晚期胃癌的靶向治療進(jìn)展周愛(ài)萍latestversion

1、晚期胃癌的靶向治療進(jìn)展,,,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院周愛(ài)萍,靶向藥物為晚期胃癌患者帶來(lái)新的希望,Murad A.M, et al. Cancer 1993; 72:37–41. 2.Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2648–2657. 3.Ajani JA, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; Abstract

2、 8. 4.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991–4997. 5 .Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450–1457. 6. Cunningham D, et al. N.Engl.J Med 2008; 358:36–46. 7. Kang Y.K, et al. Ann Oncol 2009; 20:666–673. 8. Van

3、 Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 9. Fuchs CS, et al. Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):31-9. 10. ASCO 2014.Abstract #4003.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

4、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,曲妥珠單抗 X/FC*(8),EOX (6),XP (7),ECX (6),ECF (6),DCF (4),EOF (6),IF (5),CF (

5、4),FAMTX (2),BSC (1),,,,,C+S1 (3),HER2 IHC 2+ / FISH+ 和 IHC 3+,,,雷莫盧單抗 (9),阿帕替尼 (10),,,一線 二線 二線后,,細(xì)胞毒藥物治療進(jìn)入平臺(tái)期,靶向治療,已進(jìn)入臨床研究的胃癌靶向藥物,HER2： 曲妥珠單抗，帕妥珠單抗， TDM-1, 拉帕替尼，抗血管生成 VEGF／VEGFR：貝伐珠單抗，ramcizumab, 阿帕替尼E

6、GFR ：西妥昔單抗，帕尼單抗mTOR：依維莫司C-Met ：rilotumumab, onartumumab，AMG337PARP : olaparibFGFR: dovotinibPD-1/PDL-1: pembrolizumab,已完成的晚期胃癌靶向治療：III期研究,,,,www.clinicaltrials.gov,,,,,,胃癌靶向治療的現(xiàn)狀,迄今，抗HR-2治療最為成功抗血管生成治療穩(wěn)坐二三線，無(wú)緣一線治療C

7、-met抑制劑： 單抗：失敗告終 TKI: 一枝獨(dú)秀？新穎的免疫靶向治療：希望之星EGFR抑制劑:全軍覆沒(méi)其他的靶點(diǎn)有待探索：parp酶抑制劑，F(xiàn)GFR抑制劑，…,ToGA 研究：曲妥珠單抗,,HER2-陽(yáng)性*晚期胃癌患者 (n=584),5-FU 或 卡培他濱a + 順鉑(n=290),R,a由研究者的判別來(lái)選擇；GEJ, 胃食管連接部*通過(guò)中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)IHC(3+)和/或FISH(+),5-F

8、U 或 卡培他濱a + 順鉑+曲妥珠單抗(n=294),,分層因素局部晚期 vs 轉(zhuǎn)移性 胃癌 vs 胃食管結(jié)合部癌可測(cè)量 vs 不可測(cè)量ECOG 評(píng)分 0-1 vs 2卡培他濱 vs 5-FU,全球、多中心、隨機(jī)、開放III期臨床研究,Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697,3803 位患者接受篩選1 810 HER2-陽(yáng)性* (22.1%),卡培他濱1000 mg/m2 b

9、id d1-14 q3w x 65-FU 800 mg/m2/day 持續(xù)靜脈滴注 d1-5 q3w x 6順鉑 80 mg/m2 q3w x 6曲妥珠單抗起始劑量8 mg/kg， 之后 6 mg/kg q3w 直至進(jìn)展,,ToGA：提高腫瘤緩解率12.8%,2.4%,32.1%,34.5%,意向治療人群（ITT）,總緩解率(ORR)=完全緩解率(CR)+部分緩解率(PR),p=0.0599,p=0.0145,,F+C +曲

10、妥珠單抗,,F+C,p=0.0017,患者 (%),CR,PR,ORR,12.8%,6050403020100,P=0.0599,P=0.0145,P=0.0017,Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697,47.3%,41.8%,5.4%,113,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,36,34,32,30,28,

11、26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,時(shí)間 (月),11.8,16.0,FC + T,FC,,,事件120136,HR0.65,95% CI0.51, 0.83,,中位OS16.011.8,事件,,0.1,,0.3,,0.5,,0.7,,0.9,40,53,124,2011,170 141,142 112,12296,10075,8453,6539,5128,10,0

12、0,3920,2813,處于風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù),Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697,在IHC2+/FISH+ 或者 IHC3+患者中的 OS,胃癌抗HER-2治療：延續(xù)佳話,輔助治療 － 新輔助治療：提高病理CR率抗HER-2治療的擴(kuò)展：新藥新希望 － 帕妥珠單抗 － TDM-1曲妥珠單抗耐藥的后續(xù)治療 － 阿法替尼：一縷曙光

13、－ 基因分型指導(dǎo)精準(zhǔn)化治療,抗HER-2治療應(yīng)用于胃癌的新輔助化療：II期研究,ASCO General poster session,Abs 4073.2015 ASCO-GI, General Poster Session, 107,,全球正在開展的抗HER-2新輔助／輔助治療研究,,,,帕妥珠單抗vs 曲妥珠單抗,抑制不依賴配體的HER2信號(hào)傳導(dǎo)抑制HER2ECD脫落激活A(yù)DCC,抑制配體依賴的HER2信號(hào)傳導(dǎo)抑制HER2

14、異源二聚化激活A(yù)DCC,Hubbard SR Cancer Cell 2005; Molina MA et al. Cancer Res 2001;Junttila TT et al. Cancer Cell 2009; Scheuer W et al. Cancer Res 2009;Franklin MC et al. Cancer Cell 2004; Agus DB et al. Cancer Cell 2002,帕妥珠單

15、抗,曲妥珠單抗,,,,二聚化域,曲妥珠單抗-HER2復(fù)合物,帕妥珠單抗-HER2復(fù)合物,,,,Trastuzumab emtansine (T-DM1)：,曲妥珠單抗實(shí)現(xiàn)DM1腫瘤靶向給藥， DM1是通過(guò)抑制微管聚合導(dǎo)致細(xì)胞死亡的一種高效細(xì)胞毒類藥物,人源化單抗 – 曲妥珠單抗,HER2,高效細(xì)胞毒試劑(微管蛋白失穩(wěn)劑),細(xì)胞毒類藥物: DM1,系統(tǒng)穩(wěn)定性,硫醚連接體: SMCC,,,,,T-DM1,分層： 地區(qū) ((日本 v

16、s. 北美/西歐/澳大利亞 vs. 亞洲(除日本外) vs. 南美/東歐) 既往胃切除術(shù) HER2 陽(yáng)性 (IHC 3+ vs. IHC2+/ISH+),JACOB全球III期研究：帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗,主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、ORR、DOR、CBR、安全性、帕妥珠單抗藥代動(dòng)力學(xué)和PRO,Tabernero J, et al. 2013 ASCO Abstract TPS4150.,Ongoing!,* 方

17、案選擇基于藥代動(dòng)力學(xué)、有效性和安全性**階段1 (階段 2) 患者由作出方案選擇決定之前（之后）招募的全部患者組成,2,2,隨機(jī)化:階段 1: 3組; 2:2:1比例階段 2: 2組; 2:1比例,階段 1**,100患者方案選擇藥代動(dòng)力學(xué)分析,,,T-DM13.6 mg/kg q3 wk,T-DM12.4 mg/kg/wk,Chemotherapy (Physician’s Choice)Paclitaxel 80 mg

18、/m2/wk orDocetaxel 75 mg/m2 q3 wk,,,FPI,,n=40,n=40,n=20,,方案選擇藥代動(dòng)力學(xué)分析,X,,最初100例患者隨訪過(guò)程中額外增加的,T-DM13.6 mg/kg q3 wk,T-DM12.4 mg/kg/wk,Chemotherapy (Physician’s Choice)Paclitaxel 80 mg/m2/wk orDocetaxel 75 mg/m2 q3 wk,n=

19、30,n=30,n=15,化療 (研究者選擇)紫杉醇 80 mg/m2/wk 或多西他賽 75 mg/m2 q3 wk,階段 2**,,最終數(shù)據(jù),,T-DM1選定的方案*,1,LPI,,,n=158,n=79,總樣本量 n=412選定T-DM1組: 228對(duì)照組: 114 未選定T-DM1組: 70,T-DM1治療胃癌: GATSBY III期試驗(yàn),二線治療HER2+晚期胃癌既往接受過(guò)化療 ± 既往接受過(guò)抗HER

20、2治療PS 0-1總數(shù)n=412(階段 1 + 2),1,2,Ongoing!,,背景：阿法替尼是強(qiáng)效的EGFR,HER-2,HER-4的不可逆阻斷劑 被批準(zhǔn)用于晚EGFR基因突變的期非小細(xì)胞肺癌 研究目的1：阿法替尼治療曲妥珠單抗難治性的HER2＋轉(zhuǎn)移 性食管胃癌的反應(yīng)率目標(biāo)目的2：通過(guò)基因組和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)明確曲妥珠單抗 耐藥的機(jī)制,

21、2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59,阿法替尼治療曲妥珠單抗難治性的HER2＋ 轉(zhuǎn)移性食管胃腺癌II期研究,研究設(shè)計(jì),入組標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗治療進(jìn)展時(shí)HER2＋（IHC 3＋或 FISH ＋）；阿法替尼治療前后需獲取活檢標(biāo)本，用于蛋白質(zhì)組學(xué)、二代測(cè)序（NGS） 和建立異種移植瘤（PDX）；89Zr-曲妥珠單抗 PET成像技術(shù)用于基線期和治療后活檢時(shí)。,20

22、15 ASCO-GI, General Poster Session, 59,療效結(jié)果,腫瘤變化瀑布圖,2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59,阿發(fā)替尼中位治療時(shí)間：5.1（1.7－13）,PR患者的CT和腫瘤NGS分析結(jié)果－ case 1,2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59,,,曲妥珠單抗治療前或治療后均異常的基因,曲妥珠單抗耐藥繼發(fā)的基因異

23、常,PR患者的CT和腫瘤NGS分析結(jié)果－case 2,2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59,基線,8周阿法替尼治療后,擴(kuò)增,腫瘤NGS分析,突變,阿法替尼治療前和治療8周后的患者CT,結(jié) 論,阿法替尼治療曲妥珠單抗難治性的HER2＋轉(zhuǎn)移性食管胃癌顯示了一定的臨床療效。HER2基因在曲妥珠單抗耐藥且阿法替尼有效的腫瘤中依舊高水平擴(kuò)增；EGFR基因擴(kuò)增可能與阿法替尼療效相關(guān)。闡明曲妥珠單抗耐

24、藥機(jī)制，有助于引導(dǎo)耐藥治療,2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59,胃癌靶向治療的現(xiàn)狀,迄今，抗HR-2治療最為成功抗血管生成治療穩(wěn)坐二三線，無(wú)緣一線治療C-met抑制劑： 單抗：失敗告終 TKI: 一枝獨(dú)秀？新穎的免疫靶向治療：希望之星EGFR抑制劑:全軍覆沒(méi)其他的靶點(diǎn)有待探索：parp酶抑制劑，F(xiàn)GFR抑制劑，…,作用于VEGF/VEGFR通路靶點(diǎn)的藥物,Ap

25、atinib,,,,AVAGAST研究：貝伐珠單抗一線失守,Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976.,主要研究終點(diǎn)：OS分層因素：地理區(qū)域氟尿嘧啶藥物使用疾病狀態(tài),*若卡培他濱禁忌，可改用 5-FU卡培他濱 1000 mg/m2 bid, d1-14, q21d, 使用至PD順鉑 80 mg/m2 d1, 順鉑最多使用6周貝伐單抗 7.5 mg/kg d1, 使用至P

26、D,全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究,AVAGAST：未達(dá)到主要研究終點(diǎn)OS,亞組分析(計(jì)劃的): 美洲 > 歐洲 > 亞洲獲益PFS (6.7 vs 5.3 mos; HR: 0.80; 95% CI: 0.68-0.93; P =0.004)ORR (46.0% vs 37.4%; P = 0.03)? 貝伐單抗: 有療效, 但地域之間有差異– 腫瘤活檢? 生物標(biāo)志物?,國(guó)際, III期, 進(jìn)展期

27、胃癌, 一線 (n = 774)； 順鉑-卡培他濱 (or FU) + 貝伐單抗 or 安慰劑,Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976.,Ramucirumab：二線取勝,REGARD研究1：多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究,主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS，12周PFS率，ORR和安全性,RAINBOW研究2：全球、隨機(jī)、雙盲、III期研究,主要終點(diǎn)：OS,1. Fuc

28、hs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5. 2. Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,REGARD：延長(zhǎng)主要研究終點(diǎn)OS,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,RAINBOW ：延長(zhǎng)主要研究終點(diǎn)OS,Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,晚期

29、胃癌二線治療，OS延長(zhǎng)近2個(gè)月，達(dá)到主要研究終點(diǎn)RAM聯(lián)合PTX組可以看到持續(xù)的生存獲益Ramucirumab是一種對(duì)胃癌和胃食管結(jié)合部癌一線治療失敗后的有效新藥,28天為一個(gè)周期，持續(xù)治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或毒性反應(yīng)不可難受主要終點(diǎn)：總生存期（OS）次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量評(píng)分（QoL）,阿帕替尼：III期研究,ASCO 2014.Abstract #4003,隨機(jī)、

30、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究,阿帕替尼延長(zhǎng)主要研究終點(diǎn)OS,阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)1.8個(gè)月,FAS：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)2.6個(gè)月,PPS：符合方案集,阿帕替尼延長(zhǎng)次要研究終點(diǎn)PFS,阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.8個(gè)月,FAS：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.9個(gè)月,PP

31、S：符合方案集,阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展,*客觀緩解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 **疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,ASCO 2014.Abstract #4003,INTEGRATE研究：瑞戈菲尼能否最終出線？,全球、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II期臨床研究1分層因素一線 VS 二線地理區(qū)域,1 包括澳大利亞、新西蘭、加拿大及韓國(guó)中心,Nick Pavlakis, et al.

32、 2015 ASCO GI Abs 9,主要研究終點(diǎn)：PFS次要研究終點(diǎn)：OTR(腫瘤總緩解率),2個(gè)月時(shí)的臨床獲益,OS,根據(jù)VEGF-A水平的PFS,安全性,生活質(zhì)量,目的觀察瑞戈菲尼在胃癌中的有效性和安全性，以期作為后續(xù)III期臨床研究的依據(jù),疾病控制情況,*第10周前無(wú)進(jìn)展證據(jù)（或非方案的抗癌治療），且不早于第6周、根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估為CR、PR或SD,預(yù)先設(shè)定的PFS參考值過(guò)于樂(lè)觀（H0）因此進(jìn)行更大的分析直接兩

33、組比較,2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.,INTEGRATE：延長(zhǎng)主要研究終點(diǎn)PFS,中位PFS(瑞戈非尼組 vs 安慰劑組)HR：0.40(95%CI：0.28-0.59，P<0.0001),Nick Pavlakis, et al. 2015 ASCO GI Abs 9,N=147,INTEGRATE：未顯著延長(zhǎng)次要研究終點(diǎn)OS,中位OS(瑞戈非尼組 vs 安慰劑組)H

34、R：0.74 (95%CI：0.51-1.08，P=0.11),Nick Pavlakis, et al. 2015 ASCO GI Abs 9,胃癌靶向治療的現(xiàn)狀,迄今，抗HR-2治療最為成功抗血管生成治療穩(wěn)坐二三線，無(wú)緣一線治療C-met抑制劑： 單抗：失敗告終 TKI: 一枝獨(dú)秀？新穎的免疫靶向治療：希望之星EGFR抑制劑:全軍覆沒(méi)其他的靶點(diǎn)有待探索：parp酶抑制劑，F(xiàn)GFR抑制劑，…,MET與

35、HGF,,受體活化二聚化,下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),內(nèi)吞與降解,配體結(jié)合域,MET locus is mapped on chromosome 7q21-31,HGF主要由間充質(zhì)細(xì)胞分泌，旁分泌、自分泌,Ann Transl Med 2015;3(6):82,MET通路基本原理,,Nature Reviews Cancer 12, 89–103 (2012),細(xì)胞生存凋亡抑制,增殖,轉(zhuǎn)移 粘附,侵襲浸潤(rùn),MET當(dāng)與其配體HGF結(jié)合后，M二聚化，

36、導(dǎo)致生長(zhǎng)、遷移和存活信號(hào)的產(chǎn)生。MET在許多腫瘤中都存在擴(kuò)增、突變與過(guò)表達(dá)MET通路也與貝伐珠單抗治療CRC以及EGFR抑制劑的耐藥相關(guān),胃癌MET陽(yáng)性率,,,PLoS ONE 8(11): e79137.,MET IHC陽(yáng)性率：26％－82％亞洲近年IHC 2/3+ 結(jié)果：20－40％MET ISH陽(yáng)性率：2－10％MET蛋白陽(yáng)性和基因擴(kuò)增不是線性關(guān)系過(guò)表達(dá)與擴(kuò)增存在較高的相關(guān)性,MET過(guò)表達(dá)為胃癌的預(yù)后不良因素,,PLo

37、S ONE 8(11): e79137.,Nature Reviews Clinical Oncology 2012;9:314-26,MET靶向藥物一覽,RILOMET-1研究：Rilotumumab未達(dá)到主要研究終點(diǎn)PFS,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,MET蛋白表達(dá)與療效無(wú)關(guān),2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4000.,腫瘤M

38、ET FISH分析,2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4000.,FISH檢測(cè)MET基因擴(kuò)增（RUO MET/CEN-7 IQFISH PROBE MIX ASSAY(Dako)）,血漿總HGF分析正在進(jìn)行之中,Onartuzumab治療晚期胃食管癌：無(wú)生存獲益,ITT人群,MET 2+/ 3+人群：有獲益趨勢(shì)，但統(tǒng)計(jì)學(xué)不顯著,METGastric與RILOMET-1的比較,,口服高選擇性MET抑

39、制劑AMG337的I期研究,,,Eunice L Kwak, et al. 2015 ASCO GI, Poster, abs 1,最佳腫瘤應(yīng)答,腫瘤縮小者7例為MET擴(kuò)增，僅兩例為MET過(guò)表達(dá),MET擴(kuò)增的GEJ/胃/食管癌患者的緩解情況,Eunice L Kwak, et al. 2015 ASCO GI, Poster, abs 1,一例63歲男性MET擴(kuò)增的GEJ患者的治療反應(yīng),Eunice L Kwak, et al. 201

40、5 ASCO GI, Poster, abs 1,治療周數(shù)*,*第155周時(shí)，患者仍在接受治療，但是更近期的CT中心閱片尚不可用,Met 與其他細(xì)胞信號(hào)分子之間的交互關(guān)系,MET亦能與Plexin, integrin, CD44等分子互動(dòng) —抗HGF抗體無(wú)效的可能原因,Trends in Cell Biology Vol.19 No.10,Crosstalk pathways: Wnt (metastasis, EMT,

41、CSC)Her2/Her3 (recurrence, poor prognosis)EGFR (西妥昔單抗)IGFR (metastasis, angiogenesis)VEGFR (angiogenesis)TGF-beta (metastasis),Crosstalk between MET and other signaling pathways,Nature Re

42、views Cancer 12, 89–103 (2012),為何單抗失敗，TKI初步結(jié)果獲益,歷史回顧,單抗靠阻止配體受體結(jié)合及阻止受體的二聚化來(lái)抑制下游通路，但MET通路的活化同時(shí)受其他多種因素的影響TKI直接結(jié)合于MET胞內(nèi)激酶活化區(qū)，抑制更加直接徹底？,MET： 在胃癌 Driver gene中的權(quán)重？,MET是不是胃癌的Driver gene？胃癌中存在多個(gè)RTK過(guò)表達(dá)的現(xiàn)象，MET的權(quán)重？TKI對(duì)MET FISH+患者

43、取得良好ORR：MET FISH+/ MET突變可能是療效預(yù)測(cè)因素？MET作為一個(gè)重要的旁路是其他靶向藥物耐藥的原因之一，抗MET治療時(shí)其他旁路激活亦導(dǎo)致抗MET治療失??？,MET CNA是排他性的，但蛋白過(guò)表達(dá)不是,Gut 2012;61:673－684 Gastric Cancer DOI 10.1007/s10120-014-0360-4,MET排他性擴(kuò)增，陽(yáng)性率3％MET擴(kuò)增者預(yù)后比MET過(guò)表達(dá)者更差,MET 基因的

44、擴(kuò)增對(duì)胃癌起Driver 作用，但蛋白表達(dá)陽(yáng)性則不一定,在研的Anti－MET TKI在胃癌中的研究,http://www.vai.org/metclinicaltrials,HGF/SF–MET inhibitors 聯(lián)合治療是熱點(diǎn),一半以上處于I期研究階段實(shí)體瘤中以肺癌，腦瘤，消化道腫瘤研究為多三分之一以上聯(lián)合其他靶向藥物,總 結(jié),MET過(guò)表達(dá)／擴(kuò)增是胃癌的預(yù)后不良因素單克隆抗體在胃癌抗MET治療中失敗，TKI卻展現(xiàn)了

45、一線曙光抗MET治療失敗的原因十分復(fù)雜，優(yōu)勢(shì)人群尚未明確。MET基因擴(kuò)增？ －臨床中應(yīng)關(guān)注MET基因的過(guò)表達(dá)和FISH檢測(cè)拮抗劑與其他靶向藥物聯(lián)合是未來(lái)發(fā)展的方向？,小結(jié)與展望,ToGA研究的成功開啟了胃癌靶向治療的新紀(jì)元。抗HER-2治療縱橫深入，可望帶來(lái)更多的臨床益處?？寡苌刹呗哉韧砥谖赴┯谖ｋy之中，Ramucirumab為二線方案；阿帕替尼獲CFDA批準(zhǔn)用于二線后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃食管結(jié)合部腺癌。MET通