化）；生產的必要設備；與生產過程一致的水處理設備；原料倉庫與必要的中間倉庫；檢驗室、無菌檢測室和陽性室、留樣室；符合產品出廠標準要求的檢測設備；基本資源的有效性。,第十二條,生產企業(yè)必須有整潔的生產環(huán)境，廠區(qū)周邊環(huán)境不應對生產過程和產品質量造成影響。 生產、行政、生活和輔助區(qū)布局應合理。 生產、研發(fā)

14、、檢驗等區(qū)域應當相互分開。,防止外部環(huán)境對生產和質量造成影響；防止生產過程產生的污染因子對周邊環(huán)境的影響；防止生產過程中，企業(yè)內部因素造成的干擾；防止不同產品同時或共線生產造成的干擾；防止研發(fā)過程中的未知因素對生產的影響；防止檢驗過程中陽性因子對生產的影響。,廠址選擇和總平面布置應在大氣含塵、含菌濃度低，無有害氣體，自然環(huán)境好的區(qū)域；應遠離鐵路、碼頭、機場、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體等嚴重空氣污染，水質污染，振動或

15、噪聲干擾的區(qū)域。如不能遠離嚴重空氣污染區(qū)時，則應位于其最大頻率風向上風側，或全年最小頻率風向下風側。醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房與市政交通干道之間距離不宜小于50m.廠區(qū)按行政、生產、輔助和生活等劃區(qū)布局。廠區(qū)內環(huán)境清潔，人流貨流不穿越或少穿越的地方，合理布局，間距恰當。三廢話處理，鍋爐房等有嚴重污染的區(qū)域應置于廠的最大頻率下風側。原料生產區(qū)應轉正于制劑生產區(qū)的下風側。危險品庫應設于廠區(qū)安全位置，并有防凍、降溫、消防措施。麻醉藥品和劇

16、毒藥品應設專用倉庫，并有防盜措施。動物房的設置應符合《實驗動物管理辦法》有關規(guī)定。,第十三條,倉儲區(qū)要與生產規(guī)模相適應，原料、輔料、包裝材料、半成品、成品等各個區(qū)域必須劃分清楚，防止出現差錯和交叉污染。 所有物料的名稱、批號、有效期和檢驗狀態(tài)等標識必須明確。 臺帳應當清晰明確，做到帳、卡、物一致。,1對涉及到的物料應進行明確的識別和分類。2應建立貨位卡和臺帳，記錄應于事物相符合，并能反映出物料的基本信息。

17、3本條款中所稱的批號應為原廠批號，若無原廠批號時，企業(yè)應保存購貨憑證并據此編制本廠批號一邊追溯。,,第十四條,倉儲區(qū)域應當保持清潔、干燥和通風，并具備防昆蟲、其他動物和異物混入的措施。倉儲環(huán)境及控制應當符合規(guī)定的物料儲存要求，并定期監(jiān)控。如需冷藏，應當配備符合產能要求的冷藏設備并定期監(jiān)測設備運行狀況、記錄儲藏溫度。,1應識別不同物料的儲存條件并配備相應的硬件條件。如：冷藏、冷凍、干燥等。2物料的儲存應符合其儲存條件。3應定期監(jiān)測

18、條件是否達到規(guī)定的要求，應保存記錄。,,第十五條,易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或傳染性、具有生物活性或來源于生物體的物料其存放應當符合國家相關規(guī)定。應當做到專區(qū)存放并有，明顯的識別標識。應由專門人員負責保管和發(fā)放。,本條為重點項。識別要求和針對性強，不得有錯?？梢詤⒖肌秶鴦赵夯瘜W危險物品安全管理條例》；《中國生物制品規(guī)程——總則——生物制品生產、檢定用菌種、毒種管理規(guī)程》,第十六條,生產過程中所涉及的化學、生物及其他危險品，

19、企業(yè)應當列出清單，并制定相應的防護規(guī)程，其環(huán)境、設施與設備應當符合國家相關安全規(guī)定。,控制危險性的環(huán)境，和控制環(huán)境的人,,第十七條,生產區(qū)應當有與生產規(guī)模相適應的面積和空間用以安置設備、器具、物料，并按照生產工藝流程明確劃分各操作區(qū)域。,生產區(qū)域的劃分，以工藝流程為準。一般由工藝流程圖和生產區(qū)域分布圖表述。生產區(qū)域的調整、變動，應該按照程序文件批準，必要時要進行驗證。工藝方法或工序差別較大時應區(qū)域分開；精密操作或環(huán)境條件影響大的應專

20、用；多品種生產時劃分的區(qū)域不可交叉、干擾、影響。,第十八條,廠房應當按照產品及生產工藝流程所要求的空氣潔凈度級別進行合理布局。廠房與設施不應對原料、半成品和成品造成污染或潛在污染。同一廠房內及相鄰廠房間的生產操作不得相互干擾。,企業(yè)應該確定生產過程：凈化與非凈化；無菌加工與滅菌生產；凈化生產與無菌檢驗實驗室；凈化等級高低的區(qū)別。充分考慮相鄰的：環(huán)境、樓層、品種、風向、排氣、廢棄物等。充分考慮不同產品生產時的相互影響。,第十九條,部

21、分或全部工藝環(huán)節(jié)對生產環(huán)境有空氣凈化要求的體外診斷試劑產品的生產應當明確規(guī)定空氣凈化等級，生產廠房和設施應當按照本細則及附錄A《體外診斷試劑生產用凈化車間環(huán)境與控制要求》進行配備和控制。,空氣凈化等級由企業(yè)依據同類產品和工藝確定，企業(yè)應該達到規(guī)定的等級。,體外診斷試劑凈化生產的要求和特點,要詳細了解附錄A的規(guī)定；可參考YY0033無菌醫(yī)療器械潔凈室（區(qū)）環(huán)境要求和監(jiān)測/ISO14644潔凈室及其環(huán)境控制。體外診斷試劑生產具有潔凈的要

22、求、無菌的加工，但是不進入人體，一般不直接產生對患者的危害。體外診斷試劑生產對防止污染的要求更高。,第二十條,對生產環(huán)境沒有空氣凈化要求的體外診斷試劑，應當在清潔環(huán)境內進行生產。清潔條件的基本要求：要有防塵、通風、防止昆蟲、其他動物以及異物混入等措施；人流物流分開，人員進入生產車間前應當有換鞋、更衣、佩戴口罩和帽子、洗手、手消毒等清潔措施；生產場地的地面應當便于清潔，墻、頂部應平整、光滑，無顆粒物脫落；操作臺應當光滑、平整、無縫隙，

23、耐腐蝕、便于清洗、消毒；應當對生產區(qū)域進行定期清潔、清洗和消毒；應當根據生產要求對生產車間的溫濕度進行控制。,第二十一條,具有污染性和傳染性的物料應當在受控條件下進行處理，不應造成傳染、污染或泄漏等。高風險的生物活性物料其操作應使用單獨的空氣凈化系統(tǒng)，與相鄰區(qū)域保持負壓，排出的空氣不能循環(huán)使用。進行危險度二級及以上的病原體操作應當配備生物安全柜，空氣應當進行有效的處理后方可排出。使用病原體類檢測試劑的陽性血清應當有防護措施。對于特

24、殊的高致病性病原體的采集、制備，應當按照衛(wèi)生部頒布的行業(yè)標準《微生物和生物醫(yī)學實驗室生物安全通用準則》等相關規(guī)定，具備P3級實驗室等相應設施。,參考：《病原微生物實驗室生物安全管理條例》《人間傳染的病原微生物名錄》,第二十二條,聚合酶鏈反應（PCR）試劑的生產和檢驗應當在各自獨立的建筑物中，防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。其生產和質檢的器具不得混用，用后應嚴格清洗和消毒。,對無菌、微生物、陽性室的基本要求,實驗室凈化空調系統(tǒng)應與藥品

25、生產區(qū)分開；陽性對照、無菌檢查、微生物限度檢查等實驗室應分開設置；無菌檢查室、微生物限度檢查實驗室應為無菌潔凈室，其空氣潔凈度等級不應低于10000級，并應設置相應的人員凈化和物料凈化設施。陽性對照室……不應利用回風，室內空氣應經過濾后直接排至室外。 GB50457——2008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范,第二十三條,應當配備符合工藝要求的生產設備，配備符合產品標準要求的檢驗設備、儀器和器具，建立設備臺帳。與試劑直接接觸的設備和器

26、具應易于清潔和保養(yǎng)、不與成分發(fā)生化學反應或吸附作用，不會對試劑造成污染，并應對設備的有效性進行定期驗證。,,第二十四條,生產中的廢液、廢物等應進行無害化處理，應當符合相關的環(huán)保要求。,要注意液體污染物、固體污染物、生物污染物無害化處理的不同要求；建議參考環(huán)保部門的環(huán)境影響報告書。,第二十五條,工藝用水制水設備應當滿足水質要求并通過驗證，其制備、儲存、輸送應能防止微生物污染和滋生，并不應對產品質量和性能造成影響。制水設備應定期清洗、

27、消毒、維護。應當配備水質監(jiān)控的儀器與設備，并定期記錄監(jiān)控結果。,對自制工藝用水，可以參考藥品生產GMP的相關規(guī)定。工藝用水的質量應當符合相應藥典的要求。,,第二十六條,配料罐容器與設備連接的主要固定管道應標明內存的物料名稱、流向，定期清洗和維護，并標明設備運行狀態(tài)。,要確定工藝用水的種類和用量；要確定制水的設備和輸水的設備；要確定制水的管理，包括清洗和消毒；要確定水質的檢測和記錄，以及設備的管理。,第二十七條,生產中使用的動物

28、室應當在隔離良好的建筑體內，與生產、質檢區(qū)分開，不得對生產造成污染。,可參考《中國生物制品規(guī)程——實驗動物和動物實驗管理規(guī)程》。實驗動物房應經過有關部門認證許可。,第二十八條,對有特殊要求的儀器、儀表，應當安放在專門的儀器室內，并有防止靜電、震動、潮濕或其它外界因素影響的設施。,,第二十九條,對空氣有干燥要求的操作間內應當配置空氣干燥設備，保證物料不會受潮變質。應當定期監(jiān)測室內空氣濕度。 （對應：29*） （適用

29、性條款）,對空氣有干燥要求的產品，除了生產過程外，還必須關注包裝、運輸、儲存是對環(huán)境條件的要求。,第三十條,由國家批準生產工藝規(guī)程的體外診斷試劑，除滿足上述相應規(guī)定外，應當具有與工藝規(guī)程相適應的生產條件。 （適用性條款，但是具有否決意義）,國家批準的工藝系指原按藥品注冊的體外診斷試劑，具有經批準的工藝。新的注冊標準規(guī)定要表示生產工藝，應按標準施行。,第四章 文件與記錄控制,第三十一條,生產企業(yè)應當按照《醫(yī)療器械生產企業(yè)

30、質量管理體系規(guī)范》的要求和產品特點，闡明企業(yè)質量方針、質量目標，建立質量管理體系文件。,質量方針是經過批準的；質量目標是可考核的，并有考核記錄；質量管理體系文件可參考YY/T0287質量手冊的要求。,關于質量方針和質量目標,,質量方針的“五點關注”1、與組織的宗旨相適應；2、包括對滿足要求和持續(xù)改進的承諾；3、提供制定和評審質量目標的框架；4、在組織內部得到溝通；5、在持續(xù)適宜性方面得到評審。,質量目標的要求1、質量目標

31、是管理策劃的主要內容；2、質量目標包括滿足產品要求所需要的內容；3、質量目標應是可測量的，與質量方針一致；4、質量目標在相關的層面上進行分解、便于實施和考核。,查看質量方針的文件，經過批準和發(fā)布。企業(yè)職工都能知曉。 企業(yè)負責人應當組織制定質量目標，質量目標是可測量評估的。企業(yè)的質量目標應當分解到相關職能和層次上，并轉換成可實現的方法或程序。 企業(yè)負責人應能夠提供本企業(yè)每一年度質量目標的測量評估的結果。,檢查中要與企業(yè)

32、負責人交談。了解企業(yè)的質量方針、質量目標、以及對完成質量目標進行評審的相關文件和資料。 質量目標是可測量評估，質量目標可以由定性和定量的指標組成，通過統(tǒng)計和分析可以評估目標完成的情況。評估質量目標的完成，企業(yè)應當有一定的文件規(guī)定。 質量目標的分解，是圍繞企業(yè)總體目標，將各過程中的具體目標分解到不同的生產部門，最終可以保證總目標的完成。,第三十二條,生產企業(yè)應當至少建立、實施、保持以下程序文件：,1．文件控

33、制程序；2．記錄控制程序；3．管理職責；4．設計和驗證控制程序；5．采購控制程序；6．生產過程控制程序；7．檢驗控制程序；8．產品標識和可追溯性控制程序；9．生產作業(yè)環(huán)境和產品清潔控制程序,10．數據統(tǒng)計與分析控制程序；11．內部審核控制程序；12．管理評審控制程序；13．不合格品控制程序；14．糾正和預防措施控制程序；15．用戶反饋與售后服務控制程序；16．質量事故與不良事件報告控制程序。,關于形成程序的文

34、件,文件管理的七個要點,形成程序的文件就是建立各種制度，強調的是“程序”，而不是強調“文件”。形成程序的文件是根據過程決定的。程序要考慮過程體系的關聯(lián)因素。形成程序的文件要可操作，并考慮條件變化的因素。形成程序的文件主要產生各個過程的運作文件和記錄。,文件發(fā)布前要得到批準；,對文件進行評審和修改，要再批準,確保文件的修訂狀態(tài)得到標識；,確保獲得文件的有效版本（受控）,確保文件保持清晰、易于識別,外來文件得到識別、控制,防止作廢文

35、件的非預期使用,第三十三條,生產企業(yè)應當至少建立、實施保持以下基本規(guī)程和記錄，并根據產品的具體要求進行補充：,1．廠房、設施、設備的驗證、使用、維護、保養(yǎng)等管理制度和記錄；2．環(huán)境、廠房、設備、人員等衛(wèi)生管理制度和記錄；3．菌種、細胞株、試驗動物、血清等物料的保管、使用、儲存等管理制度和記錄；4．安全防護規(guī)定和記錄；5．倉儲與運輸管理制度和記錄；6．采購與供方評估管理制度和記錄；7．工藝流程圖、工藝標準操作規(guī)程、8．各級物

36、料檢驗標準操作規(guī)程；9．批生產、批包裝、批檢驗記錄；10．試樣管理制度及記錄；11．工藝用水規(guī)程和記錄；,12．批號管理制度及記錄；13．標識管理制度；14．校準品/質控品管理規(guī)程及記錄；15．檢測儀器管理及計量器具周期檢定制度和記錄；16．留樣管理制度及記錄；17．內審和管理評審記錄；18．不合格品評審和處理制度及記錄；19．物料退庫和報廢、緊急情況處理等制度和記錄；20．用戶反饋與處理規(guī)程及記錄；21．環(huán)境保

37、護及無害化處理制度；22．產品退貨和召回的管理制度；23．人員管理、培訓規(guī)程與記錄。,質量管理體系對文件的要求,文件的種類： 質量手冊文件——方針、目標、組織、職責 形成程序的文件——每個過程的管理制度； 過程（技術）文件——設計、生產、檢驗過程的守則、規(guī)程等 記錄——對過程的記錄與驗證。文件的關系：相互驗證、相互管轄、相互追溯文件的保管：橫向保管、縱向保管。分級保管,第三十四條,生產企業(yè)應當建立文件的編制、

38、更改、審查、批準、撤銷、發(fā)放及保管的管理制度。發(fā)放、使用的文件應為受控的現行文本。已作廢的文件除留檔備查外，不得在工作現場出現。 （對應34.1、34.2）,,外來文件在企業(yè)管理中十分重要，企業(yè)對有效的醫(yī)療器械法規(guī)文件、引用的（或參考）技術標準、其他外來文件（包括顧客提供的）應當進行識別和控制，能夠提供這些文件的目錄，并予保存。企業(yè)應當有專人負責收集、管理外來文件，各個部門的人員應當熟悉與工作有關的外來文件。

39、 外來文件可以分類匯編成冊。采用ERP管理的企業(yè)，在有新的外來文件時應當及時告知各個部門。,1、對保留的作廢文件進行標識和控制，防止不正確使用。2、作廢文件的保留是為了滿足產品維修和產品質量責任追溯的需求。3、作廢文件的保留期限一般為“長期”。因為要長于產品的市場壽命周期+產品的有效期+使用者的追溯期。,第三十五條,應當按照程序對記錄進行控制，制訂記錄的目錄清單或樣式，規(guī)定記錄的標識、貯存、保管、檢索、處置的職責和要求，確定記錄的

40、保存期限。記錄應清晰、完整，不得隨意更改內容或涂改，并按規(guī)定簽字。,注意各種記錄的保存地點，和保存期限。一般在產品有效期后二年。,,第五章 設計控制與過程驗證,第三十六條,生產企業(yè)應當建立完整的產品研制控制程序，對設計策劃、設計輸入、設計輸出、設計評審、設計驗證、設計確認、設計更改應有明確規(guī)定。,設計策劃、設計輸入、設計輸出、設計評審、設計驗證、設計確認、設計更改屬于設計控制的7個環(huán)節(jié)內容。這些環(huán)節(jié)均應有程序文件控制，都應表現為一定

41、的記錄形式。因為是為了產品注冊進行體系考核，所以設計控制一般是不可豁免的。,第三十七條,設計過程中應當按照YY/T0316-2003（IDT ISO 14971：2000）《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》標準的要求對產品的風險進行分析和管理，并能提供風險管理報告和相關驗證記錄。,參考YY/T0316的附錄B、E。風險分析主要集中在：1、有關生物安全性；2、有關環(huán)境安全；3、有關分析性能變化造成的風險；4、有關穩(wěn)定性的風險；5、

42、有關包裝、存儲、運輸、使用說明的風險等等。確定產品的風險和可接受程度、降低風險的措施和炎癥、采取措施后風險的可接受程度。,風險分析,醫(yī)療器械的預期用途和與安全性有關特征的判定危害的判定每一危害處境下風險的估計,風險評價,風險控制,風險控制方案分析風險控制措施的實施剩余風險評價風險/收益分析有風險控制措施引起的風險風險控制完整性,綜合剩余風險的可接受評價,風險管理報告,生產和生產后信息,,,,,,,,風險評定,風險管理,第

43、三十八條,應當建立和保存產品的全部技術規(guī)范和應用技術文件，包括文件清單、引用的技術標準、設計控制和驗證文件、工藝文件和檢驗文件等。 （對應38*）,大部分常用的體外診斷試劑的設計來源于經典資料的引用，所以對上述設計資料引用證明十分重要，驗證文件、工藝文件、和檢驗文件時現場核查的重點內容，必須經設計轉換。,第三十九條,應當圍繞產品的安全有效要求，對產品主要性能、生產環(huán)境、設施設備、主要原輔材料、采購、工藝、檢驗及質量控制方

44、法進行驗證，應當提供相應的驗證資料。自行研發(fā)設計、生產的產品應著重提供產品的研發(fā)和驗證記錄；分裝產品應著重提供原材料的來源和質量控制方式。應能提供產品的注冊型式檢測報告。 （對應39.1、39.2、39.3*、39.4*）,,第十九條：產品研制工作的主要內容。 為申請體外診斷試劑注冊而進行的產品研制工作應當包括：主要原材料的選擇、制備；產品生產工藝的確定；注冊產品標準的擬訂；產品穩(wěn)定性研究、參考值（參考

45、范圍）確定、產品性能評估等相關工作。申請人可以參考相關技術指導原則進行產品研制，也可以采用不同的實驗方法或技術手段，但應當說明其合理性。,第二十條：關于產品的性能評估。 產品性能評估是指對體外診斷試劑分析性能和臨床性能的評估。 分析性能主要包括分析靈敏度、分析特異性、測定范圍、測定準確性、批內不精密度、批間不精密度等。 臨床性能主要包括臨床靈敏度、臨床特異性等。,體外診斷試劑的分裝生產：一般是指外購體外診斷試劑

46、的母體（濃縮液）成份，經過簡單的切割、稀釋、涂布、分裝、滅菌等生產方式，沒有改變成份的結構、性質、特性以及適用的范圍、用途、效果等。 由于體外診斷試劑在使用中與儀器相關、與校正試劑相關、與質控品、標準品有關，所以建議在考核報告中把分裝生產的原料提供者在報告中固定下來。 必要時，體系可延伸至供應者。,“當產品委托生產時，委托方和受托方必須滿足醫(yī)療器械生產監(jiān)督管理有關法規(guī)的要求。1、委托方和受托方符合法規(guī)規(guī)定的資質

47、要求，并經必要的備案手續(xù)（或批準）；2、采購物品的合格供方應當由委托方進行選擇、評價和重新評價；3、委托方要保持對受托方的生產條件、生產技術水平和質量管理狀況進行詳細審核，并保持記錄；（必要時，檢查人員可以延伸對被委托方進行生產質量管理體系的核查）4、委托方和被委托方必須簽訂符合法規(guī)規(guī)定的書面合同，規(guī)定相關方之間具有法定效應的授權，并明確規(guī)定委托方為產品放行人，承擔產品的法律責任。5、委托生產產品的說明書、標簽和包裝標識符合法規(guī)的規(guī)定。

48、”,第四十條,應當根據驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應當寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。驗證過程中的數據和分析內容應以文件形式歸檔保存。驗證文件應當包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。,企業(yè)建立開展驗證的程序性文件。至少應當包含的驗證工作：工藝用水、凈化空調系統(tǒng)、穩(wěn)定性、關鍵生產設備、關鍵工藝參數等。,,第四十一條,生產一定周期后，應當對關鍵項目進行再驗證。當影響產品質量的主要因素

49、，如工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備等發(fā)生改變時，質檢或用戶反饋出現不合格項時，應當進行相關內容的重新驗證。,再驗證、重新驗證或者由第三方進行驗證，目的是為了防止系統(tǒng)錯誤，或為了糾正缺陷。,第四十二條,生產車間停產超過十二個月，重新組織生產前應當對生產環(huán)境及設施設備、主要原輔材料、關鍵工序、檢驗設備及質量控制方法等進行重新驗證。,生產車間的停產，應該按照品種來進行重新驗證。重新驗證按照程序文件規(guī)定進行。不要局限在十二個月。

50、只要停產后恢復生產都必須嚴格驗證控制。,第六章 采購控制,第四十三條,應當建立體外診斷試劑生產所用物料的采購控制程序文件并按照文件要求執(zhí)行。,由設計來決定采購；由資質評估來選擇采購；由信息統(tǒng)計來監(jiān)督采購；由采購文件來規(guī)范采購；由測量監(jiān)視來控制采購。,第四十四條,應當確定外購、外協(xié)物料的清單，明確物料的技術指標和質量要求，對物料的重要程度進行分級管理。嚴格遵守質量要求進行采購和驗收，按照物料的質量要求制定入庫驗收準則。,,關于

51、采購物品的分類管理,根據所采購物品對產品實現過程和最終產品的影響大小采用分類管理，實行不同程度的控制。比如：A、B、C分類。,對醫(yī)療器械一般是將植入人體、有生物相容性作用、源自動物組織、會產生化學析出、涉及電器安全性、通常較難檢驗的、直接影響產品主要性能的材料和元器件劃為高類。對直接采購作為產品組分的醫(yī)療器械產品，應劃為高類。對采購后作為分包裝生產或委托生產的產品，應劃為高類。,第四十五條,應當建立供方評估制度，所用物料應從合法的，

52、具有資質和有質量保證能力的供方采購。應當建立合格供方名錄并定期進行評估，保存其評估結果和評價記錄。對已確定的合格供方應與之簽訂較為固定的供需合同或技術協(xié)議以確保物料的質量和穩(wěn)定性。,,關于采購和評價的過程,設計輸出,供方調查,供方資質,供方評價,訂立合同,實際供應,入庫檢驗,生產加工,信息統(tǒng)計,重新評價,重新采購,關于采購物品的控制要點,采購的重要程度取決于生產的組織方式、產品的風險程度、供方的質量管理能力、法律法規(guī)的規(guī)定。,采購批準

53、,質量協(xié)議,檢驗規(guī)程,供方體系,采購記錄,保持追溯,保管環(huán)境,賬物統(tǒng)一,第四十六條,主要物料的采購資料應能夠進行追溯，應當按照采購控制文件的要求保存供方的資質證明、采購合同或加工技術協(xié)議、采購發(fā)票、供方提供的產品質量證明、批進貨檢驗（驗收）報告或試樣生產及檢驗報告。外購的標準品和質控品應能證明來源和溯源性。（對應46.1*、46.2*）,注冊管理辦法中要求單獨銷售的標準品、質控品需要注冊。,第四十七條,應當按照不同物料的性狀和儲存要求

54、進行分類存放管理。物料應當按照規(guī)定的使用期限儲存，無規(guī)定使用期限的，其儲存一般不超過三年，期滿后應復驗。應定期盤點清庫，儲存期內如存儲條件發(fā)生變化且可能影響產品質量時，應及時復驗。 （對應47）,,第四十八條,必須能夠提供質控血清的來源，應當由企業(yè)或醫(yī)療機構測定病原微生物及明確定值范圍；應當對其來源地、定值范圍、滅活狀態(tài)、數量、保存、使用狀態(tài)等信息有明確記錄，并由專人負責。外購的商品化質控物應有可追溯性。 （對應4

55、8*）,第四十九條,有特殊要求的物料應當根據國家相關法規(guī)要求進行采購和進貨檢驗。 （對應49）,比如：衛(wèi)生部血制品管理辦法。比如：《注冊管理辦法》規(guī)定，質控品、標準品由中檢所鑒定；比如：血清的控制必須符合國家血制品管理的規(guī)定。,第七章 生產過程控制,第五十條,應當按照國家批準的工藝進行生產，應制定生產所需的工序流程、工藝文件和標準操作規(guī)程，明確關鍵工序或特殊工序，確定質量控制點，并規(guī)定應當形成的生產記錄。應當制定各級

56、生產控制文件的編制、驗證、審批、更改等管理制度達到注冊管理辦法所規(guī)定的要求。 （對應50.1*、50.2、50.3）,第五十條（2）,對于生產工藝變更足以影響產品安全性、穩(wěn)定性時，應重新申報變更生產工藝，并按程序進行工藝修訂。 （對應50.1*、50.2、50.3）,1、已有國家批準的工藝則按照批準的制造檢定規(guī)程執(zhí)行，沒有的則企業(yè)自定工藝文件。2、至少應制定工藝流程圖、工藝規(guī)程文件、如有關鍵工序或特殊工序、質量控制

57、點時，應注明。并配有相應的操作規(guī)程和生產過程記錄。,,第五十一條,應當明確生產、檢驗設備的適用范圍和技術要求，建立維修、保養(yǎng)、驗證管理制度，需要計量的器具應當定期校驗并有明顯的合格標識。 （對應51）,第五十二條,應當按照生產工藝和空氣潔凈度級別的要求制定生產環(huán)境、設備及器具的清潔規(guī)程，明確清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑等要求。對生產環(huán)境進行定期檢查或檢測，確保能夠達到規(guī)定的要求。 （對應52.

58、1、52.2）,第五十三條,應當對每批產品中關鍵物料進行物料平衡核查。如有顯著差異，必須查明原因，在得出合理解釋，確認無潛在質量事故后，方可按正常產品處理。 （對應53）,物料平衡是生產管理中防止差錯、混淆的一項重要措施,加強物料平衡的管理,有利于及時發(fā)現物料的誤用和非正常流失,確保藥品的質量。物料平衡的計算：產出量/理論量*100%（產出量=產出合格品量+廢棄量+取樣量） 收率的計算：產出的合格品量/理論量*100%。,

59、第五十四條,批生產和批包裝記錄應內容真實、數據完整，經操作人及復核人簽名。批記錄應當能追溯到該批產品的原料批號、所有生產和檢驗步驟，記錄不得任意涂改。記錄如需更改，應在更改處簽署姓名和日期并注明更改原因，更改后原數據應可辨認。批生產記錄應當按照批號歸檔，保存至產品有效期后一年。 （對應54.1、54.2*、54.3）,,第五十五條,不同品種的產品的生產應做到有效隔離，以避免相互混淆和污染。有數條包裝線同時進行包裝時，應當

60、采取隔離或其它有效防止混淆的措施。 （對應55.1、55.2）,第五十六條,前一道工藝結束后或前一種產品生產結束后必須進行清場，確認合格后才可以入場進行其他生產，并保存清場記錄。相關的配制和分裝器具必須專用，使用后進行清洗、干燥等潔凈處理。 （對應56.1、56.2）,清場不是大掃除。清場必須按程序文件進行,,清場的范圍和程序應為：   （1）清理剩余的原輔料（包括工藝用水等生產中使用的全

61、部物料），移送備料間;   （2）收集該批產品的各種記錄，送交管理人員或下一工序；清除與該批產品有關的設備、容器上的標志;   （3）需銷毀的廢品、廢標簽、廢包裝材料應按有關規(guī)定處理;   （4）清理室內環(huán)境衛(wèi)生，清理或清洗設備、容器、工具（必要時進行滅菌）;   （5）將清潔劑、消毒劑以及清潔工具收集至清潔工具間;  

62、; （6）在確認清場工作全部完成以后，應詳細填寫清場記錄并及時通知檢查人員進行檢查;   （7）檢查合格后，由檢查人員在清場記錄上簽字并記錄檢查結果（或簽發(fā)清場合格證）。如不合格應重新清場，直至合格為止。,第五十七條,企業(yè)應制定工藝用水的規(guī)程。驗證并規(guī)定工藝用水的質量標準、檢驗周期和保存期限。應當配備相應的儲水條件和水質監(jiān)測設備，定期記錄并保存監(jiān)測結果。 （對應57.1*、57.2）,除了用于產品配方

63、的藥用注射水以外，其他的工藝用水原則上應當自制。如何確定自制工藝用水的驗證和日常檢測。,第五十八條,在生產過程中，應當建立產品標識和生產狀態(tài)標識控制程序，對現場各類物料和生產區(qū)域、設備的狀態(tài)進行識別和管理。 （對應58*）,第五十九條,物料應當按照先進先出的原則運行。應當明確規(guī)定中間品的儲存條件和期限。已被取樣的包裝應有取樣標記。 （對應59）,第六十條,生產過程應當具有可追溯性，應對物料及產品的追溯程度、追溯范圍

64、、追溯途徑等進行規(guī)定；應當建立批號管理制度，對主要物料、中間品和成品進行批號管理，并保存和提供可追溯的記錄。同一試劑盒內各組分批號不同時應盡量將生產日期接近的組分進行組合，應當在每個組分的容器上均標明各自的批號和有效期。整個試劑盒的有效期應以效期最短組分的效期為準。 （對應60.1、60.2*）,第六十一條,生產和檢驗用的菌毒種應當標明來源，驗收、儲存、保管、使用、銷毀應執(zhí)行國家有關醫(yī)學微生物菌種保管的規(guī)定和病原微生物實驗

65、室生物安全管理條例。應當建立生產用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統(tǒng)。 （對應61*）,第六十二條,生產用細胞應當建立原始細胞庫、主代細胞庫、工作細胞庫。應當建立細胞庫檔案資料和細胞操作日志。自行制備抗原或抗體，應對所用原料的來源和性質有詳細的記錄并可追溯。 （對應62*）,第六十三條,體外診斷試劑的內包裝材料不應對試劑質量產生影響，并應進行相應的驗證，保留驗證記錄。 （對應63）,

66、參考藥品對包裝材料的注冊規(guī)定。特別要驗證包裝的有效性、對產品穩(wěn)定性的影響。,,第八章 檢驗與質量控制,第六十四條,應當單獨設立產品質量檢驗部門，該部門負有以下質量職責：取樣、留樣、樣品保管、物料儲存條件評價、物料質量和穩(wěn)定性評價、潔凈室環(huán)境監(jiān)測、檢驗和檢驗環(huán)境控制、簽發(fā)和拒絕簽發(fā)檢驗報告、成品有效期的確定、合格品評價放行、不合格品評審和處理、協(xié)助評估合格供方等與產品質量，應當制定相關操作規(guī)程并確保履行質量職責，并負責匯總、統(tǒng)計、分析

67、質量檢驗數據及質量控制趨勢。 （對應64*）,第六十五條,質量檢驗部門應當設立獨立的檢驗室，應當設置待檢、檢驗、留樣、不合格品等標識，區(qū)分放置。應當配備專門的檢驗人員和必需的檢驗設備。有特殊要求的檢驗項目應當按照相關規(guī)定進行設置。 （對應65.1*、65.2）,第六十六條,應當按照產品標準配備檢測儀器，并建立檔案和臺帳。對計量器具應當制定周期檢定計劃，定期檢定并保存檢定報告，儀器上檢驗狀態(tài)標示應當清晰明顯。

68、 （對應66*）,第六十七條,質量檢驗部門應當定期或在使用前對檢測設備進行校準，制定校準規(guī)程，查驗檢定狀態(tài)，并加以記錄。應當規(guī)定在搬運、維護期間對檢測設備的防護要求，使用前根據需要進行校準。當發(fā)現檢測設備不符合要求時，應對以往檢測結果的有效性進行評估，并采取適當的糾正措施。 （對應67.1 * 、67.2、67.3）,檢驗儀器一般要建立操作使用規(guī)程，使用前要進行校準。必要時可以安排相互校準或抽取校準，防止檢驗儀

69、器使用的誤差。重要的儀器（電子天平）要建立使用記錄，實時記錄使用者、使用時間、檢驗產品或用途、使用狀態(tài)等。 檢驗儀器在經過搬運、維護或外力的振動以后應當進行校準，防止誤差。 對使用中發(fā)現有誤差的檢驗儀器要考慮對以前檢驗產品造成的差錯，要采取措施。一般要從上次記錄為良好的時間開始，到發(fā)現問題為止，對已經檢驗的產品進行評價或評估，根據評估結果采取相應的處置措施。 評估和處置要按照程序進行，經過必要的批準，并保持記