hbv相關(guān)性肝癌的抗病毒治療

1、HBV相關(guān)性肝癌的抗病毒治療,株洲市中心醫(yī)院感染內(nèi)科龍?jiān)畦T,乙肝是一危害全球健康的問題,全世界有3.5億慢性攜帶者超過20億人感染過乙肝病毒全球60億人中有3/4生活在乙肝流行區(qū)最高可達(dá)25%的人將死于乙肝或其相關(guān)并發(fā)癥每年超過100萬人死于HBV感染,是全球范圍內(nèi)第9位死因,世界其它地區(qū),亞太地區(qū)75%,75%的長期慢性攜帶者來自亞太地區(qū),乙肝感染的進(jìn)程,由HBV攜帶狀態(tài)進(jìn)展轉(zhuǎn)化為HCC的比率(臺灣) 研究者

2、樣本數(shù) 平均隨訪期(年) 粗年轉(zhuǎn)化率(%) Beasley(1981) 3032 3.3 0.27 Beasley(1988) 3414 8.9 0.47,,,,由CHB狀態(tài)進(jìn)展轉(zhuǎn)化至HCC的比率(臺灣) 研究者 樣本量 平均隨訪期(年) 粗年轉(zhuǎn)化率(%)Beasley(1981) 390 3.3 0.62Beas

3、ley)1988) 407 8.9 0.77Liaw(1986) 432 2.2 0.83*Lo (1982) 52 3.8 1.0* 年齡 ? 35歲的患者為2.8,,,,由CHB狀態(tài)進(jìn)展轉(zhuǎn)化至肝硬化的比率 研究者 樣本量 平均隨訪期(年) 粗年轉(zhuǎn)化率(%)Ikeda(1998)

4、 662(日本) 4.1 2.4Kinoshita(1981) 20(日本) 4.5 3.3Lo (1982) 52(臺灣) 3.8 4.0Liaw(1988) 509(臺灣) 2.9 2.4,,,,由肝硬化進(jìn)展轉(zhuǎn)化至HCC的比率(臺灣) 研究者 樣本量 平均隨訪期(年) 粗年轉(zhuǎn)化率(

5、%)Beasley(1988) 40 8.9 2.2Liaw(1989) 76 2.9 2.8Chen(1994) 657 5.0 3.5Lo(1982) 24 3.8 4.4,,,,關(guān)于cccDNA(共價(jià)閉合環(huán)狀DNA-Covalently

6、 closed circular DNA)◆ 是HBV DNA復(fù)制的模板;◆ DHBV實(shí)驗(yàn)證明: 感染后cccDNA 先經(jīng)9～20h早期 擴(kuò)增期,再經(jīng)約4d的持續(xù)擴(kuò)增期，cccDNA增加 50～100倍,即保持穩(wěn)定;◆ 人感染HBV后，cccDNA 在核內(nèi)通過構(gòu)象變化與 組蛋白組裝成穩(wěn)定的核蛋白復(fù)合體亞群, 使半 衰期延長。推斷為10～100d。,cccDNA池與穩(wěn)定◆ 胞核內(nèi)cccDN

7、A像水池有進(jìn)有出,并有雙重來源 保障其穩(wěn)定: ①入侵感染的病毒直接進(jìn)入胞核內(nèi); ②新合成的 rcDNA(relaxed circular，松弛環(huán)狀)從 胞漿移到胞核內(nèi)。 ◆ cccDNA穩(wěn)定的調(diào)節(jié): ①如使前S/S減少, 少量的包膜蛋白可促進(jìn)rcDNA入 核轉(zhuǎn)成cccDNA； ②肝細(xì)胞生長周期對cccDNA的影響。 如 G1期HBV-DNA循環(huán)入核生成cccDNA，且病毒成熟

8、 少，但隨cccDNA的聚集,致病毒合成增多； S期 HBV-DNA 入核少,大部分成熟并釋放,幾個(gè)半 衰期后cccDNA下降，HBV-DNA也減少；cccDNA的穩(wěn)定是病毒持續(xù)感染,病情慢性化和病毒難以清除的原因。,我國HBV基因型主要為B和C型,A型：西歐、北歐、北美、中非 B型：東南亞、中國、日本 C型：中國、日本、韓國、朝鮮等遠(yuǎn)東地區(qū) D型：地中海盆地、中

9、東、印度 E型：非洲 F型：美洲原住居民、波利尼西亞 G型：美國、法國自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換：B早于C肝病活動(dòng)性和肝硬化、肝癌的易患性：C > B對干擾素治療應(yīng)答：A優(yōu)于D，B優(yōu)于C,慢性HBV感染難治的原因 整合性感染，cccDNA難以清除 免疫低應(yīng)答，尤見于幼年性感染 復(fù)制環(huán)節(jié)多，靶點(diǎn)難以選擇 存在肝外感染—— 如膽管上皮細(xì)胞、腎系膜細(xì)胞、 胰島細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，病毒儲(chǔ)藏庫 基因變異或準(zhǔn)種性感染——

10、耐藥 不能堅(jiān)持長期治療,HBV在人體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究,健康肝細(xì)胞的半衰期是200余天。 乙型肝炎患者自體每日可清除外周血中大 量HBV。HBV的半衰期為1.2天(26.4h)；血 清中HBV DNA在1天以后，約有50%是新復(fù)制 的病毒。,肝細(xì)胞的慢性感染是由病毒cccDNA池維 持的。 cccDNA的半衰期33～70天，必須 不斷復(fù)制以產(chǎn)生子代DNA，部分子代DNA 再進(jìn)細(xì)胞核，形成新的cccDNA。,H

11、BV在人體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究,HBV感染時(shí)肝細(xì)胞的消長情況,感染肝細(xì)胞半衰期為10～100天 肝細(xì)胞半衰期取決于肝臟的炎癥活動(dòng)性。當(dāng)肝臟炎癥明顯時(shí)，感染肝細(xì)胞半衰期約為10天。當(dāng)肝臟炎癥較輕時(shí)，感染肝細(xì)胞的半衰期約為100天。cccDNA與肝細(xì)胞“共存亡” 尤其是炎癥靜止時(shí),感染肝細(xì)胞相對壽命較長,cccDNA很難清除。,中國HCC患者發(fā)病多與HBV感染相關(guān)且多存在肝硬化基礎(chǔ)，因此其抗病毒治療應(yīng)綜合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代償

12、情況以及腎功能等因素決定治療方案。合并HBV感染的HCC患者，外科手術(shù)切除或射頻消融治療可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍，加重肝功能損害，可視肝功能代償情況來選擇抗病毒治療。,,一項(xiàng)回顧性大樣本隊(duì)列研究分析了2003～2010年臺灣地區(qū)100 938例HCC患者的臨床預(yù)后，其中4569例HBV相關(guān)性HCC進(jìn)行了根治術(shù)，對照組4051例未予NAs，518例術(shù)后予以NAs治療（不含ADV）。經(jīng)隨訪觀察，NAs組復(fù)發(fā)率為20.5%，對照組為43.6%

13、（P ＜ 0.0001；NAs組總體病死率為10.6%，對照組為28.3%（P ＜ 0.001）,,該研究觀察NAs組6年HCC復(fù)發(fā)率為45.6%，對照組為54.6%（P ＜ 0.001）；6年總體病死率NAs組為29.0%，對照組為42.4%（P ＜0.001）；Cox回歸分析提示NAs應(yīng)用是降低HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立重要因素（HR：0.67；95%CI 0.55～0.81；P ＜ 0.001）,,亦有Meta分析收集到9個(gè)隊(duì)列研究的5

14、51例患者，其中204例應(yīng)用NAs。結(jié)果證實(shí)NAs組HCC復(fù)發(fā)率（55%）低于對照組（58%）（P = 0.04），比數(shù)比（oddsratio，OR）為0.59（95%CI 0.35～0.97）；就總體病死率而言，NAs組（38%）明顯低于對照組（42%）（P ＜ 0.001），OR為0.27（95%CI0.14～0.50），提示HBV相關(guān)性HCC患者應(yīng)用NAs可降低患者病死率,IFN α對預(yù)防HCC根治性治療后的復(fù)發(fā)有一定的作用。

15、Sun等RCT研究選擇HCC根治術(shù)后的患者，IFN α組治療18個(gè)月的復(fù)發(fā)率為36.4%，而對照組為49.2%（P=0.0485）；停用IFN α后隨訪18個(gè)月，IFN α組復(fù)發(fā)率為32.9%，對照組為23.2%（P=0.2292）HBV相關(guān)性HCC患者根治術(shù)后應(yīng)用IFN α可降低HCC的復(fù)發(fā)率，有助于提高患者的生存率。,HBV相關(guān)性HCC復(fù)發(fā)的主要病毒學(xué)因素為高病毒載量和HBeAg陽性 多因素分析提示年齡大、Child-Pugh

16、B級、RFA治療后未應(yīng)用抗病毒治療和射頻消融（RFA）治療前即存在肝外轉(zhuǎn)移是生存率低下的主要危險(xiǎn)因素。該研究提示即便是在巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期為0或A期的HCC患者經(jīng)過RFA局部治療，仍應(yīng)予以抗病毒治療，以減少HCC復(fù)發(fā)，提高生存率,,手術(shù)治療對于低病毒載量(HBV DNA < 2000IU/mL)的HCC患者也可能導(dǎo)致HBV的再激活，其總體生存率和無病生存率均顯著低于無HBV再激活的患者，因此強(qiáng)調(diào)應(yīng)首選快速、強(qiáng)效、低

17、耐藥的抗病毒藥物,HBV DNA陰性肝癌,HBV相關(guān)性HCC部分患者檢測HBV DNA為陰性者應(yīng)防范HBV再激活。其機(jī)制在于肝細(xì)胞核內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（ccc DNA）的持續(xù)存在。20世紀(jì)90年代的國外數(shù)據(jù)提示HBV相關(guān)性HCC患者根治術(shù)后HBV再激活的發(fā)生率約為2%，國內(nèi)小樣本報(bào)道HBV再激活比率為14.3%。HBV相關(guān)性HCC患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療后HBV再激活率較高，約為15%~30%,,HBV相關(guān)性HCC確診后

18、檢測HBV DNA陰性接受TACE、放射治療或全身化療者，建議治療前及時(shí)開始加用NAs治療，以避免HBV再激活。治療期間和治療后需密切監(jiān)測HBV DNA，如治療期間和治療后二次檢查（相隔一個(gè)月）HBV DNA均為陰性者可以根據(jù)病情停止NAs治療或持續(xù)治療6個(gè)月；如監(jiān)測過程中HBV DNA出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)，則患者需要長期治療。HBV相關(guān)性HCC檢測HBV DNA陰性接受手術(shù)或消融治療者，應(yīng)高度重視HBV再激活，并密切監(jiān)測HBV DNA；如監(jiān)測

19、過程中HBV DNA陽性且間隔2周復(fù)查仍為陽性，則可選擇NAs長期治療,,HBV相關(guān)性HCC患者應(yīng)用NAs可選擇拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF）。出現(xiàn)耐藥的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率也明顯高于未耐藥患者，建議優(yōu)先選擇強(qiáng)效高耐藥屏障藥物（ETV或TDF）。,,HBV相關(guān)性HCC患者綜合治療方案中，如無應(yīng)用禁忌，可選擇IFNα輔助治療。肝功能代償期患者建議按常規(guī)劑量應(yīng)用IFNα；

20、Child-Pugh評分B級患者宜自小劑量開始應(yīng)用，逐步提高至5 MU，每周3次，療程6~18個(gè)月。IFNα治療至12周，如檢測患者HBV DNA仍陽性，建議加用NAs（除LdT外），或改用NAs治療如患者證實(shí)無肝硬化背景，可選擇聚乙二醇（Peg）IFNα治療。,,HBV相關(guān)HCC患者應(yīng)在恰當(dāng)選擇HCC治療措施的基礎(chǔ)上積極進(jìn)行抗HBV治療，并且建議優(yōu)先選擇強(qiáng)效低耐藥的ETV或TDFIFN α既可抗病毒、肝纖維化，又可以達(dá)到抗腫瘤的