2016年酒精性脂肪肝治療指南美國

1、2016年12期Hepatology 廣州銀翔醫(yī)院肝病診療中心,2016年美國肝病學(xué)會酒精性肝病診療指南,ALD的患病率和自然病史,少量或適量飲酒是否有益健康，尚缺乏相關(guān)證據(jù)過量飲酒者可發(fā)展為酒精耐受、酒精依賴和酒精戒斷酒精濫用和酗酒可帶來消極的社會和健康后果,ALD的患病率和自然病史,據(jù)1994年調(diào)查，7.4%的美國成年人有酒精濫用和（或）酒精依賴。最新數(shù)據(jù)顯示4.65%符合酒精濫用標(biāo)準(zhǔn)，3.81%符合酒精依賴標(biāo)準(zhǔn)2003年，

2、因肝病死亡的患者中44％是由酒精所致在發(fā)達(dá)國家，酒精相關(guān)性疾病負(fù)擔(dān)是最高的，其傷殘調(diào)整生命年大約為9.2%,ALD的患病率和自然病史,盡管有數(shù)據(jù)顯示，飲用葡萄酒者肝臟受損的風(fēng)險(xiǎn)較低，但ALD的人口死亡率與人均酒精消費(fèi)量相關(guān)人均年酒精消費(fèi)量每增加1L，男性患肝硬化的發(fā)生率增加14%，女性增加8%對于飲酒量、飲酒方式的計(jì)算，大部分研究依賴于患者和家庭成員的敘述，易受偏倚影響,ALD的疾病譜,脂肪肝：＞60g/d者90%發(fā)展為脂肪肝(

3、原稿沒有指明多長時間)長期飲酒>40g/d，發(fā)展為纖維化或肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%～37%戒酒4～6周后：大部分可完全逆轉(zhuǎn) 5%～15%可能會發(fā)展為纖維化和肝硬化,疾病進(jìn)展的階段并不是完全相同，同一個體可以同時存在多個階段的表現(xiàn),ALD的疾病譜,肝纖維化和肝硬化 從靜脈周圍區(qū)域開始，并受酒精攝入量影響40～80g/d×25年，40%～60%發(fā)生靜脈周圍纖維化以及纖維連接蛋白沉積靜脈周圍硬化是酒精性肝損傷發(fā)展到纖

4、維化或肝硬化的一個顯著的獨(dú)立危險(xiǎn)因素通常為小結(jié)節(jié)肝硬化，偶爾為大、小結(jié)節(jié)混合型肝硬化,ALD的疾病譜,酒精性肝炎可從輕微到嚴(yán)重肝損傷，也可表現(xiàn)為慢性肝病基礎(chǔ)上的病情急性加重即使臨床表現(xiàn)輕微者也很可能出現(xiàn)進(jìn)行性肝損傷，約50%的人會發(fā)展為肝硬化和急性肝功能衰竭預(yù)后：持續(xù)酗酒——可能發(fā)展為永久性肝損傷 戒酒后——27%肝臟組織學(xué)恢復(fù)正常 18%進(jìn)展為肝硬化

5、 其余隨訪到18個月時仍表現(xiàn)為AH,ALD的危險(xiǎn)因素,酒精攝入量: 不呈明顯的線性關(guān)系，但有明顯的相關(guān)性男性＞60～80g/d 女性＞20g/d ×10+年，5%～41%增加肝硬化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)一生攝入酒精＞100kg或30g/d，明顯增加肝硬化或非硬化性慢性肝病的風(fēng)險(xiǎn)攝入酒精＞30g/d的人發(fā)展為肝硬化或其他代償期肝病的風(fēng)險(xiǎn)分別是不飲酒者的13.7倍和23.6倍,,,,ALD的危險(xiǎn)因素,酒精的

6、種類 丹麥：對3萬人進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，飲用啤酒或烈酒與肝病的相關(guān)性比飲用葡萄酒更明顯 飲酒方式 空腹飲酒比就餐時飲酒ALD的風(fēng)險(xiǎn)增加2.7倍 一次酗酒男性5杯、女性4杯（在美國一杯大約等于12g酒精），可以增加罹患AH的風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡率,ALD的危險(xiǎn)因素,性別女性對酒精肝毒性的敏感性是男性的2倍——女性胃乙醇脫氫酶相對量較低、身體脂肪比例較高以及月經(jīng)周期增加酒精吸收所致“安全閾值”上限：（無慢性肝?。┠行?6

7、8g/周，女性112g/周，但有數(shù)據(jù)顯示更少量的酒精對女性仍然有毒性，并建議每周不超過7g 種族美籍非洲和美籍西班牙男性比高加索人酒精性肝硬化的發(fā)生率更高美籍西班牙男性的病死率最高,ALD的危險(xiǎn)因素,營養(yǎng)蛋白質(zhì)缺乏性營養(yǎng)不良 嚴(yán)重營養(yǎng)不良患者的病死率接近80%（營養(yǎng)正常者＜50%）微量元素異常、維生素A的耗竭、低維生素E水平，有可能會引起肝臟疾病的惡化喂食豐富的多不飽和脂肪酸的動物：促進(jìn)ALD的發(fā)生，然而食物中大量的飽和脂

8、肪酸卻具有保護(hù)作用肥胖和超重：增加ALD風(fēng)險(xiǎn),ALD的危險(xiǎn)因素,遺傳基因在酗酒者家庭長大的兒童比非酗酒家庭的兒童有更明顯的酒精依賴（18%比5%）同卵雙胞胎飲酒的可能幾乎是異卵雙胞胎的2倍；在飲酒者中，同卵雙胞胎有相似的飲酒頻率和飲酒量，有明顯更高的肝硬化發(fā)病率酒精代謝酶類基因的多態(tài)性（乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶、細(xì)胞色素P450系統(tǒng)），以及由其調(diào)節(jié)的內(nèi)毒素介導(dǎo)的細(xì)胞因子的釋放對酒精易感和促進(jìn)其發(fā)展的基因還沒有確定,ALD的危險(xiǎn)因

9、素,合并慢性病毒性肝炎與酒精有明顯的協(xié)同作用丙型肝炎：一項(xiàng)大型隊(duì)列研究表明，輸血后丙型肝炎患者大量酗酒發(fā)生肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)提高了30倍不能確定病毒性肝炎患者飲酒的最低閾值,ALD的診斷,診斷依據(jù)大量飲酒史肝病的臨床證據(jù)輔助檢查限制否認(rèn)酗酒及少報(bào)酒精攝入量很常見內(nèi)科醫(yī)生往往低估酒精相關(guān)的問題依靠查體和實(shí)驗(yàn)室檢查都無法診斷,酒精濫用的篩查 ——問卷調(diào)查,CAGE問卷1. 你可曾想過你應(yīng)該減少喝酒了？2. 有人厭惡你飲酒而

10、批評你嗎?3. 你有沒有感覺飲酒不好或?qū)︼嬀朴胸?fù)罪感呢？4. 你有沒有在早上（睜眼）第一件事就是喝一杯酒來穩(wěn)定你的神經(jīng)或擺脫宿醉?評分：每項(xiàng)得分為0或1，具有較高評分者表明有酒精相關(guān)問題，總分2分或2分以上具有臨床意義,酒精濫用的篩查 ——問卷調(diào)查,酒精使用障礙鑒別測試（alcohol use disorders identification test，AUDIT ）可避免種族和文化的偏倚有更高的敏感性和特異性（初期調(diào)查的敏

11、感性51%～97%，特異性78%～96%）3個優(yōu)點(diǎn)：可以區(qū)分還未發(fā)展為酒精依賴的“危險(xiǎn)”飲酒者；包括了飲酒量的測定；還包括現(xiàn)在和終身的飲酒時間間隔可能在明確的酒精依賴或酗酒被診斷前就發(fā)現(xiàn)飲酒問題AUDIT評分>8或者超過1d的大量飲酒，則篩查試驗(yàn)陽性，提示需進(jìn)一步評估以排除酒精濫用,血清生物化學(xué)指標(biāo)檢測,γ～谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）為診斷酒精濫用以及飲酒問題提供獨(dú)立的信息低靈敏度和特異性限制了GGT診斷酒精濫用的有效性，G

12、GT的水平可以隨大面積肝損傷而波動低水平的GGT（1，已作為酒精性肝硬化患者1年病死率的預(yù)測因子,血清生物化學(xué)指標(biāo)檢測,平均紅細(xì)胞體積（MCV） 酗酒者可出現(xiàn)巨紅細(xì)胞癥，但其敏感性低，結(jié)合GGT可能會提高診斷酒精濫用的敏感性糖缺失轉(zhuǎn)鐵蛋白 敏感性和特異性有限，它的試驗(yàn)特性也受年齡、性別、體重指數(shù)以及其他慢性肝病等因素的影響指南提示，由于單一指標(biāo)往往缺乏敏感性和特異性，所以盡量避免依據(jù)某種單一的生物化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行評價(jià),

13、查體,敏感性通常較低 缺乏特異性 腮腺腫大、掌攣縮、伴隨女性化在ALD比非ALD更常見，但都缺乏特異性和敏感性 ALD不是單獨(dú)存在的，它可能與酒精濫用所致的其他器官功能不全共存，包括心肌病、骨骼肌溶解、胰腺功能不全以及酒精性神經(jīng)損傷,實(shí)驗(yàn)診斷,過量飲酒+存在肝病沒有單一的生物標(biāo)記能夠明確的判定酒精是肝損傷的病因重型AH時，AST升高，達(dá)正常值上限的2～6倍AST很少超過500U/L或者ALT>200U/L，一旦超過常提

14、示可能存在其他病因（如對乙酰氨基酚過量）大約70%的患者AST/ALT>2，在無肝硬化的患者中可能更高，AST/ALT>3更能提示ALD,肝臟影像學(xué),超聲、CT以及磁共振:不能確定酒精作為肝病特異的病因，但可排除酒精濫用患者肝臟異常的其他原因影像學(xué)提示酒精性肝硬化的特異性表現(xiàn)包括尾狀葉增大、肝右后葉切跡與病毒性肝炎相比，酒精性肝硬化的再生結(jié)節(jié)更小,肝臟活組織檢查,不是必須的，但有助于判斷肝病的病因，因?yàn)槌^20%有酒精

15、濫用史的患者常存在次要的或共存的其他肝病病因有益于確定ALD的分期和嚴(yán)重性組織學(xué)特征包括脂肪變性、小葉增生、匯管區(qū)纖維化、Mallory小體、細(xì)胞核空泡變性、膽管增生以及纖維化或硬化。這些在同一張切片中可能共存，然而都不能單獨(dú)地作為ALD特征性改變可能會有特異的組織學(xué)表現(xiàn)，包括融合結(jié)節(jié)壞死、脂肪變性、核周和細(xì)胞周圍膠原沉積、氣球樣變以及在早期即有靜脈周圍的炎癥。肝臟可能有多形核白細(xì)胞浸潤和Mallory小體,肝臟活組織檢查,有助于

16、預(yù)后的判斷多形核白細(xì)胞浸潤程度、膽汁淤積等提示ALD預(yù)后不良巨大線粒體的出現(xiàn)可能提示為輕型AH靜脈周圍和細(xì)胞周圍纖維化，預(yù)示AH可能會發(fā)展至肝硬化，尤其在繼續(xù)飲酒或者合并丙型肝炎病毒感染者，還可預(yù)測嚴(yán)重AH使用皮質(zhì)類固醇治療的反應(yīng)如果無需進(jìn)行針對ALD或AH的治療——無創(chuàng)性檢查如果需要設(shè)計(jì)一個實(shí)驗(yàn)性的治療，或進(jìn)行具有風(fēng)險(xiǎn)性的治療——肝臟活組織檢查,預(yù)后的評估,Maddrey辨別函數(shù)（maddrey discriminant f

17、unction，MDF）MDF＝4.6×（患者PT－對照PT）＋TB（mg/dl）MDF評分≥32處于死亡的高風(fēng)險(xiǎn)，1個月內(nèi)的病死率高達(dá)30%～50%，尤其合并有肝性腦病者將處于最高的風(fēng)險(xiǎn)動態(tài)模型，與用氫化潑尼松治療AH患者的預(yù)后有明顯相關(guān),預(yù)后的評估,MELD評分、Glasgow AH評分、CTP評分和Lille model-PT模型 MDF≥32、MELD評分>11、GAHS評分>8，提示患者預(yù)后不良,

18、治療,戒酒最重要的治療?？梢愿纳祁A(yù)后，然而在女性患者中這種改善比男性低66%在3個月后癥狀即有明顯的改善戒酒后隨訪超過1年，再次飲酒率67%～81%藥物：戒酒硫：不推薦納曲酮：短期治療有更低的再飲酒風(fēng)險(xiǎn)，但能引起肝細(xì)胞受損阿坎酸（乙酰?；撬幔嚎梢詼p少戒斷癥狀，對生存率的作用不詳巴氯芬（γ-氨基丁酸β受體激動劑）對肝硬化患者有幫助,治療,MDF評分<32、沒有肝性腦病或低的MELD評分（例如MELD<18）、

19、GAHS評分<8的AH患者，發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較低，不需要考慮緊急治療戒酒和單獨(dú)支持治療，也可使患者住院期間肝臟評分改善，總膽紅素下降有嚴(yán)重肝病和預(yù)后不良的患者，應(yīng)該考慮內(nèi)科治療,治療,營養(yǎng)療法營養(yǎng)不良的嚴(yán)重程度和疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)早期的一些臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)類固醇激素、營養(yǎng)支持治療或足量的腸內(nèi)營養(yǎng)供給可改善其營養(yǎng)不良狀況，但對短期生存率的改善并不明顯 近研究表明，一組給予8.372kJ（2000卡）/d腸內(nèi)營養(yǎng)，一組給與

20、40mg/d潑尼松龍。腸內(nèi)營養(yǎng)組患者的中位生存天數(shù)是7d，而激素治療組是23d；營養(yǎng)支持治療第一個月后仍存活的患者似乎比激素治療組病死率有所下降（8%對比37%）。從效益/風(fēng)險(xiǎn)比上看，營養(yǎng)干預(yù)有一定的優(yōu)勢,治療,激素激素使用的閾值（MDF評分≥32定義為高風(fēng)險(xiǎn)病死率患者）可能存在一個最大限度，超過這個閾值，可能弊大于利當(dāng)MDF>54的患者使用激素有更高的病死率指南建議接受40mg/d、使用4周，然后減量維持2～4周或者停藥的

21、方案,治療,抗細(xì)胞因子治療己酮可可堿：磷酸二酯酶抑制劑，在調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子的同時也抑制TNFα的產(chǎn)生英夫利昔單抗、依那西普：特異性的TNFα抑制劑因?yàn)門NF在肝臟的再生和凋亡均起一定作用，盡管有強(qiáng)有力的理由支持抗TNF治療AH，但是仍主張最小化的應(yīng)用TNF抑制劑考慮到英夫利昔單抗以及依那西普研究存在大量不良臨床后果，使用靜脈TNF抑制劑應(yīng)該需要臨床試驗(yàn)確認(rèn)，以及等待關(guān)于特異性治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果的推薦建議,治療,聯(lián)合治療關(guān)于序貫

22、療法或綜合療法的相對益處僅有很少的數(shù)據(jù)29例經(jīng)過1周潑尼松龍治療膽紅素?zé)o下降的嚴(yán)重AH（MDF>32）患者，加用己酮可可堿治療，與繼續(xù)應(yīng)用激素治療組相比，2個月的生存率無明顯的改善。因此應(yīng)該早期選擇己酮可可堿，反對這種兩步策略。13例嚴(yán)重AH患者應(yīng)用激素結(jié)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療，發(fā)現(xiàn)總體病死率是15％由于新療法的到來，指南建議要重新考慮內(nèi)科治療的風(fēng)險(xiǎn)/利益比，建議在疾病嚴(yán)重程度較低閾值時，應(yīng)當(dāng)使用更低毒性的方法,治療,其他治療：沒有

23、顯示令人信服的益處抗氧化劑（維生素E、水飛薊素、復(fù)合抗氧化劑）抗纖維化劑（秋水仙素）抗甲狀腺藥物（丙基硫氧嘧啶，PTU）肝再生促進(jìn)劑（胰島素和胰高血糖素）合成類固醇激素（雄激素和睪酮）鈣通道拮抗劑（氯氨地平）多不飽和卵磷脂人工肝,ALD的長期管理,營養(yǎng)療法 可能會預(yù)防肝硬化患者的并發(fā)癥均衡營養(yǎng)、強(qiáng)調(diào)早餐和夜間小吃，以及高于正常營養(yǎng)攝入［蛋白質(zhì)1.2～1.5g/kg，熱量133.888～167.36kJ（32～40千卡

24、）/kg］的規(guī)律進(jìn)食似乎是有益的在急性疾病的間歇期或潛在的慢性肝病加重期，超過正常的蛋白（1.5g/kg）和熱量［167.36kJ（40千卡）/kg］攝入可以改善蛋白熱量營養(yǎng)不良,ALD的長期管理,內(nèi)科治療丙基硫氧嘧啶（PTU） ：預(yù)后無差異S-腺苷蛋氨酸 ：無明顯益處秋水仙素 ：無明顯益處靶向抑制TNFα ：不能作為常規(guī)治療,ALD的長期管理,補(bǔ)充和替代治療水飛薊素：能使肝功能恢復(fù)正常以及肝臟組織學(xué)改善一項(xiàng)研究顯示，在

25、生存率上比對照組可能有改善13項(xiàng)ALD或其他肝病患者使用水飛薊素的系統(tǒng)性Cochrane評價(jià)以及薈萃分析顯示，研究的總體方法學(xué)質(zhì)量偏低根據(jù)很少的一些高質(zhì)量研究，奶薊并沒有顯著地影響疾病的進(jìn)程,ALD的肝移植,6個月的戒酒已經(jīng)推薦作為接受肝移植的最低標(biāo)準(zhǔn) 總體生存率與非酒精相關(guān)的肝病患者相似在肝移植期間病情會更重、重癥監(jiān)護(hù)的時間較長、需要更多的血液制品 移植后3～5年再次飲酒的概率是11%～49% 移植排斥率與非ALD者相似,

26、推薦意見,詢問患者飲酒情況，使用結(jié)構(gòu)量表進(jìn)行調(diào)查和進(jìn)一步評估（Ⅰ類，C級）有酒精濫用或過量使用史以及有肝病證據(jù)的患者，應(yīng)該做進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室檢查以除外其他病因和確立診斷（Ⅰ類，C級）,推薦意見,ALD或有相關(guān)癥狀的患者，應(yīng)該酌情篩查其他終末器官損傷的證據(jù)（Ⅰ類，C級）對臨床診斷的重型AH、擬接受治療的患者，或有其他潛在的疾病使ALD的診斷存在某種不確定性的情況下，應(yīng)考慮做肝臟活組織檢查（Ⅰ類，C級）,推薦意見,臨床高度疑似AH時，應(yīng)該

27、采用Maddrey辨別函數(shù)及其他臨床數(shù)據(jù)，對不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)大小進(jìn)行評估；連續(xù)進(jìn)行終末期肝病模型（MELD）評分可動態(tài)評估患者的病情也具有判斷價(jià)值（Ⅰ類，B級）有酒精引起肝病證據(jù)的患者，建議必須嚴(yán)格的戒酒。因?yàn)槌掷m(xù)的酒精使用與疾病進(jìn)展有關(guān)（Ⅰ類，B級）,推薦意見,對于酒精濫用或酒依賴但已經(jīng)戒酒患者，為降低再次飲酒的可能性和獲得戒酒狀態(tài)，應(yīng)該考慮對患者進(jìn)行咨詢輔導(dǎo)聯(lián)合應(yīng)用納曲酮與阿坎酸（Ⅰ類，A級）所有AH或進(jìn)展期ALD的患者，均應(yīng)進(jìn)行

28、營養(yǎng)缺乏（蛋白質(zhì)-熱量營養(yǎng)不良）、維生素和和微量元素缺乏的評估。對病情嚴(yán)重的患者應(yīng)該積極進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)治療（Ⅰ類B級）,推薦意見,輕到中度酒精性肝炎定義為：Maddery評分<32，不伴肝性腦病，在住院的第一周內(nèi)出現(xiàn)血清膽紅素改善以及MDF評分下降。這類患者應(yīng)該密切觀察，除營養(yǎng)支持和戒酒外，其他特殊的藥物干預(yù)可能是不需要的，也是無益處的（Ⅲ類B級） 病情嚴(yán)重（MDF評分≥32，伴或不伴肝性腦?。┣覜]有激素使用禁忌證的患者應(yīng)該考慮4

29、周療程的潑尼松龍（40mg/d，28d，然后停藥或2周內(nèi)逐漸減量）（Ⅰ類A級）,推薦意見,病情嚴(yán)重（MDF評分≥32）的患者，如果有激素治療的禁忌證，可以考慮己酮可可堿的治療（400mg，3次/d，口服，4周）（Ⅰ類B級）酒精性肝硬化的患者應(yīng)該接受規(guī)律的間隔攝食，強(qiáng)調(diào)夜間小吃和早餐來改善氮平衡（Ⅲ類，A級）丙基硫氧嘧啶和秋水仙素不適用于ALD患者的治療，S-腺苷蛋氨酸僅用于臨床試驗(yàn)（Ⅲ類，A級）,推薦意見,對于急性或慢性酒精相關(guān)性疾