諾和龍重塑早相

1、,,,,主要內(nèi)容,胰島素分泌缺失之痛,早相胰島素分泌之理,餐后血糖升高之憂,改善早相，降低餐后血糖之益,——胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素,2型糖尿病的自然病程,胰島素分泌缺陷決定糖尿病的發(fā)生發(fā)展,DeFronzo & Felber Diabetes 37:667-687, 1988Metabolism 39:1068-75, 1990,胰島素介導(dǎo)下的葡萄糖攝取量,LEANNGT,OBNGT,OB-DIAB

2、Hi INS,OB-IGT,OB-DIABLo INS,血糖濃度(mg/dl),胰島素分泌(µU/ml),胰島素敏感性(mg/m2?min),,,,Lean NGT 正常健康人OB NGT 肥胖健康人OB-IGT 肥胖IGT人群OB-Diab Hi INS 肥胖糖尿病患者合并高胰島素血癥OB-Diab Lo INS 肥胖糖尿病患者合并低胰島素血癥,,李光偉等。中華內(nèi)分泌代謝雜志。2008；24（3）：256

3、－260.,中國(guó)T2DM患者的胰島素分泌缺陷更為明顯,與正常對(duì)照組相比的百分比,150-175,100,61,42,33,31,12,8,5,空腹血糖（mg/dL）,,,,,,正常的胰島素呈雙時(shí)相分泌,《 糖尿病學(xué)》許曼音, 2004;64-65,,血漿胰島素（m U/L）,靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌,第一時(shí)相：快速分泌相,第二時(shí)相：延遲分泌相,0.5-1.0分鐘后出現(xiàn)持續(xù)5-10分鐘后下降非生理，臨床意義相當(dāng)于早相,30分鐘后出

4、現(xiàn)緩慢但持久的分泌峰非生理，臨床意義相當(dāng)于晚相,,T2DM患者分泌缺陷以早相缺失為主,Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81.,小 結(jié),胰島素分泌缺陷是T2DM發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素中國(guó)T2DM患者的胰島素分泌缺陷更為嚴(yán)重分泌缺陷以早相分泌缺失為主,,,,,主要內(nèi)容,胰島素分泌缺失之痛,早相胰島素分泌之理,餐后血糖升高之憂,改善早相，降低餐后血糖之樂(lè),——早相缺失

5、導(dǎo)致餐后血糖升高的機(jī)制,Cherrington AD. ADA Banting lecture, Diabetes 1999;48:1198-1214。,機(jī)體血糖代謝調(diào)節(jié)圖示,,胰島素/胰高糖素/肝糖輸出之間的反饋環(huán),早相缺失是導(dǎo)致餐后高血糖的主要原因,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381Pankaj Shah P, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab.

6、1999; 277:283-290.,,,,,,,HGP相對(duì)增加,,Stefano Del Prato, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17:164-174.,Study I:高糖鉗夾,基線,0-10 min,10-150 min,肝糖輸出（mg/kg.min）,N=6,健康年輕人交叉進(jìn)行高糖鉗夾實(shí)驗(yàn),Study II:I相缺失,Study III:模擬胰島素的雙相分泌,,早相缺失導(dǎo)致肝糖輸出相

7、對(duì)增加,﹡P<0.01 VS study I and study III ，十 P<0.05 VS study I and study III,,Firth R G et al. J Clin Invest. 1986; 77(5): 1525–1532.,在T2DM患者，肝糖輸出相對(duì)增加是餐后血糖升高 的重要原因之一,mg/kg/min,mg/kg/min,分鐘,健康人群（N=7）和2型尿病,血糖出現(xiàn)總量,mg/kg/

8、min,肝糖輸出相對(duì)增加,AII P <0.05,(N=13)口服葡萄糖后測(cè)試,健康人群2型糖尿病,周?chē)M織葡萄糖攝取總量,健康人群,2型糖尿病,mg/kg,分鐘,糖負(fù)荷后導(dǎo)致的血糖,健康人群2型糖尿病,健康人群2型糖尿病,Adapted from Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,血漿胰島素,,正常對(duì)照,omol/l,Fmol/l,,2型糖尿病,血漿胰高糖素,,T2DM患者存在

9、早相缺失與餐后胰高糖素異常升高,早相分泌與胰高糖素升糖作用關(guān)系的研究,正常早相組；按照正常人胰島素分泌模式輸注胰島素早相缺失組：按照2型糖尿病患者的胰島素分泌模式輸注胰島素c. 從0分鐘開(kāi)始輸注胰高糖素，使其濃度維持在較高水平d. 從 0-120分鐘內(nèi)不輸注胰高糖素，胰高糖素維持在較低水平,Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290.,,,,,,5天后,正常早相組an=1

10、0,早相缺失組bn=10,高胰高糖素輸注c,低胰高糖素輸注d,,Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290.,早相缺失時(shí)，胰高糖素顯著升高血糖,血糖濃度,正常早相時(shí)，胰高糖素僅輕微升高血糖,低胰高糖素,高胰高糖素,早相缺失時(shí)，胰高糖素顯著升高血糖,,,Mitrakou A et al. N Engl J Med. 1992 Jan 2;326(1):22-29.,早相分泌缺失與餐后血

11、糖升高密切相關(guān),234,糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/體重正常糖耐量正常/體重正常,90,108,126,144,162,180,198,216,0,120,240,360,480,600,r=-0.75P<0.0001,,,,,2-小時(shí)血糖（mg/dL）,30分鐘胰島素的反映（pmol/L）,2-小時(shí)血糖（mg/dL）,2小時(shí)胰島素的反映（pmol/L）,R=-0.52p<0.01,糖耐量降低/肥胖

12、糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/體重正常糖耐量正常/體重正常,234,90,108,126,144,162,180,198,216,200,400,600,800,1000,,糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/體重正常糖耐量正常/體重正常,,,,,,,,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2000Metabolism, Vol 49, No 7 (July),2000: pp 896-905,

13、小結(jié)：胰島素早相分泌缺失的后果,,,,,主要內(nèi)容,胰島素分泌缺失之痛,早相胰島素分泌之理,餐后血糖升高之憂,改善早相，降低餐后血糖之樂(lè),——餐后血糖升高是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,,2007年IDF餐后血糖管理指南、,,,,,,,胰島素早相分泌缺失,HGP相對(duì)增加,,餐后血糖升高,,,,血糖波動(dòng)增大,,機(jī)體氧化應(yīng)激壓力增大（氧化應(yīng)激標(biāo)記物）,,血管內(nèi)皮損傷（動(dòng)脈舒張功能下降）,,動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展（CIMT）,圖示:餐后血糖升高之

14、憂,,Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676–686.,正常人和2型糖尿病患者24小時(shí)血糖譜,,,,2型糖尿病患者正常人,時(shí)間 (小時(shí)),,0.1,0.2,0.3,0,,,,,0600,1200,1800,2400,0600,血漿葡萄糖濃度（mg/dl）,餐后高血糖是影響血糖波動(dòng)的主要原因,餐后血糖波動(dòng)幅度越大,氧化應(yīng)激反應(yīng)越嚴(yán)重,Monnier L, et al. JAMA. 2006; 295

15、 (14): 1681-1687,8-異前列腺素F2a是前列腺素F2a的異構(gòu)體，被公認(rèn)為氧化應(yīng)激反應(yīng)的標(biāo)志物,8-異前列腺素F2a與平均血糖漂移幅度呈線性強(qiáng)正相關(guān),平均血糖漂移幅度（mg/dl）,r=0.86P<0.0-01,,餐后高血糖伴隨脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增加,Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, Hirai N, Miyao Y, Sakamoto T et al. J Am Coll Card

16、iol 1999; 34(1):146-154.,TBARS:硫代巴比妥酸反應(yīng)物，為脂質(zhì)過(guò)氧化的標(biāo)志物,脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)與血糖水平呈線性正相關(guān),餐后血糖水平越高，氧化應(yīng)激壓力越大,血漿TBARS水平（nmol/ml）,餐后血糖水平（mg/dl）,血漿TBARS水平（nmol/ml） （nmol/ml）,,,,NGT,IGT,,DM,餐后高血糖與血管內(nèi)皮功能受損相關(guān),Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, Hi

17、rai N, Miyao Y, Sakamoto T et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34(1):146-154.,血糖水平（mg/dl）,動(dòng)脈血流介導(dǎo)的舒張功能（%）,血糖水平與動(dòng)脈血流介導(dǎo)的舒張功能呈線性負(fù)相關(guān),餐后血糖越高，血管內(nèi)皮功能受損越嚴(yán)重,,Hanefeld M, Koehler C, Schaper F, Fuecker K, Henkel E, Temelkova-Kurktschiev

18、T. Atherosclerosis 1999;144(1):229-235,多變量分析顯示：頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括：餐后血糖、年齡、男性、總膽固醇和HDL-膽固醇等；而不包括FPG、HbA1c。,頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度 (mm),,,Temelkova-Kurktschiev,et al. Diabetes Care 2000 (23):1830–1834,餐后2小時(shí)血糖增加頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度,餐后高血糖導(dǎo)致心血管死亡

19、風(fēng)險(xiǎn)增加,Nakagami T, et al. Diabetologia. 2004;47:385-94.,心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加主要?dú)w因于餐后高血糖,空腹血糖（mmol/l）經(jīng)2小時(shí)血糖校正,2小時(shí)血糖（mmol/l） 經(jīng)空腹血糖校正,心血管死亡多變量風(fēng)險(xiǎn)率（%）,DECODA研究（n=6.817）,P=0.81P=0.83,P<0.001P=0.001,,,,,,,肝糖輸出相對(duì)增加胰高糖素分泌增加抑制胰高糖素

20、升糖作用減弱,,,小結(jié)：早相缺失，餐后高血糖的危害,Weyer Diabetes Care 24:89-94,2001Metabolism,Vol 49,No 7(July),2000: pp 896-905,,,,,主要內(nèi)容,胰島素分泌缺失之痛,早相胰島素分泌之理,餐后血糖升高之憂,改善早相，降低餐后血糖之樂(lè),——諾和龍?重塑早相 信心掌控,,獨(dú)特藥代動(dòng)力學(xué)和高親和力的36kD結(jié)合位點(diǎn)是諾和龍?重塑早相分泌的重要機(jī)制,,瑞格列奈濃度

21、（ng/ml）1,服藥后時(shí)間（分鐘）,起效時(shí)間：<30分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期：1小時(shí)4-6小時(shí)被清除,快進(jìn)快出的特點(diǎn)可以恢復(fù)早相胰島素分泌有效的降低了血糖波動(dòng)低血糖更少發(fā)生,,,Kazuaki, et al. Diabetes Research and Clinical Practice. 2004;66S:S75-S78.,寧光，等。中華內(nèi)分泌代謝雜志。2005；21（3）：206－210,初發(fā)的T2DM（10名，H

22、bA1c≤7.5%）作IVGTT檢測(cè)胰島分泌功能,諾和龍®重塑早相 信心掌控,,為期16周、多中心、開(kāi)放、平行隨機(jī)對(duì)照研究,諾和龍®治療可減少餐后胰高糖素的分泌,Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2004;27(6):1265-70.,諾和龍®可抑制餐后胰高糖素的分泌,,1. Sheehan MT, et al. Clin Med Res. 2003;1(3):189-

23、200.2. Johansen OE, et al. Am J Cardiovasc Drug. 2007;7(5):319-335.,,,,HbA1c,FPG,PPG,較基線下降值,薈萃分析表明:諾和龍®重塑早相,有效降糖,諾和龍®重塑早相,,嚴(yán)格控制餐后高血糖,,,控制血糖波動(dòng),,減輕機(jī)體 氧化應(yīng)激壓力,,保護(hù)血管內(nèi)皮（動(dòng)脈舒張功能 ）,,延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展（CIMT）,圖示:改善早相，降

24、低餐后血糖之樂(lè),,,,諾和龍?有效控制血糖波動(dòng),Li Y, et al。Diab Res Clin Prac. 2010; 88(1):42-47.,多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)發(fā)試驗(yàn),60例未經(jīng)藥物治療的T2DM患者單藥治療一個(gè)月后，72小時(shí)CGMS用來(lái)檢測(cè)血糖波動(dòng),諾和龍®,格列美脲,格列齊特,平均血糖波動(dòng)幅度（mmol/L）,,諾和龍?評(píng)估內(nèi)皮細(xì)胞功能試驗(yàn),瑞格列奈（1mg，每天2次） 瑞格列奈（1mg，每

25、天2次） 8周 8周 格列本脲（5mg，每天2次） 格列本脲（5mg，每天2次）,,抽取血樣并進(jìn)行超聲檢測(cè)肱動(dòng)脈血管反應(yīng)性試驗(yàn)來(lái)評(píng)估動(dòng)脈內(nèi)皮功能,,,,,,,,,交叉,Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366-371.,16名接受飲食治療但血糖控制不佳的2型糖尿病患者為期4個(gè)月的隨機(jī)、交叉、平

26、行組試驗(yàn),,諾和龍?減輕氧化應(yīng)激壓力,提高機(jī)體抗氧化能力,瑞格列奈降低氧化應(yīng)激壓力指標(biāo)--血漿硫代巴比妥酸反應(yīng)物-TBARS濃度。瑞格列奈提高機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力--血漿抗氧化能力(TEAC)服用瑞格列奈后，餐后2小時(shí)血糖水平的改變與血漿TEAC及TBARS的改變顯著相關(guān)。,TBARS(nmol/ml血漿）,機(jī)體抗氧化能力指數(shù),﹡瑞格列奈VS格列本脲 P=0.001,﹡,,,,,0,0.2,0.1,0.3,0.5,0.4,0.6,,,

27、,,,,,,0.7,,基線,格列本脲,瑞格列奈,0.66,0.59,0.36,﹡瑞格列奈VS格列本脲 P=0.001,0,1,0.5,1.5,2.5,2,3,基線,格列本脲,瑞格列奈,,,,,,,,,,,,,1.5,1.8,2.7,,Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366-371.,﹡,﹡,諾和龍®具有血管內(nèi)皮保護(hù)功能,﹡瑞格列奈VS格列本脲 P=0.001,血管

28、反應(yīng)性試驗(yàn)可用于評(píng)估血管內(nèi)皮細(xì)胞功能 諾和龍® 提高肱動(dòng)脈舒張功能并增加血流量 諾和龍® 具有血管內(nèi)皮保護(hù)功能，提示其心血管保護(hù)作用。,Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366-371.,# 瑞格列奈VS格列本脲 P=0.003,血管直徑的改變（%）,,,,,0,4,2,6,10,8,,,,,,,,6.4,6.8,8.9,基線,格列本脲,瑞格列奈,血流改

29、變（%）,,,,,4,5,4.5,5.5,6.5,6,,,,,,,,5,5.1,6.3,基線,格列本脲,瑞格列奈,,,*,#,,Esposito K et al. Circulation 2004; 110:214–219.,PPGmmol/L,FPGmmol/L,A1C %,IL-6pg/mL,CRPmg/L,P<0.001,P<0.001,P=0.13,P<0.02,P<0.04,,,,,,,,,,,

30、,,,,,,,,,,-4,-3.5,-3,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,,與基線相比的下降值,諾和龍?可降低外周血炎癥標(biāo)志物　　　　　抑制動(dòng)脈粥樣硬化,175例未經(jīng)藥物治療的的患者隨機(jī)應(yīng)用諾和龍或格列本脲治療一年,使用諾和龍®良好地控制餐后血糖，可改善動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展,Esposito K, et al.Circulation. 2004; 110: 214-219,,,,服藥前,服藥后,頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層

31、厚度（mm）,0,,服藥前,服藥后,諾和龍®?,格列本脲,＊P<0.05,＊,,,,,諾和龍?能減退頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度,,Schramm KT, et al., Differences in risk of cardiovascular death according to type of oral glucose-lowering therapy in patients with diabetes: nationwid

32、e study. Diabetes Suppl..,,口服降糖藥心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)研究:諾和龍?與雙胍具有相當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)作用,入選100,206例患者，最長(zhǎng)達(dá)9年的隨訪時(shí)間與二甲雙胍單藥治療相比，雖不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，瑞格列奈組的CVD死亡率有降低趨勢(shì)。多因素糾正，包括：患者年齡，性別，糖尿病病程長(zhǎng)短，心血管藥物治療，患者社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況等，并作了第一次口服藥物亞組分析，結(jié)果類似。,,,,,,小結(jié)：重塑早相，降低餐后血糖的獲益,總 結(jié),餐后

33、高血糖的根本原因在于早相缺失,肝糖輸出增加對(duì)胰高糖素的分泌抑制減弱對(duì)胰高糖素的升糖作用的抑制或減弱,餐后高血糖的危害,大血管合并癥機(jī)體氧化應(yīng)激壓力增大血糖波動(dòng)增加血管內(nèi)皮功能受損動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,諾和龍®重塑早相，降低餐后血糖的收益,控制血糖波動(dòng)，減輕氧化應(yīng)激，增加機(jī)體氧化應(yīng)激能力，增強(qiáng)動(dòng)脈舒張功能，保護(hù)血管內(nèi)皮，逆轉(zhuǎn)粥樣硬化板塊的進(jìn)展，提示心血管保護(hù)作用降HbA1c達(dá)1.5-2%，嚴(yán)重低血糖罕見(jiàn)，去除了嚴(yán)重腎功