外周t細(xì)胞淋巴瘤

1、T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展,張巧花教授山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院 山西大醫(yī)院淋巴瘤科,認(rèn)識(shí)T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）,1）高度異質(zhì)性，病理分型復(fù)雜,3）在我國(guó)發(fā)病率高于歐美國(guó)家,5）無(wú)特異的基因Marker和蛋白標(biāo)記除Alk+間變大細(xì)胞淋巴瘤外，療效差,4）病因、發(fā)病機(jī)制不清,2）臨床表現(xiàn)為侵襲性和高度侵襲性,T-NHL占我國(guó)淋巴瘤的34%，歐美國(guó)家的15%,,Armitage JO, et al. J Clin Oncol. 19

2、98;16:2780-2795.非霍奇金淋巴瘤1125例臨床病理分析--《癌癥進(jìn)展》2006年05期,1.流行病因及發(fā)病率,2. T-NHL基礎(chǔ)研究未取得突破進(jìn)展。 發(fā)病機(jī)制不清，是一個(gè) 謎,,人類T細(xì)胞淋巴瘤病毒（HTLV） 是 1980年日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)并首次證明HTLV可直接導(dǎo)致 人類T細(xì)胞白血病 /淋巴瘤的RNA病毒。 日本西南部，西非和拉美加勒比海地區(qū)是高流行區(qū)。90年代的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)

3、，福建省沿海地區(qū)莆田、福清、福鼎等曾是小流行區(qū)。 EB病毒（EBV） 鼻腔T/NK細(xì)胞淋巴瘤與EBV感染有關(guān)，約 80%-100%患者EBV 陽(yáng)性。,3.病毒與T細(xì)胞淋巴瘤,T細(xì)胞淋巴瘤遺傳學(xué)改變,亞型 遺傳學(xué)改變 血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤(AITCL)

4、 +3、+5、+X；間變大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL) 2q23異常， 包括t(2；5) (p23;q35)， t( 1;2)(q2

5、5；p23)， t(2；3)(p23；q35) 自然殺傷／T細(xì)胞淋巴瘤(NK／T) 6號(hào)、1號(hào)染色體異常 del(6)(q21；q25)

6、或i(6)(p T細(xì)胞淋巴瘤/白血病(ATCL) 多個(gè)染色體斷裂(>6) lp22、2q、3q、14q32 預(yù)后較差 獲得性7q

7、 預(yù)后好腸病型T細(xì)胞淋巴瘤 (ETCL) +9q外周T細(xì)胞淋巴瘤,非特異性(PTCL-U) t(5；9)(q33；q22)。,,,,一、T細(xì)胞淋巴瘤基礎(chǔ)研究進(jìn)展,ALK嵌合蛋白的產(chǎn)生機(jī)制： 位于2p23染色體上的ALK基因重排導(dǎo)致的遺傳學(xué)改變，產(chǎn)生ALK嵌合蛋白。其中最常見的是位于5號(hào)染色體上的 核磷

8、酸蛋白（NPM）融合形成t(2;5)(p23;q35)易位。 其它常見的融合基因位于1號(hào)染色體的肌球蛋白3基因（TPM3）,占10%-20%。 位于3號(hào)染色體的TFG,占2%-5%。其T細(xì)胞免疫表型經(jīng)常缺失，也有甚至裸型。 最近已明確CXCL13是鑒別AITL與PTCL-NOS的有用標(biāo)志。,從病理亞型認(rèn)識(shí)T細(xì)胞淋巴瘤,沒有臨床治療知識(shí)的， 不是個(gè)好的病理大夫。沒有

9、病理知識(shí)的， 不是個(gè)好的醫(yī)師。,2008年WHO淋巴瘤新分類T細(xì)胞部分,T-淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤成熟T/NK細(xì)胞淋巴瘤1、T前淋巴細(xì)胞白血病2、T大顆粒淋巴細(xì)胞白血病3、慢性NK細(xì)胞淋巴增殖性疾患4、侵襲性NK細(xì)胞白血病5、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤6、EBV相關(guān)的克隆性淋巴組織增殖性疾患（兒童） －兒童系統(tǒng)性EBV陽(yáng)性T細(xì)胞增殖性疾?。ㄅc慢性活動(dòng)性EBV感染相關(guān)）

10、 －種痘水皰病樣淋巴瘤7、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型8、腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤9、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤,11、蕈樣霉菌病12、賽塞里綜合征13、原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤14、原發(fā)皮膚侵襲性嗜表皮CD8陽(yáng)性細(xì)胞毒性T淋巴瘤15、原發(fā)皮膚gamma/deltaT細(xì)胞淋巴瘤16、原發(fā)皮膚小/中CD4陽(yáng)性T細(xì)胞淋巴瘤17、外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特殊類型18、血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤

11、19、ALK陽(yáng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤20、ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤,,圖1 1314例診斷明確T細(xì)胞及自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤研究病例的構(gòu)成圖。J Clin Oncol 26:4124-4130. (C) 2008 by American Society of Clinical Oncology,1.T細(xì)胞淋巴瘤有無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案 2.是否有比CHOP方案療效更好的方案 3.如何評(píng)價(jià)造血干細(xì)胞移植在外周T細(xì)胞淋巴瘤的作

12、用地位 4.一線治療的方案是否需根據(jù)病理亞型選擇,?,二、如何提高T細(xì)胞淋巴瘤的治療效果？,關(guān)注熱點(diǎn),德國(guó)300例PTCL患者隨機(jī)分4組： CHOP-14,CHOP-21,CHOEP-14,CHOEP-21 在CHOP基礎(chǔ)上縮短周期或加強(qiáng)化療OS和EFS均無(wú)明顯改善。美國(guó)MD Anderson癌癥中心的研究表明： Hyper-CAVD,M-BACOS,ASHOP,MINE, CR率與CHOP無(wú)顯著差

13、異，也無(wú)顯著生存受益。LNH98T8實(shí)驗(yàn)表明： 老年患者以鉑類為主的方案不優(yōu)于蒽環(huán)類為主的方案 結(jié)論：PTCL仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案 尚無(wú)比CHOP方案療效更好的方案 CHOP方案治療PTCL3年總生存率占53.9%,造血干細(xì)胞移植：,1.自體造血干細(xì)胞移植（ASCT） GEL-TAMO 37例PTCL CR1, 5年OS 80%，PFS 79% GELCAB

14、 17例 PTCL 4年OS 39%，PFS 30% LNH-93 ASCT與ACVBP 比較，療效相當(dāng),無(wú)論是回顧性還是前瞻性研究， 初次獲得PR/CR后即進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植，其3年生存率均高于化療，在48%-73%之間。,2. 異基因造血干細(xì)胞移植 作為骨髓受侵、或自體干細(xì)胞移植失敗的患者，復(fù)發(fā) /難治性PTCL的治療可能有效： Corrdinl

15、 II期臨床試驗(yàn) 復(fù)發(fā) /難治性PTCL 3年OS 81%，PFS 64% 造血干細(xì)胞移植治療 T-NHL的作用尚需探索,1.外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-u）,起源：成熟T淋巴細(xì)胞，不表達(dá)脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶（TdT) 多數(shù)為CD4+CD8-表型，表達(dá)不同的TH1/TH2的表面趨化因子受體可能會(huì)存在生物學(xué)異質(zhì)性。流行病學(xué) 明顯地域特征：亞洲高

16、發(fā)，歐美低病因： 不詳，部分與HTLV-1和EBV感染有關(guān),是最常見的T-NHL。國(guó)內(nèi)約占50%-60%。,不同亞型需不同個(gè)體化治療方案,NCCN指南一線治療,( 非皮膚型PTCL的原則)首選臨床試驗(yàn)， ALK－；外周T非特指型CHOP14CHOP21CHOP+ICECHOP+IVEHyperCAVD,一線鞏固治療：大劑量化療+造血干細(xì)胞移植,NCCN指南二線治療,對(duì)于耐受大劑量化療的患者

17、選臨床實(shí)驗(yàn)，其次為DHAP、ESHAP、GDP方案、GemOx方案、ICE方案、mini-BEAM方案、MINE方案，組蛋白去乙?；敢种苿?不能耐受大劑量化療的患者首先考慮參加臨床試驗(yàn)，其次使用新藥:,難治T細(xì)胞淋巴瘤治療：,1).核苷類抗腫瘤藥吉西他濱 ：一種脫氧胞苷類似物。,方案

18、 ORR(%) CR (%) 1年OS率 TTP1.吉西他濱單藥 復(fù)發(fā) 60~692.吉西他濱（1g/m2，d1、8、15） +順鉑+甲基潑尼松 GEM-P方案 難治/復(fù)發(fā) 69 19 68 123天3.吉西他濱

19、 70+長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合粒G-CSF4.吉西他濱聯(lián)合CHOPE方案 77 （CHOP-EG）,,,,2).單克隆抗體,單抗

20、 CR (%) 2年FFS(%) 阿侖單抗（CD52單抗） 30 mg，IH,d1 24例PTCL 71 48 聯(lián)合CHOP方案* Zanolimumab(TH-CD4抗原) 21 例復(fù)發(fā)PTCL 2 /21

21、 Ⅱ期臨床試驗(yàn) ORR 33% 抗CD25單抗（釔90標(biāo)記） I/II期 ORR 56% 抗CD30抗體嵌合假單胞菌外毒素

22、 II期 ORR 33% *但感染并發(fā)癥發(fā)生率較高， 3).新型抗葉酸藥Pralatrexate 109例 10例CR, 18例PR，ORR27%,,,,2010-7-30,放射免疫治療分子靶向治療: - Bortezomib的更好應(yīng)用 - mTor - VEGF ? - Flavopiridol ?目標(biāo):

23、 個(gè)體化治療 !,MCL治療展望,,,5)重組嵌合性免疫毒素(免疫毒素/免疫偶聯(lián)物) Denileukin diftitox (ONTAK) ——白介素-2受體融合蛋白， 一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，27例復(fù)發(fā)/難治PTCL患者， ORR 48% 、CR率22%和SD率29%6)組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑：Depsipepetide II期ORR26%

24、 SAHA7）放射免疫治療,Savage KJ. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:267-77,2.結(jié)外 NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻和鼻型,流行病學(xué)：多流行于亞洲和中南美洲，西方少見形態(tài)學(xué)：血管中心性浸潤(rùn)，血管破壞和壞死病因：與EBV感染有關(guān)患病年齡和性別：男多于女，中位43歲,鼻 ：原發(fā)于鼻腔

25、鼻型：原發(fā)于鼻以外的淋巴結(jié)外部位，皮膚、 軟組織、胃腸等,分子遺傳學(xué)改變,表達(dá)抗原：表達(dá)CD56+同時(shí)，又表達(dá)某些T細(xì) 胞抗原CD45RO、CD2,但不表達(dá)膜 表面CD3、CD4、CD5、CD20。TCR基因重排：γδ-基因重排最常見P53過度表達(dá)，大多數(shù)患者表達(dá)EBV潛伏膜蛋白6號(hào)、1號(hào)染色體異常，del(6)(q21；q25

26、)或i(6)(p,鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤,臨床表現(xiàn)：通常結(jié)外病變和局限性Ⅰ/Ⅱ期好發(fā)于鼻腔和鼻竇，很少累及眼眶/眼結(jié)外病變：皮膚、軟組織、胃腸道、睪丸、 腎、上呼吸道病理特征：血管破壞性增殖、侵襲性的臨床過程治療：對(duì)化療抗拒，療效差預(yù)后較差：5y-OS 20%-30%,,早期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤采用放療為主， 有效率>80%，復(fù)發(fā)率>50% 采用聯(lián)合化療的綜合治療模式N

27、CCN指南建議： 1.I期沒有危險(xiǎn)因素的，單用放療54GY,或用含L-ASP的化療聯(lián)合放療50GY. 2.伴有任何危險(xiǎn)因素及II期的患者建議參加臨床研究或用含L-ASP的化療聯(lián)合放療50GY.,1. I-II期NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療,NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后因素,年齡60yECOG PS評(píng)分2B癥狀LDH升高區(qū)域淋巴結(jié)侵犯LTI（局部腫瘤浸潤(rùn)）組織學(xué)Ki-67表達(dá)高EBV-DNA 6.1*107

28、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值低,黃慧強(qiáng)教授等研究提示：鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者表現(xiàn)有反復(fù)鼻腔粘膜組織壞死、惡臭，其發(fā)生原因可能是淋巴瘤細(xì)胞釋放IL-6、IL-10等炎癥釋放因子，并且在其發(fā)生過程中發(fā)揮作用。,2. III-IV期NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療,采用化療為主，蒽環(huán)類藥物化療效果不佳，含L-asp方案化療越來越受到重視。,2.III/IV期、復(fù)發(fā)難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療,NCCN指南建議： III-IV期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤

29、， 參加臨床研究或使用含L-ASP的化療加放療50GY,并建議干細(xì)胞移植作為高?；颊呒皬?fù)發(fā)難治患者的鞏固治療。,作用機(jī)制： L-ASP為取自大腸桿菌的酶制劑類抗腫瘤藥 物,是一個(gè)獨(dú)特的抗腫瘤藥物，通過水解血清 中腫瘤細(xì)胞的必需氨基酸-門冬酰胺，導(dǎo)致 腫瘤細(xì)胞DNA及蛋白質(zhì)合成受阻，故L-ASP 不受耐藥蛋白P-gp的影響。對(duì)于不能自身 合成門

30、冬酰胺的腫瘤細(xì)胞具有獨(dú)特的選擇性。 L-ASP亦可通過干擾細(xì)胞DNA、RNA合成 而起抗腫瘤作用 。,副作用： 1.可引起過敏反應(yīng)。 2. 可引起發(fā)熱現(xiàn)象。 3. 可發(fā)生胰腺炎?；熐耙约盎熤械椭嬍?。 4. 血漿蛋白低下，凝血障礙、局部出血。血脂質(zhì) 過高或過低，氮質(zhì)血癥和肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害 者忌用。 5.有人報(bào)

31、告有的病人有心血管系統(tǒng)癥狀。,3.血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤（ AITL ）,流行病學(xué)：占所有NHL的4%-6%患者年齡：中位64歲臨床表現(xiàn) 發(fā)熱、皮疹、全身淋巴結(jié)腫大和多克隆高γ球蛋白血癥為本病“四大特點(diǎn)”，胸腹水、自身免疫性溶血性貧血等臨床分期：多為Ⅲ/Ⅳ期病變,AITL分子遺傳學(xué)改變,表達(dá)成熟T細(xì)胞抗原：CD2+、CD3+、CD4+、CD5+。最具特征是表達(dá)濾泡樹突細(xì)胞（FDC）標(biāo)志：CD21+、CD23+或CD35+

32、 90%AITL腫瘤T細(xì)胞CD10異常表達(dá)、 染色體異常：3號(hào)、5號(hào)和X染色體三體性異常最常見與預(yù)后關(guān)系：TCRβ鏈基因和Ig基因重排預(yù)后較差復(fù)雜的染色體組型與生存降低有關(guān)受累的淋巴結(jié)均可檢測(cè)到EBV基因組,AITL治療,治療：含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療，CHOP方案療效和預(yù)后：CR50%-70%，5年OS10%-30%，MST3年復(fù)發(fā)患者對(duì)免疫抑制劑有效： 低劑量MTX/強(qiáng)的松、環(huán)孢霉素、嘌呤類似

33、物等,4.T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（ T-LBL ）,流行病學(xué)：LBL占所有NHL的2%，其中T-LBL占80%患者年齡：中位30歲臨床表現(xiàn)LBL發(fā)病率兒童高于成人，男性高于女性T-LBL發(fā)病比B-LBL更年輕，縱隔腫塊和骨髓累及更多見，高發(fā)年齡為10-20多歲，臨床表現(xiàn)往往是前縱隔大腫塊，胸腔積液，上腔靜脈壓迫綜合征，氣管阻塞，心包積液，頸部、鎖骨上及腋下淋巴結(jié)累及等,T-LBL分子遺傳學(xué)改變,表達(dá)抗原：腫瘤細(xì)胞表達(dá)TdT。CD7和

34、胞漿CD3常常陽(yáng)性，CD3陽(yáng)性診斷T-LBL可信度較高。CD1a、CD2、CD4、CD5、CD8可有不同表達(dá)。T-LBL的TCRγ或β鏈基因重組可在相當(dāng)多病例中發(fā)生，但亦可缺乏。,T-LBL治療,傳統(tǒng)治療侵襲性NHL的方案效果差，推薦采用ALL的方案：BMF-90、Hyper-CVAD。兒童LBL預(yù)后較好，采用更高劑量的MTX。預(yù)防性顱腦照射的作用尚不肯定。對(duì)于縱隔大腫塊者，放療是有效的局部治療，但副作用明顯，建議照射劑量30-

35、36Gy。,自體移植具有提高非復(fù)發(fā)生存的趨勢(shì)，而OS無(wú)改善，對(duì)于復(fù)發(fā)高危的患者以及CR2或者更晚期的患者應(yīng)推薦異基因造血干細(xì)胞移植。復(fù)發(fā)難治T-LBL患者總體預(yù)后不佳，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療。HDC／HSCT有可能改善其預(yù)后。新藥治療： 復(fù)發(fā)難治的T-LBL,可試用抗CD30、抗CD52、克拉曲濱、硼替佐米等，還有一些新藥在研究中。,,,預(yù)后系統(tǒng),目前對(duì)TCL的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)有多項(xiàng): 1.IPI被證實(shí)可以很好地判斷一些PTCL

36、的預(yù)后， 2.還有專門針對(duì)PTCL-U的預(yù)后指標(biāo)——PIT ， (年齡、ECOG評(píng)分、LDH水平以及骨是否受累)。 3.Voset提出了新的國(guó)際PTCL預(yù)后方案： （年齡、ECOG評(píng)分和血小板水平(≤15×109／L或> 15×109／L） 但這3種指標(biāo)對(duì)患者的預(yù)后評(píng)價(jià)結(jié)果無(wú)明顯差別。 4.Went等認(rèn)為Ki-67表達(dá)(80％)也可以作為判斷 項(xiàng)指標(biāo)。 這些