turner綜合癥回顧和新近指南

1、Turner 綜合癥回顧和新近指南,David W. CookeAssociate Professor of PediatricsJohns Hopkins University School of Medicine,Turner 綜合癥,卵巢功能衰竭或缺失身材矮小特征性體征,身材矮小,內眥襞,小頜,乳頭發(fā)育不良或乳頭內翻,,短第四掌骨或躑骨,凸指甲或指甲發(fā)育不良,浮腫 (出生時可見),肘外翻,盾狀胸,色素痣,低位耳,蹼頸,T

2、urner 綜合癥,一條X 染色體完全或部分缺失經典型: 45, X 染色體組型50% Turner 綜合癥 患者為 45, X 染色體組型部分缺失型:嵌合型一條 X染色體部分缺失缺失部分累及短臂頂端假常染色體區(qū) 可能也存在 一條部分缺失X染色體鑲嵌現象例如: 45, X/46, X,r(X),45, X Turner 綜合癥,通常因來自父系的生殖細胞減數分裂時染色體分離失誤引起60-80% Turner 綜合癥女性

3、患者的單條X染色體來自母親99% of 45, X 染色體組型的胚胎無法存活過 孕 28 周因此我們可以假設純合45, X 胎兒無法存活 那么存活的均是目前無法認定的鑲嵌型,45, X Turner Syndrome,鑲嵌型,20-35% Turner 患者為鑲嵌型 有些個體體細胞具有一種以上的染色體組型:例如, 一部分細胞 45, X 和一部分細胞 46, XX可能因受精后有絲分裂錯誤造成5-10% Turner 綜合癥女

4、患兒具有Y染色體的細胞株,異常 X 染色體,短臂缺失 (Xp-)缺失遠端 Xp22.3 患兒發(fā)生卵巢功能衰竭可能性小等臂染色體 i(X)一條X染色體具有兩條長臂而短臂缺失環(huán)狀染色體 – r(X)X;Y易位,Davenport and Calikoglu Turner Syndrome In: Pediatric Endocrinology Pescovitz and Eugster Eds. 2004,等臂染色體,環(huán)狀染色

5、體,,Palmer and Reichmann Hum Genet 35, 35-49, 1976,Turner 綜合癥人群中染色體組型,特殊染色體組型危險性,45,X/46,XX大多僅為輕度感染46,X,iXq發(fā)生炎性腸病危險性增高發(fā)生自身免疫性甲狀腺炎危險性增高46,X,r(X) (或具有標記染色體 X)高危發(fā)生學習能力缺失具有Y染色體物質的染色體組型發(fā)生成性腺細胞瘤危險性增高,Turner 綜合癥流行病學,發(fā)生率近

6、似1/2500 存活女嬰與父母年齡無關,產前診斷,超聲檢查可疑 表現:透明頸項增厚膀胱水囊瘤主動脈縮窄其他左側心缺損短頭腎臟異常羊水過多羊水過少生長遲緩“母親四項篩查” 異常(甲胎蛋白, HCG, 抑制素 A, 未結合雌三醇),產前診斷,必須經染色體檢查才能確診所有病例須在產后再評估染色體產前檢出鑲嵌型程度無法預測Turner綜合癥嚴重表型,產前診斷,必須經染色體檢查才能確診很難做出終止妊娠決定對于已知及

7、未知可預測結局的問題需提供謹慎咨詢個體產后臨床特征診斷上存在確認偏倚45, X胎兒因胸腔積液或膀胱水囊瘤而自發(fā)流產具有異常超聲表現的45, X 鑲嵌型胎兒比偶爾檢測出的45, X 鑲嵌型胎兒更可能具有Turner 綜合癥表現46, XX/45, X 結局產前很難預測,產前診斷,產后結局很難預測,特別是鑲嵌型病例產前鑒定所有病例應產后再評價染色體組型,產前診斷,所有懷疑Turner綜合癥女患兒多應檢測30個細胞的染色體組型將使

8、10% 鑲嵌型檢出達到 90%置信度 對于初始結果無異常但高度懷疑Turner綜合癥患兒需進行進一步檢查FISH分析超過30個分裂中期細胞皮膚成纖維細胞核型,“Y” 染色體確認,對于以下所有個體需檢測“Y” 染色體物質標記染色體 (原因不明的染色體片段)患兒具有女性男性化須檢查有無性腺或腎上腺腫瘤此時,以 PCR為基礎檢測 “Y” 染色體物質由于其假陽性并不推薦,“Y” 染色體確認,具有“Y” 染色體物質患兒發(fā)生成性腺細

9、胞瘤危險性為12%成性腺細胞瘤可能轉變?yōu)閻盒陨臣毎[瘤因此,對于具有Y染色體Turner綜合癥的個體應進行腹腔鏡下預防性性腺切除,那些人需篩查 Turner 綜合癥?,具有以下情況的女孩:無法解釋的生長障礙無法解釋青春期延遲或卵巢功能衰竭主動脈縮窄暗示Turner 綜合癥特殊容貌,Turner 綜合癥特殊容貌,50-75%患者表現指甲發(fā)育不良指甲過度凸起高腭弓低位耳后發(fā)際低下慢性中耳炎小頜手或足水腫,30—

10、50%患者表現肘外翻蹼頸多色素痣短第四掌骨,Turner綜合癥女患兒篩查研究,?？漆t(yī)師評估心血管腎臟超聲聽力專家評估聽力評估脊柱側凸或后凸評價生長情況,Turner綜合癥女患兒篩查研究,?？漆t(yī)師評估心血管腎臟超聲聽力專家評估聽力評估脊柱側凸或后凸評價生長情況,心血管系統: 結構異常,二葉式主動脈瓣主動脈縮窄部分肺靜脈異位回流永存左上腔靜脈以上這些癥狀在10-15% Turner 患者中發(fā)現二葉式主動

11、脈瓣及主動脈縮窄在蹼頸個體中較其他常見4倍,心血管系統: 心電圖異常,電軸右偏異常T 波房室傳導加速QT期延長,心血管系統: 主動脈夾層,罕見, 但致命通常伴隨疾病:二葉式主動脈瓣主動脈弓異常主動脈縮窄高血壓報道有妊娠并發(fā)癥10% 發(fā)病的個體無危險因素,心血管系統: 主動脈容量,在動脈環(huán)處或肺動脈分叉水平主動脈直徑大于28 mm 為明顯異常根據體形校正的主動脈直徑Z值大于2并在后繼影像隨訪中不斷增加的被認為是

12、異常根據體形校正的主動脈直徑Z值大于3認為是異常,心血管系統: 主動脈夾層,對于那些有主動脈直徑異?；颊?積極控制血壓若沒有靜息時心動過速, ?-阻滯劑是很好的選擇連續(xù)成像參加劇烈運動是禁忌,心血管系統: 主動脈夾層,心血管缺陷修復,二葉式主動脈瓣,主動脈擴張或高血壓是妊娠相對禁忌癥,因為有報道顯示妊娠期和產后期主動脈夾層是致命的,心血管檢查,即可診斷經先天性心臟病專家評估對于女嬰應進行心超檢查對于年長的女患兒應進行

13、MRI 和心超檢查心電圖檢查如果有QTc 延長的患兒避免使用延長QTc 的藥物,心血管疾病監(jiān)控,影像學再評估:進入成人期前妊娠前 高血壓進展期如果開始僅心超檢查,當患兒年長配合時可進行MRI成人后每5-10 年隨訪常規(guī)監(jiān)測血壓確診的高血壓應治療高血壓患兒應監(jiān)測主動脈容積心臟醫(yī)師應對具有心血管疾病的女患兒進行治療和隨訪,Turner綜合癥女患兒篩查研究,?？漆t(yī)師評估心血管腎臟超聲聽力專家評估聽力評估脊柱側凸或后

14、凸評價生長情況,泌尿系統,30-40%患者具有畸形集合系統 (20%)馬蹄腎 (10%)旋轉和位置異常 (5%)具有泌尿系統畸形的患者發(fā)生高血壓和尿路感染的危險性增高,Turner綜合癥女患兒篩查研究,?？漆t(yī)師評估心血管腎臟超聲聽力專家評估聽力評估脊柱側凸或后凸評價生長情況,Turner 綜合癥聽力問題,中耳炎高發(fā)生率由于咽鼓管功能障礙7歲以內每年進行一次仔細的耳鏡檢查 (有中耳炎病史的患兒需至更長年齡)推薦耳鼻

15、喉科醫(yī)師治療:持續(xù)中耳積液 (> 3 月) 反復急性中耳炎成人期進行性感覺聽力喪失可能在6歲時發(fā)生對于年長女性患者每2-3 年應到聽力專家那隨訪對于有中耳炎合并聽力喪失的患者應每年進行隨訪,Turner綜合癥女患兒篩查研究,?？漆t(yī)師評估心血管腎臟超聲聽力專家評估聽力評估脊柱后凸或側凸評價生長情況,骨骼異常,短頸肘外翻膝外翻短第四掌骨發(fā)生先天性髖關節(jié)脫位危險性增高發(fā)生脊柱側凸和后凸危險性增高10 to

16、 20%,Turner綜合癥女患兒篩查研究,?？漆t(yī)師評估心血管腎臟超聲聽力專家評估聽力評估脊柱側凸或后凸評價生長情況,Turner 綜合癥生長情況,身材矮小是Turner 綜合癥常見臨床特征多數身材矮小是由于單一矮小同源盒基因 (SHOX)缺陷引起SHOX位于 Xp 擬常染色體 區(qū)域,Turner綜合癥典型生長方式,輕度宮內發(fā)育遲緩嬰兒期生長緩慢兒童期生長障礙缺乏青春期生長加速成年平均身高低于遺傳目標身高20 cm,

17、生長激素,生長激素分泌通常是正常的生長激素檢測僅提示相對于Turner綜合癥生長異常 (使用Turner 生長曲線),,,No need to explore GH function in Turner girl with this growth pattern,Evaluate this Turner girl for abnormalities affecting growth:Thyroid, celiac disease,

18、inflammatory bowel disease, GH function,生長激素,生長激素治療可以提高Turner 綜合癥患者最終身高大量研究顯示患者比計劃最終身高增高了近　8 cm一些研究身高僅增高 0-5 cm,生長激素,生長激素治療重要性研究結果存在差異加拿大隨機對照試驗 (JCEM 90:3360)增高7.2 cm7-13歲開始試驗平均治療5.7年0.3 mg/kg/wk荷蘭女孩 (JCEM 88: 11

19、190)試驗開始平均年齡為6.6 歲; 平均治療時間為8.6 年治療劑量為 0.475 mg/kg/wk最終增高15.7 cm 對照基于Lyon 曲線最終計劃身高,生長激素,Toddler Turner 研究對于９月齡的患兒生長激素能有效增高身高 (JCEM 92:3406 2007)有生長缺陷表現即應考慮進行治療盡早治療可以防止青春期延遲荷蘭關于青春期研究將青春期誘導到12歲 (至少經４年生長激素治療)美國研究證明0.

20、375 mg/kg/wk 是合理的起始計量更大的劑量僅使身高近似目標身高,生長激素,對于小于9歲女患兒開始僅給予生長激素在合適年齡開始青春期誘導比較理想對于大于9歲確診女患兒考慮同時給予非芳香結構雄激素治療給予≤0.05 mg/kg/d 氧雄龍治療Rosenfield et al. J Pediatr 132:319生長激素治療組身高增高8.4 cm生長激素結合氧雄龍治療組身高增高10.3 cm生長激素治療終點:近

21、目標身高 (生長速度小于2 cm/年)達到滿意的身高,生長激素- 安全性,生長激素治療不影響主動脈直徑或順應性NCGS資料中有 5 例死于主動脈破例的病例 (年齡在 14-16歲)率為 19/100,000患者年與先前估計0-19歲Turner 綜合癥女患兒率14/100,000患者年無太大差異JCEM 93:344 2008,生長激素- 安全性,罕見并發(fā)癥顱內高壓進行性脊柱側凸股骨頭骺脫位液體潴留生長激素治療引起并

22、發(fā)癥發(fā)生率非Turner綜合癥患兒是Turner綜合癥患兒 的2倍 (JCEM 93:344 2008),生長激素- 安全性: 惡性腫瘤,NCGS 研究 – 5220Turner綜合癥女患兒, ~20,000 患者年6個缺乏其他危險因素Turner綜合癥女患兒發(fā)生了惡性腫瘤血管肉瘤肝轉移甲狀腺乳頭癌成松果體細胞瘤Wilms 腫瘤腦腫瘤成骨肉瘤估計有2.91 人發(fā)病– 由于可信區(qū)間較寬，因此2.91人與觀察6人之間無太大區(qū)

23、別Turner綜合癥女患兒惡性腫瘤發(fā)生率無法確切獲得潛在非整倍體可能增加了危險性JCEM 93:344 2008,其他關于0-4歲確診Turner綜合癥女患兒檢查研究,評估髖關節(jié)脫位兒科眼科醫(yī)師進行眼睛檢查1歲后8%患兒存在紅綠色盲發(fā)生率無性別差異斜視和遠視發(fā)生率為25-35%使患兒存在發(fā)生弱視危險性,其他關于4-10歲確診Turner綜合癥女患兒檢查研究,甲狀腺功能測試TSH24%會發(fā)展為自身免疫性甲狀腺功

24、能減退2.5%會發(fā)展為Graves甲狀腺功能亢進腹部檢查組織轉谷氨酰胺酶IgA抗體患病率為4-6%教育或心理評估牙齒情況評估7歲后進行,其他關于4-10歲確診Turner綜合癥女患兒檢查研究,甲狀腺功能測試TSH24%會發(fā)展為自身免疫性甲狀腺功能減退2.5%會發(fā)展為Graves甲狀腺功能亢進腹部檢查組織轉谷氨酰胺酶IgA抗體患病率為4-6%教育或心理評估牙齒情況評估7歲后進行,認知學習表現,大多Turn

25、er綜合癥女患兒智力正常那些小環(huán)狀X染色體患兒發(fā)生精神發(fā)育遲緩危險性增高,認知學習表現,發(fā)生非語言能力選擇性缺陷的危險增加(但擅長言語)立體視覺構建缺乏空間方位感不佳社交認知困難無法敏銳理解社交標準問題解決存在困難數學運動缺陷動作較慢適合無時間限制測試,其他關于≥10歲確診Turner綜合癥女患兒檢查研究,研究方法與4-10歲確診患兒的相同評價卵巢功能或雌激素替代治療檢測肝功能、空腹血糖、血脂、全血記數、肌酐、

26、血尿素氮骨密度18歲后,其他關于≥10歲確診Turner綜合癥女患兒檢查研究,研究方法與4-10歲確診患兒的相同評價卵巢功能或雌激素替代治療檢測肝功能、空腹血糖、血脂、全血記數、肌酐、血尿素氮骨密度18歲后,青春期誘導,有 30% 女患兒可能有部分自發(fā)青春期發(fā)育2-5%患者可能自然受孕基本上，超過90%患者存在卵巢功能缺乏,青春期誘導,開始雌激素治療使目標年齡與正常青春期年齡達到同步新近數據提示合理飲食療法可以在12

27、歲時誘導青春期同時不影響最終身高應早期進行生長激素治療雌激素初始小劑量荷蘭研究, 初始為0.125 mg/d馬結合雌激素,青春期誘導,雌激素初始小劑量相當于1/10-1/8成人替代治療劑量每2-4年逐漸增加劑量開始雌激素治療后至少2年才能進行黃體酮治療 (或直到出現月經初潮時才開始),青春期誘導,10-11歲通過測試FSH水平來監(jiān)測青春期自發(fā)12-13 歲缺乏自發(fā)發(fā)育和FSH峰的患兒需進行小劑量雌激素治療12.5-1

28、5 歲間隔2年以上才能逐漸增加雌激素劑量14-16歲在雌激素治療2年后或出現月經初潮時可以開始黃體酮周期治療,雌激素替代治療,雌二醇等效初始劑量長效黃體酮-雌二醇 (IM) 0.2-0.4 mg/m雌二醇（IH） 6.26 ?g/day微?；贫?.25 mg/d po成人常規(guī)劑量雌二醇（IH） 100-200 ?g/d微?；贫?2-4 mg/d乙炔雌二醇 20 ?g/d馬結合雌激素1.25-2.5 mg/d

29、,黃體酮替代治療,雌激素單獨治療2年使乳房子宮正常發(fā)育口服微?；S體酮每月周期第20-30天200 mg/d 或3月周期中第100-120天選擇性進行口服或皮下避孕劑,其他關于≥10歲確診Turner綜合癥女患兒檢查研究,研究方法與4-10歲確診患兒的相同評價卵巢功能或雌激素替代治療檢測肝功能、空腹血糖、血脂、全血記數、肌酐、血尿素氮骨密度18歲后,其他關于≥10歲確診Turner綜合癥女患兒檢查研究,研究方法與4-1

30、0歲確診患兒的相同評價卵巢功能或雌激素替代治療檢測肝功能、空腹血糖、血脂、全血記數、肌酐、血尿素氮骨密度18歲后,骨代謝,When adjusted for size, 合理雌激素治療婦女骨小梁通常骨密度正常但是Turner綜合癥存在內在骨皮質缺乏維生素D和鈣優(yōu)化攝入鈣1000-1500 mg/d維生素D至少 400 mIU/d,淋巴水腫,出生時淋巴水腫通常2歲會自行消退無須治療可在任何年齡發(fā)生或復發(fā)生長激素或雌激素

31、治療可引起淋巴水腫發(fā)生或復發(fā)持續(xù)淋巴水腫需要彈力襪和抬高肢體的治療顯著的淋巴水腫可能需要更多相關治療應該避免手術,其他相關癥狀,胃腸道毛細血管擴張可引起危及生命的嚴重出血炎性腸病Chron’s病和潰瘍性結腸炎,成人期監(jiān)測,發(fā)生動脈粥樣硬化危險性增高監(jiān)測高血壓發(fā)生2型糖尿病危險性增高超過50%患者有糖耐量受損或糖尿病通常為輕度糖尿病，經體重減輕或單一治療后可緩解,參考文獻,Care of girls and women

32、 with the Turner Syndrome: a guideline of the Turner Syndrome Study Group. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92:10-25, 2007Donaldson et al. Optimising management in Turner syndrome: from infancy to a