2018asco晚期乳腺癌治療進(jìn)展

1、ASCO晚期乳腺癌治療進(jìn)展內(nèi)分泌及化療篇,中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科史艷俠2018-9-2,內(nèi)容,Abs 1003：Utidelone(UTD1)聯(lián)合卡培他濱（CAP） VS卡培他濱治療蒽環(huán)類和紫衫類難治性晚期乳腺癌（MBC） ——BG01-1323L隨機(jī)III期臨床研究的OS結(jié)果,Abs 1000： Ribociclib聯(lián)合氟維司群治療激素受體陽(yáng)性，HER2陰性的晚期乳腺癌患者的MONALEESA-3研究結(jié)果Abs 1002：A

2、bemaciclib用于HR +，HER2-晚期乳腺癌絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性,內(nèi)容,Abs 1003：Utidelone(UTD1)聯(lián)合卡培他濱（CAP） VS卡培他濱治療蒽環(huán)類和紫衫類難治性晚期乳腺癌（MBC） ——BG01-1323L隨機(jī)III期臨床研究的OS結(jié)果,Abs 1000： Ribociclib聯(lián)合氟維司群治療激素受體陽(yáng)性，HER2陰性的晚期乳腺癌患者的MONALEESA-3研究結(jié)果Abs 1002：Abemaciclib

3、用于HR +，HER2-晚期乳腺癌絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性,不同激酶活性的選擇性CDK4/6抑制劑,禮來(lái),輝瑞,諾華,Gelbert LM, et al. Invest New Drugs. 2014;32:825-837. Fry DW, et al. Mol Cancer Ther. 2004;3:1427-1438. Kim S, et al. AACR-NCI-EORTC 2013. Abstract PR02.,CDK4/6抑

4、制劑研究歷程,6,1L or 2L HR+，HER2- mBCRibociclib+fulvestrant,MONALEESA-3,,2018,Other trials ongoing,,CDK4/6抑制劑——ASCO發(fā)布兩項(xiàng)重要數(shù)據(jù),,12.8m->20.5m,0.59,MONARCH3JCO 2017,NSAI,Abemaciclib,14.7m--> 28.2m,0.54,Ribociclib聯(lián)合氟維司群治療激素

5、受體陽(yáng)性，HER2陰性的晚期乳腺癌患者的MONALEESA-3研究結(jié)果,Dennis J. Slamon, Patrick Neven, Stephen K. L. Chia, Seock-Ah Im, Peter A. Fasching, Michelino DeLaurentiis, Katarina Petrakova, Giulia Valeria Bianchi, Francisco J. Esteva, Miguel Mar

6、tin, Xavier Pivot, Gena Vidam, Yingbo Wang 1000,MONALEESA-3：III期安慰劑對(duì)照的Ribociclib聯(lián)合氟維司群的研究,Dennis J, et al. 2018 ASCO Abstract 1000,絕經(jīng)HR+/HER2-的晚期乳腺癌（ABC）沒(méi)有經(jīng)過(guò)治療或者≤1線的內(nèi)分泌治療N=726,Ribociclib（600mg/天口服；治療3周停1周）+氟維司群（500mg）

7、*N=484,安慰劑+氟維司群（500mg）*N=242,隨機(jī)2:1,首要研究終點(diǎn)：PFS（當(dāng)?shù)卦u(píng)估根據(jù)RECIST1.1）次要研究終點(diǎn)：OSORRCBR至緩解時(shí)間（TTR）緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）ECOG PS的明確的惡化時(shí)間病人報(bào)告結(jié)果安全性藥代動(dòng)力學(xué),分層因素：是否有肝肺轉(zhuǎn)移；先前是否有內(nèi)分泌治療,腫瘤的評(píng)估在前18個(gè)月每8周一次，之后每12周一次；初步的分析計(jì)劃是在發(fā)生364個(gè)PFS事件之后95％

8、的可信區(qū)間檢測(cè)到33％的風(fēng)險(xiǎn)減少（HR 0.67）與單側(cè)α= 2.5％，相當(dāng)于增加中位PFS到13.4月（中位PFS在安慰劑組為9個(gè)月），樣本大小為660個(gè)病人,先前內(nèi)分泌治療狀態(tài)標(biāo)準(zhǔn),Dennis J, et al. 2018 ASCO Abstract 1000,首要研究終點(diǎn)：PFS（研究者評(píng)估）,Dennis J, et al. 2018 ASCO Abstract 1000,PFS亞組分析,Dennis J, et al. 20

9、18 ASCO Abstract 1000,根據(jù)先前內(nèi)分泌治療狀態(tài)的PFS,Dennis J, et al. 2018 ASCO Abstract 1000,次要研究終點(diǎn)：ORR和CBR,Dennis J, et al. 2018 ASCO Abstract 1000,在所有患者中CBR在Ribociclib+氟維司群組為70.2%，安慰劑+氟維司群組為62.8%（P=0.020）在有可測(cè)量病灶的患者中CBR在Ribociclib+氟

10、維司群組為69.4%，安慰劑+氟維司群組為59.7%（P=0.015）,血液學(xué)毒性（無(wú)論研究治療關(guān)系）,Dennis J, et al. 2018 ASCO Abstract 1000,發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生在Ribociclib+氟維司群組的5例患者（1%）中，安慰劑組沒(méi)有發(fā)生,非血液學(xué)毒性,Dennis J, et al. 2018 ASCO Abstract 1000,基線后QTcF>480ms,基于ECG數(shù)據(jù)，發(fā)生在R

11、ibociclib+氟維司群組的27例（5.6%）患者中， 安慰劑+氟維司群組發(fā)生6例（2.5%）3/4級(jí)的ALT/AST升高發(fā)生在Ribociclib+氟維司群組的32例（6.6%）/9例（1.9%），安慰劑+氟維司群組的23例（4.8%）/6例（1.2%）患者中兩例患者在Ribociclib+氟維司群組發(fā)生確定的Hy’s；AST,ALT和TBIL水平在Ribociclib停藥后都恢復(fù)正常,結(jié)論,病人接受Ribociclib+氟維

12、司群治療對(duì)比安慰劑+氟維司群有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的和有臨床意義的PFS的提高；HR：0.593；P=0.00000041；對(duì)比安慰劑疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)減少41%Ribociclib治療的獲益與亞組患者一致一線Ribociclib +氟維司群治療觀察到PFS的延長(zhǎng)（HR：0.577；95%CI：0.415-0.802）在接受二線治療的患者中也可以觀察到同樣的PFS的獲益（HR：0.565；95%CI：0.428-0.744）Ribocicl

13、ib+氟維司群治療證實(shí)安全性可控，與之前的III期研究一致Ribociclib+氟維司群可能可以成為絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者新的一線和二線的治療選擇這是第一項(xiàng)CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群在未經(jīng)治療的晚期乳腺癌和完成>12個(gè)月新輔助/輔助內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者中顯示出療效的研究,Dennis J, et al. 2018 ASCO Abstract 1000,Abemaciclib用于HR +，HER2-晚期乳腺

14、癌絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性,Patrick Neven, Hope S. Rugo, Sara M. Tolaney, Hiroji Iwata, Masakazu Toi, Matthew P. Goetz, Peter A. Kaufman, Susana Barriga, Yong Lin, George W. 1002,1. Altucci L et al. Oncogene 1996;12(11):2315-24 2. M

15、eyerson M et al. Mol Cell Biol 1994;14(3):2077-86 3. Torres-Guzmán R et al. Oncotarget 2017;8(41):69493-507 4. Gelbert et al. Invest New Drugs 2014;32(5):825-37,5. Dickler MN et al. Clin Cancer Res 2017;23(17):5

16、218-24 6. Sledge GW, Jr., et al. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-84 7. Goetz MP, et al. J Clin Oncol 2017; 35(32):3638-46,CDK4/6抑制劑治療HR+乳腺癌,在HR +乳腺癌中，雌激素刺激細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)并激活CDK4和6以及隨后的細(xì)胞周期進(jìn)程1,?2Abemaciclib是CDK4＆6選擇性抑制劑，每天兩次

17、，連續(xù)給藥；用Abemaciclib持續(xù)抑制CDK4和6導(dǎo)致持續(xù)的細(xì)胞周期停滯和隨后的衰老或細(xì)胞凋亡3， 然而，短期抑制導(dǎo)致可逆的反彈效應(yīng)4Abemaciclib在HR +，HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者中顯示出單藥治療（MONARCH 1） 5和聯(lián)合氟維司群[MONARCH 2] 6或NSAI [MONARCH 3] 7的療效和耐受性在這里，我們報(bào)道MONARCH2研究中前/圍絕經(jīng)期女性的療效和安全性數(shù)據(jù),Patrick N

18、even, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,Abemaciclib作為單藥治療的MONARCH 1研究,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,Sept 2006: 51yrs WE ALND : pILA pT2N1a (1/14)Adj CT with 3x FEC-100?3x Taxotere 100mg/m²Adjuvant RT

19、and 5yrs Anastrozole06-2012: Bone Met? Exemestane01-2014: PD Bone ?Tamoxifen05-2014: PD Liver, lung ?Taxol qw 09-2014: PD Liver, pleura, lung ?Abemaciclib mono06-2017: PD Liver ?Fulvestrant 10-2017: PD Liver, lung

20、?Exemestane – Everolimus01-2018: PD: Liver, pleura, lung ?Carbo - Gemcitabine04-2018: PD ?Capecitabine,PR持續(xù)時(shí)間PFS時(shí)間為33個(gè)月,MONARCH 2實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：,統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì): 假設(shè)真實(shí)的HR為0.703，90%的效力檢測(cè)出單側(cè)α為0.025%需要378個(gè)事件病人在19個(gè)國(guó)家的142個(gè)研究中心入組,a?年齡<60歲，并有自

21、然月經(jīng)出血。 患者需要接受促性腺激素釋放激素（GnRH）激動(dòng)劑b?在所有新進(jìn)和持續(xù)的患者中，通過(guò)協(xié)議修訂減少劑量，其中178名患者入組后，從200mg減少到150mg BIDc?每個(gè)患者給予氟維司群,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,Cardoso F et al. Breast. 2017;31:244-59Cardoso F et al. Ann Oncol. 2017

22、;28:16-33,,Abbreviations: AI, aromatase inhibitor; ET, endocrine therapy; PgR, progesterone receptora2 patients in the abemaciclib arm and 1 patient in the placebo arm received no prior ETbpatients whose disease relaps

23、ed ≤ 2 years while receiving (neo)adjuvant ET or progressed ≤ 6 months of receiving ET for ABC (Cardoso F, et al. Breast. 2017;31:244-59; Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2017;28:16-33)cpatients receiving prior ET who do no

24、t meet the definition of primary resistance were considered to have secondary resistance,絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期人群的基線特征,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,ITT人群的PFS,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,中位PFSabemac

25、iclib + 氟維司群: 16.4 monthsplacebo + 氟維司群: 9.3 monthsHR (95% CI): .553 (.449, .681); p<?.0000001,PFS 的獲益經(jīng)過(guò)盲法獨(dú)立中心評(píng)估確認(rèn)HR: .460; 95% CI: .363, .584; p?<?.000001,Sledge GW Jr. et al. J Clin Oncol 2017;35(25):2875-84,絕

26、經(jīng)前/圍絕經(jīng)期人群的PFS,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,PFS 的獲益經(jīng)過(guò)盲法獨(dú)立中心評(píng)估確認(rèn)HR: .432; 95% CI: .236, .793; p?< .005,中位PFS abemaciclib + 氟維司群: 未達(dá)到placebo + 氟維司群: 10.5 monthsHR (95% CI): .446 (.264, .754); p?=?.00

27、2,先前未經(jīng)AI治療的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期人群的PFS,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,中位PFSabemaciclib + 氟維司群: 未達(dá)到placebo + 氟維司群t: 11.3 monthsHR (95% CI): .451 (.245, .833); p?=?.009,Abbreviations: AEs, adverse events; SAEs, seriou

28、s adverse eventsa死因：腦梗塞。 初步報(bào)告表明這種死亡是由于AE引起的，但隨后的研究者評(píng)估報(bào)告說(shuō)造成這一死亡的腦梗塞與研究疾病有關(guān),藥物暴露和不良事件總結(jié),Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,a1例患者（1.4％）在abemaciclib組發(fā)生3級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少,治療-SAE,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract

29、1002,劑量修正前 (200 mg starting dose) n?=?20,劑量修正后(150 mg starting dose) n?=?51,2級(jí)和3級(jí)腹瀉：劑量調(diào)整前后,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,結(jié)論,Abemaciclib聯(lián)合氟維司群和GnRH激動(dòng)劑顯著改善絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期晚期乳腺癌女性的PFS（中位NR vs 10.5個(gè)月; HR：0.446）和ORR（6

30、0.8％vs 28.6％，在可測(cè)量的疾病患者中）。 這些結(jié)果與ITT人群一致；Abemaciclib加氟維司群和GnRH激動(dòng)劑導(dǎo)致腫瘤顯著縮?。籄bemaciclib加氟維司群延緩了ITT人群開(kāi)始隨后化療的時(shí)間；在絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期患者中觀察到類似的結(jié)果；與Abemaciclib相關(guān)的腹瀉通常是可預(yù)測(cè)的（早期發(fā)生），易于控制（使用常規(guī)劑量的止瀉藥和降低劑量）和可逆的；Abemaciclib連續(xù)給藥聯(lián)合氟維司群證實(shí)了與其他abema

31、ciclib研究一致的安全性。 通過(guò)將GnRH激動(dòng)劑添加到abemaciclib加氟維司群中未觀察到額外的毒性.,Patrick Neven, et al. 2018 ASCO Abstract 1002,CDK4/6抑制劑：What we know?,持續(xù)、有臨床意義的PFS改善無(wú)論內(nèi)分泌治療敏感與否、內(nèi)分泌治療partner選擇、絕經(jīng)狀態(tài)均有獲益可預(yù)測(cè)、可耐受和可管理的AEs,CDK4/6抑制劑獲批情況,三個(gè)CDK 4/6抑制劑

32、用法、用量、主要副作用,MONARCH2 : G1/2 → 73%，腹瀉常發(fā)生在第一周期，中位發(fā)生時(shí)間為第6天特殊AE：血清肌酐升高,Q-T間期延長(zhǎng),CDK4/6抑制劑作為1類證據(jù)寫(xiě)進(jìn)NCCN指南（2018V1）,,,CDK4/6抑制劑：What we don’t know?,何時(shí)應(yīng)用？OS？何種腫瘤更獲益？耐藥機(jī)制？進(jìn)展后策略？其他setting？,何時(shí)應(yīng)用？,Ingrid Mayer, MD, ASCO, 2017.,

33、No crossover studies!,顯著PFS獲益能否轉(zhuǎn)化為OS獲益？,Finn R, ASCO, 2017,PALOMA-1(隨機(jī)II期)N=165PFS HR 0.49(0.32-0.75)OS HR 0.89(0.623,1.294),樣本量較小，目前III期研究暫無(wú)OS數(shù)據(jù)Meta分析？,P=0.281,ER+MBC中很難取得OS獲益,Finn R, ASCO, 2017,無(wú)OS獲益是否有value？,IHC標(biāo)記

34、物分析（PALOMA-2）,CCND1擴(kuò)增和/或p16缺失、CCND1拷貝數(shù)、ki67高低、 PIK3CA 狀態(tài)、 ESR1 突變均無(wú)相關(guān)性,Finn RS, et al. Ann Oncol 2016;27(Suppl. 6) (Abstract LBA15),HR (95% CI),Favors PAL+LET,Favors PCB+LET,HR (95% CI),Favors PAL+LET,Favors PCB+LET,Qual

35、itative analysis,Quantitative analysis,0.0,0.5,1.0,1.5,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Q5,何種腫瘤更獲益？Biomarker仍在探索,2017年SABCS：亞組分析-肝轉(zhuǎn)移等優(yōu)勢(shì)受益人群,MONARCH 2氟維司群±abemacicl

36、ib,MONARCH 31,2NSAI ± abemaciclib,基線無(wú)肝轉(zhuǎn)移,基線肝轉(zhuǎn)移,1. Goetz MP, et al. J Clin Oncol 2017;35(32):3638-46.2. Di Leo A, et al. Annals of Oncology 2017;28(suppl_5):v605-v649.,臨床病理特征包括：肝轉(zhuǎn)移、PR-、高腫瘤分級(jí)、MONARCH 2→TFI ＜36m、,內(nèi)

37、容,Abs 1003：Utidelone(UTD1)聯(lián)合卡培他濱（CAP） VS卡培他濱治療蒽環(huán)類和紫衫類難治性晚期乳腺癌（MBC） ——BG01-1323L隨機(jī)III期臨床研究的OS結(jié)果,Abs 1000： Ribociclib聯(lián)合氟維司群治療激素受體陽(yáng)性，HER2陰性的晚期乳腺癌患者的MONALEESA-3研究結(jié)果Abs 1002：Abemaciclib用于HR +，HER2-晚期乳腺癌絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性,Utidelone(U

38、TD1)聯(lián)合卡培他濱（CAP） VS卡培他濱治療蒽環(huán)類和紫衫類難治性晚期乳腺癌——BG01-1323L隨機(jī)III期臨床研究的OS結(jié)果,Binghe Xu, Pin Zhang, Tao Sun, Qingyuan Zhang, Zefei Jiang, Zhongyu Yuan, Xiaojia Wang, Shude Cui, Yuee Teng, Xi-Chun Hu, Junlan Yang, Hongming Pan, Zho

39、ngsheng Tong, Huiping Li, Qiang Yao, Yongsheng Wang1003,研究背景,試劑：Utidelone(UTD1),是一種應(yīng)用發(fā)酵方法制備的埃博霉素類似物,且是一種微管抑制劑及血管生成抑制劑；異種移植模型：廣譜的抗癌活性，對(duì)于人類乳腺癌，肺癌、肝癌、結(jié)腸癌以及前列腺癌，可使腫瘤體積減小70%-90%；臨床I期、II期單藥療法：UTD1對(duì)于紫杉醇和蒽環(huán)霉素治療后的晚期乳腺癌患者：臨床I期，

40、例數(shù)15，客觀緩解率（ORR）為23.4%；臨床II期:例數(shù)70，ORR為28.6%， 無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為5.6個(gè)月；聯(lián)合II期研究：UTD1聯(lián)合卡培他濱治療紫杉醇和蒽環(huán)類治療過(guò)的患者：例數(shù)33，ORR為43.8%，PFS為7.9月；聯(lián)合III期研究：UTD1聯(lián)合卡培他濱（CAP）對(duì)比卡培他濱單藥治療經(jīng)過(guò)紫衫類和蒽環(huán)類治療的晚期乳腺癌患者（MBC）能顯著延長(zhǎng)PFS和提高ORR。,Binghe Xu, et al. 2018 A

41、SCO Abstract 1003,研究對(duì)象和研究終點(diǎn),Binghe Xu, et al. 2018 ASCO Abstract 1003,研究對(duì)象：?診斷為進(jìn)展期轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)；?經(jīng)過(guò)蒽環(huán)類及紫杉類治療的難治性MBC；?使用化療藥方案≤4，且均為治療失敗后；,研究終點(diǎn)：?總生存（OS）?無(wú)進(jìn)展生存期（PFS） ?IRRC的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1?客觀緩解率（ORR）；?安全性參數(shù)

42、 ?使用NCI CTC4.03標(biāo)準(zhǔn),給藥方案,Binghe Xu, et al. 2018 ASCO Abstract 1003,治療方案（方案A）：270例?UTD1聯(lián)合CAP?UTD1:30mg/m2/天 iv. day1～5?CAP:1000mg/m2 口服bid day1～14?每21天/周期；,對(duì)照方案（方案B）:135例?CAP 單藥治療?CAP:1250mg/m2 口服 bid day1～14；?作為對(duì)照

43、組；?每21天/周期；,?有SD、PR或者CR的患者可以繼續(xù)接受治療至12個(gè)周期，除非疾病 進(jìn)展或者難以忍受的藥物毒性?12個(gè)治療周期后，根據(jù)研究者的建議病人可以繼續(xù)治療第一例病人治療時(shí)間：2014.8.8最后一例病人治療時(shí)間：2015.12.14,PFS截止時(shí)間：2016.9.15）,Binghe Xu, et al. 2018 ASCO Abstract 1003,確定的客觀反應(yīng)（RECIST1.1）（截止時(shí)間：20

44、16.9.15）,Binghe Xu, et al. 2018 ASCO Abstract 1003,OS (時(shí)間：2018.3.9）,Binghe Xu, et al. 2018 ASCO Abstract 1003,與伊沙匹隆的數(shù)據(jù)對(duì)比沒(méi)有改善OS,AE事件-安全性（截止時(shí)間：2016.9.15）,Binghe Xu, et al. 2018 ASCO Abstract 1003,Binghe Xu, et al. 2018

45、ASCO Abstract 1003,AE事件-安全性（截止時(shí)間：2016.9.15）,伊沙匹隆導(dǎo)致3 / 4 PN級(jí)的解決時(shí)間為6周,結(jié)論,Utidelone聯(lián)合卡培他濱對(duì)比卡培他濱單藥治療經(jīng)過(guò)大量前期治療的MBC患者不僅能顯著延長(zhǎng)PFS和提高ORR，還能顯著延長(zhǎng)OS，也優(yōu)于伊沙匹隆的歷史數(shù)據(jù)，伊沙匹隆沒(méi)有延長(zhǎng)OS；在聯(lián)合組中僅有周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率高；3級(jí)或更高級(jí)毒性中位恢復(fù)為1級(jí)或更好的時(shí)機(jī)為3周；Utidelone為MBC

46、患者提供了一種更好的潛在治療選擇用于治療蒽環(huán)類和紫衫類難治的MBC患者,Binghe Xu, et al. 2018 ASCO Abstract 1003,總 結(jié),THANKS！,2年生存率,Binghe Xu, et al. 2018 ASCO Abstract 1003,人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和選擇時(shí)基線特征,Binghe Xu, et al. 2018 ASCO Abstract 1003,研究藥物暴露小結(jié),Binghe Xu,