藥理學第十三章利尿藥剖析

1、第13章利尿藥Diuretics and osmotic diuretics,本章學習要點：1.了解尿液是如何形成的，腎臟對尿液的濃縮和稀釋過程；2.常用利尿藥的利尿作用點、作用機制及產(chǎn)生哪些不良作用；3.臨床治療哪些病癥，應(yīng)用時注意些什么？4.脫水藥的作用機制、適應(yīng)癥和應(yīng)用注意。,第一節(jié) 利尿藥（Diuretics）作用的生理、藥理基礎(chǔ)利尿藥是作用于腎臟、促進體內(nèi)電解質(zhì)及水的排泄，使尿量增多的藥物。分類高效利尿藥

2、：呋塞米、依地尼酸及布美他尼等。中效利尿藥：噻嗪類利尿藥及氯酞酮等低效利尿藥：螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺等,一、尿液的生成,（一）腎小球濾過——生成“原尿”原尿 ：血液流經(jīng)腎小球，濾去血漿蛋白和有形成分外而生成的液體。 正常人：24小時腎小球過濾的原尿量達180L，但最終排出的終尿僅為1～2L，說明約99%的原尿在腎小管被重吸收。原尿量的多少取決于腎血流量及有效濾過壓。 哪些因素會增加原尿量？原尿量增加而尿量

3、增加不多，為什么？,（二）腎小管——重吸收,1.近曲小管原尿中Na+量的60～65%在此段被重吸收，近85% NaHCO3及60%的H2O也在此段被重吸收。Na+重吸收的方式：☆通過基側(cè)膜上的鈉泵（Na+，K+-ATP酶）驅(qū)動腎小管細胞內(nèi)Na+移入組織間液；☆管腔膜上的Na+-H+反向轉(zhuǎn)移系統(tǒng)（antiporter）按1：1比例將細胞內(nèi)的H+分泌到管腔液中，同時將管腔液中的Na+轉(zhuǎn)移至細胞內(nèi)，再由鈉泵轉(zhuǎn)運至組織間液中。,,,2.

4、髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部原尿中30%~35%的Na+在此段被重吸收，而不伴有水的重吸收 ?！?Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運（Na+-K+-2Cl- cotransport）系統(tǒng) ；☆此轉(zhuǎn)運過程缺少其中任何一種離子將會影響其它兩種離子的轉(zhuǎn)運。 ☆抑制Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運，在排出大量NaCl的同時，Mg2+和Ca2+ 排出亦增加 ☆此載體對袢利尿藥呋塞米（高效利尿藥）等敏感，但不受噻嗪類和留鉀利尿藥的影響。,☆髓袢升支

5、粗段對NaCl的再吸收在尿液的稀釋和濃縮機制中具有重要意義。,3.遠曲小管及集合管☆遠曲小管可重吸收原尿中的10% Na+?！钍级沃饕晌挥诠芮荒さ腘aCl協(xié)轉(zhuǎn)運載體介導；☆末段遠曲小管則通過傳導通道將Na+重吸收 ☆末段遠曲小管和集合管重吸收原尿Na+的5%，此過程除繼續(xù)進行Na+-H+交換外，同時也有醛固酮參與的Na+-K+交換。,,,,二、利尿藥作用部位,抑制近曲小管碳酸酐酶，如乙酰唑胺；作用于髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部，

6、如呋噻米，布美它尼等；作用于髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠曲小管，如噻嗪類；作用于遠曲小管，拮抗醛固酮作用，如螺內(nèi)酯作用于遠曲小管，阻斷Na+通道，如阿米洛利，氨苯喋啶。,三、各類利尿藥利尿作用機制,呋噻米等強利尿藥：抑制髓袢升枝粗段Na+- K+- 2Clˉ共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng)→Na+重吸收↓→髓袢對尿稀釋作用與集合管對尿濃縮作用均↓→排出：Na+ +++、K+ +、Clˉ ++++、Ca2+ +、Mg2+ +,噻嗪類等中效利尿藥

7、抑制髓袢升枝粗段皮質(zhì)部（運曲小管開始部）對NaCl重吸收→腎稀釋功能↓→排出：Na+ ++、K+ +、Clˉ +++,弱效利尿藥直接或間接抑制遠曲小管、集合管的Na+-K+交換而排Na+、保K+,四、常用的利尿藥,（一）強效利尿藥常用藥物： 呋塞米（furosemide,呋喃苯胺酸，速尿）， 依他尼酸（etacrynic acid,利尿酸）， 布美他尼（bumetanide）， 依托唑啉（etozolin）， 拖

8、拉塞米（torasemide）等。上述藥物化學結(jié)構(gòu)各不相同，但其作用部位、作用機制、不良反應(yīng)以及臨床用途基本相似。,［利尿作用］1. 利尿作用迅速、強大而短暫；2. 在髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部抑制Cl-及Na+的再吸收。干擾稀釋和濃縮功能，使原尿中的NaCl、 K+排出量明顯增多；3. 促進腎素釋放，醛固酮增多，加重K+的排泄；4. 降低腎血管阻力，增加腎血流量。,［用途］1. 心、肝、腎病等各類嚴重水腫。2. 心衰、急

9、性肺水腫和腦水腫。3. 預防急性腎功能衰竭和治療急性腎功能衰竭初期少尿。4. 強迫利尿，加快毒物排泄、治療藥物中毒。 0401,［不良反應(yīng)］水和電解質(zhì)平衡紊亂，如低血鉀、低 血鈉、低血氯性堿中毒、低血容量。2. 大量或快速靜注可引起急性聽力下降、永久性耳聾。（避免與氨基苷類抗生素合用）3. 高尿酸血癥（誘發(fā)痛風）。4. 胃腸道反應(yīng)。,臨床常用強效利尿藥： 呋塞米、布美他尼（bumetanid

10、e），其他強效利尿藥： 依他尼酸（etacrynic acid, 利尿酸）， 依托唑啉（etozolin）， 托拉塞米（torasemide）。 藥物化學結(jié)構(gòu)各不相同，但其作用部位、作用機制、不良反應(yīng)以及臨床用途基本相似。利尿強度：布美他尼＞托拉塞米＞呋塞米,（二）中效利尿藥,常用藥物： 氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide,HCT) 氯噻嗪（chloro

11、thiazide） 氫氟噻嗪（hydroflumethiazide） 芐氟噻嗪（bendroflumethiazide） 環(huán)戊噻嗪（cyclopenthiazide） 氯噻酮（chlortalidon）吲達帕胺（indapamide）見第8章,噻嗪類,,中效利尿藥［作用機制]： 抑制髓袢升枝粗段皮質(zhì)部（運曲小管開始部）對NaCl重吸收，不依賴對碳酸酐酶活性的抑制。用藥初期：排Na利尿，

12、長期用藥：減少血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+,［利尿作用］利尿作用中等、緩慢、持久。在髓袢升支粗段皮質(zhì)部（遠曲小管近端）抑制Cl-和Na+的再吸收，并減少尿Ca2+的排出。減少尿崩癥病人的尿量。 ——抗利尿4. 降壓作用。,[用途］ 1. 用于各種原因引起的水腫； 2. 尿崩癥； 3.高尿鈣血癥和抑制高尿鈣形成腎結(jié)石 4. 治療高血壓[不良反應(yīng)］ 1. 可引起電解質(zhì)紊亂，低血鉀等 2.

13、 潴留現(xiàn)象：血中高尿酸、高鈣 3. 代謝變化：高血糖、高血脂 4. 其他：促進動脈硬化、磺胺類過敏癥,氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide[藥動][藥理][臨床應(yīng)用][不良反應(yīng)][配伍禁忌],[藥理機制]Mechanism of action,初期：排Na+、利尿→血容量↓→BP↓長期： - 排Na+↑→動脈壁細胞內(nèi)Na+↓→Na+—Ca2+交換↓→胞內(nèi)Ca2+↓;

14、 - ↓血管平滑肌對血管收縮劑（如NA）的反應(yīng)性; - 誘導動脈壁產(chǎn)生擴張血管物質(zhì)（如緩激肽、前列腺素）.,缺點:,-↓血K+、Na+、Mg2+ -↑血總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白 -↑血尿酸 -↑血腎素 -↓糖耐量( 糖尿病人禁用)高效利尿藥（速尿）用于高血壓危象及伴有慢性腎功能不良的高血壓患者.,吲達帕胺 Indapamide,新型非噻嗪類利尿藥。利尿。增加Na+

15、 、Clˉ排泄利尿；刺激前列腺素PGE2、 前列環(huán)素PGI2 合成，擴張血管(阻滯鈣離子內(nèi)流)，降低血管對縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性而降壓；促進血管內(nèi)皮產(chǎn)生EDRF，抗心肌肥厚等；口服吸收完全, 生物利用度較高； 不引起脂質(zhì)代謝紊亂，但可引起血糖和尿酸升高,，也可引起血鉀減低；用于輕、中度高血壓，尤其伴高血脂者。,（三）低效利尿藥,常用藥物：1.醛固酮拮抗劑： 螺內(nèi)酯（spironolactone）2.阻滯遠曲小管Na+通道：

16、 氨苯蝶啶（triamterene） 阿米洛利（amiloride）3.碳酸酐酶抑制藥： 乙酰唑胺（acetazolamide）,螺內(nèi)酯 (Antisterone,安體舒通) 醛固酮對抗藥，影響醛固酮作用。作用弱，起效緩慢而持久，排鈉留鉀； 用于伴有醛固酮增多的頑固性水腫，如肝性或腎性水腫。 長期應(yīng)用可致高血鉀癥，禁用于腎功能不全與高血鉀者。,氨苯蝶啶 (Triamterene) 作用和用途與螺內(nèi)酯類似。 其利尿

17、作用是在遠曲小管和集合管上直接抑制Na+的再吸收，并有保鉀作用。,,常用利尿藥比較,,第二節(jié) 脫水藥（滲透性利尿藥）osmotic diuretics,脫水藥是能使組織脫水的藥物常用藥物：甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖等機制：（1）iv.給藥，↑血漿滲透壓→↑血容量→↑腎小球濾過率（2）腎小管腔液滲透壓↑，防礙腎小管 對Na+ 、K+的重吸收（3）Na+重吸收入腎髓質(zhì)↓→集尿管對尿濃縮作用↓（4）擴張腎血管→↑腎

18、髓質(zhì)血流→Na+、尿素被血液帶走→腎髓質(zhì)滲透壓↓,特點,易經(jīng)腎小球濾過不易被腎小管再吸收多數(shù)藥物在體內(nèi)不被代謝不易從血管透入組織液中大劑量脫水藥iv→血漿滲透壓↑→腎小管液滲透壓↑→組織脫水，尿量↑,甘露醇（mannitol）,作用與應(yīng)用：脫水：治療腦水腫（首選）及急性青光眼利尿：10 min起效，2~3h達峰值，Na+、K+、水排出↑；預防急性腎功能衰竭（1）↑尿量→稀釋腎小管中有害物質(zhì)→保護腎小管；（2）改善腎血流

19、動力學，維持腎小球濾過率不良反應(yīng)：iv太快可致頭痛、眩暈、視力模糊禁用于心衰者,病案分析,1998年12月，一位13歲男孩因左眼受傷，視物不清，來某醫(yī)院就診。經(jīng)檢查確診為眼內(nèi)壓增高，并收入院進行治療。治療方案：限水攝入，甘露醇靜脈滴注。治療約15天，病人視物清楚，眼內(nèi)壓基本恢復正常，但病人自述腰部疼痛，基本無尿。經(jīng)B超檢查確診為急性腎功能衰竭。轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科搶救，經(jīng)連續(xù)10天血液透析，病人病情無明顯，最后死亡。,討論：