組織學(xué)類型對nsclc治療決策的影響樊旼

1、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 樊 旼,組織學(xué)類型與晚期NSCLC化療的決策,肺癌的全球影響,2007年大約150萬新發(fā)患者 所有新診斷腫瘤的12% 每年100萬肺癌患者死亡 非吸煙患者腫瘤相關(guān)死亡的25%,John Niederhuber 2009－Aug－1st,相對發(fā)生率,（NSCLC 非鱗癌 55% vs. 鱗癌 30％）,Trump：（1）支氣管表面上皮的基底細(xì)胞 - 鱗癌、腺癌、腺鱗癌（2）支氣管表面的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞

2、 – 神經(jīng)內(nèi)分泌癌（3）肺泡Ⅱ型上皮和細(xì)支氣管 Clara細(xì)胞 – 細(xì)支氣管肺泡癌,肺癌的組織發(fā)生,Yesner : 肺癌均起源于上皮基底層小細(xì)胞，癌變后向不同方向分化,1 上皮性腫瘤1.3 惡性 1.3.1鱗狀細(xì)胞癌 變異型: 乳頭狀/透明細(xì)胞/小細(xì)胞/基底樣1.3.2小細(xì)胞癌 變異型: 復(fù)合性小細(xì)胞癌,肺癌的WHO組織學(xué)分類（2004）,1.3.3 腺癌1.

3、3.3.1 腺泡狀1.3.3.2 乳頭狀1.3.3.3 細(xì)支氣管肺泡癌非粘液/粘液/混合型1.3.3.4 伴有粘液的實性腺癌1.3.3.5 混合亞型腺癌1.3.3.6 變異型: 胎兒/膠樣/粘液性囊腺癌/印戒細(xì)胞/透明細(xì)胞,肺癌的WHO組織學(xué)分類（2004）,7,腺泡狀腺癌,8,乳頭狀腺癌,9,細(xì)支氣管肺泡癌，無黏液,外周多見、可表現(xiàn)為GGO進(jìn)展相對緩慢比同分期其他NSCLC預(yù)后好,

4、10,細(xì)支氣管肺泡癌，無黏液,,,11,細(xì)支氣管肺泡癌，含黏液,外周多見、也可表現(xiàn)為GGO進(jìn)展速度不均一比非粘液型預(yù)后明顯差,1.3.4大細(xì)胞癌變異型: 神經(jīng)內(nèi)分泌/類基底細(xì)胞/混合型/ 淋巴上皮樣/透明細(xì)胞/橫紋肌樣1.3.5腺鱗癌1.3.6多形性/肉瘤樣或肉瘤成分的癌 變異型: 梭形細(xì)胞/巨細(xì)胞/多形性/肉瘤樣等1.3.7類癌變異型: 典型/非典型1.3.8唾

5、液腺型癌1.3.9無法分類的癌 (“NOS”),肺癌的WHO組織學(xué)分類（2004）,組織學(xué)臨床意義的既往認(rèn)識,局限于診斷領(lǐng)域不被臨床認(rèn)可具有明確的治療指導(dǎo)意義（低分化癌或NOS越來越多）,,分層因素: 1)ECOG PS 0/1 vs.2 2)IIIb期或IV期3)既往6個月中體重減 輕<5% vs.≥5%4)腦轉(zhuǎn)移 無 vs. 有,隨機分組,泰素 135 mg/m2/24h d1 + 順鉑 75

6、mg/m2 d2, q3w,,,,,,泰素 225 mg/m2/3h d1 + 卡鉑 AUC = 6 d1, q3w,,,,泰索帝 75 mg/m2 d1 + 順鉑 75 mg/m2 d1, q3w,健擇 1000 mg/m2 d1,8,15 + 順鉑 100 mg/m2 d1, q4w,ECOG 1594,1.00,化療療效平臺,Schiller et al. N Engl J Med 346:92-98, 2002,對ECO

7、G 1594的回顧性分析,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,三代化療藥物治療不同組織學(xué)類型的OS和PFS,三代化療藥物對不同組織學(xué)類型的NSCLC的OS沒有差異，健擇的TTP顯著長于對照組,JMDB研究,研究結(jié)果也驗證了健擇治療鱗癌和非鱗癌晚期NSCLC患者療效同樣有效,Scagliotti GV, et al, J Clin Oncol. 2008; 26(21):

8、3543-51,總體生存期（月）,— GC 非鱗癌 10.4個月— GC 鱗癌 10.8個月,生存概率,組織學(xué)的預(yù)后與預(yù)測功能（2007年之前）,IASLC的系統(tǒng)回顧,1982-2007年間，有關(guān)組織學(xué)預(yù)測、預(yù)后價值的各類文獻(xiàn)32篇報道認(rèn)為顯著相關(guān)，其中EGFR-TKI 14篇，化療18篇18篇文獻(xiàn)中10篇認(rèn)為所行化療在腺癌或非鱗癌患者中取得良好效果，6篇報道鱗癌患者好（BAC>Ad，< LC）作者結(jié)論：,

9、組織學(xué)分型似乎有預(yù)后和/或預(yù)測作用需要更有說服力的研究（大樣本、準(zhǔn)確分型、療效確切）,個人看法： 2007之前的文獻(xiàn)沒有能夠證明組織學(xué)分型對化療決策的重要性,提高治療安全性預(yù)測價值提示預(yù)后,組織學(xué)的預(yù)后與預(yù)測功能（2007年后）,組織學(xué)與治療安全性,隨機,貝伐單抗: 15 mg/kg卡鉑: AUC 6泰素: 200 mg/m2,卡鉑: AUC 6泰素: 200 mg/m2,,,化療 + 貝伐單抗

10、：ECOG 4599,Sandler A et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550.,非鱗癌 IIIb期或IV期無明顯咯血無腦轉(zhuǎn)移,（隨機的II/III期研究，878名患者，不包括鱗癌）,ECOG 4599 結(jié)果,Sandler A et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550.,,一線 伴惡性胸水的IIIB期或IV期 任何病理類型,,隨機分組,,卡

11、鉑 AUC=5， 第 1天靜脈注射紫杉醇175mg/m2第1天靜脈注射索拉非尼 400mg口服每日2次，第2天至第19天每周期=21天,卡鉑 AUC=5， 第 1天靜脈注射紫杉醇175mg/m2第1天靜脈注射安慰劑 400mg口服每日2次，第2天至第19天每周期=21天,,最多 6 周期,索拉非尼400mg 口服，每日兩次，第1至第21天,安慰劑 2 片 口服，每日兩次，第1至第21天,ESCAPE 研究:索

12、拉非尼一線應(yīng)用,化療階段,維持階段,,ESCAPE 研究:索拉非尼一線應(yīng)用,2008-2-18宣布提早終止中期分析沒有生存獲益(10.7m vs. 10.6m)，主要是因為鱗癌患者治療相關(guān)死亡增加(HR 1.85),Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 28:1835-1842, 2010,鱗癌,非鱗癌,特定治療的預(yù)測因子,RNA&DNA 合成,AMP,DNA 合成,PRPP + Gln,dT

13、MP,,,,,,,力比泰的特點:同時抑制三個酶,,,,培美曲塞,細(xì)胞,細(xì)胞膜,培美曲塞-聚谷氨酸,培美曲塞,FPGS,,,,,,葉酸載體(主要是 RFC),胸苷酸合成酶 (TS) 二氫葉酸還原酶 (DHFR)甘氨酰胺核糖核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶 (GARFT),FPGS:葉酰聚谷氨酸合成酶,,10-CHO-FH4,5, 10-CH2

14、-FH4,FH2,FH4,,,GMP,dUMP,?,?,?,IMP,葉酸代謝的重要性,屬 B 族維生素, 是細(xì)胞生長和分裂所必需的物質(zhì)動物細(xì)胞不能合成葉酸，必須由膳食供應(yīng)，體內(nèi)幾乎沒有多余的葉酸儲備葉酸、VitB12是同型半胱氨酸再生為甲硫氨酸反應(yīng)中所必需的維生素,JMEI研究：力比泰,對照多西他賽二線治療晚期NSCLC的III期臨床研究,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,注：

15、力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM,JMEI：研究設(shè)計,力比泰對照多西他賽的隨機III期研究既往接受過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者分層因素ECOG PS 0/1 vs 2III期 vs IV期既往化療最佳療效自最后化療的時間既往鉑類方案既往紫杉類方案高半胱氨酸水平研究中心,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,JMEI：主要終點 – 總生存期,*優(yōu)效性和

16、10%的非劣效性檢驗均無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,JMEI：組織學(xué)對療效的影響,Peterson P, et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5:363-364.,Treatment-by-histology interaction was statistically significant (p<0.001),JMDB研究

17、：力比泰/順鉑,一線對照吉西他濱/順鉑治療晚期NSCLC的III期研究,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,迄今樣本最大且唯一入組>1600例晚期NSCLC一線治療的前瞻性、隨機、雙盲、全球多中心的III期研究,注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM,隨機、III期、非劣效性設(shè)計試驗IIIB/IV期NSCLC一線治療每3周方案，最多6個周期隨機

18、因素ECOG PS 分期 腦轉(zhuǎn)移史 性別病理學(xué)類型組織學(xué) Vs. 細(xì)胞學(xué),JMDB研究設(shè)計,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,力比泰/順鉑 vs 健擇/順鉑一線治療NSCLC在非鱗癌中的OS,p=0.005*,*優(yōu)勢性 p值.,,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,,,,

19、,,,,,,,,,,,,,,,,,,Cis/Pem vs. Cis/Gem in First-Line NSCLC: Impact of Baseline Characteristics on Overall Survival,,Scagliotti et al. J Clin Oncol 2008 (In Press).,,,,,Overall Survival Hazard Ratio with 95% CI,Hazard Rat

20、io,1.08,1.23,0.67,0.84,0.95,0.89,0.99,0.92,0.95,0.91,1.00,0.93,1.34,0.88,0.93,0.98,0.84,0.88,0.97,0.94,,,,,,,,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,2.2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

21、,,,,,,Favors Cis/Pem,Favors Cis/Gem,,,,,III期對照研究:針對生活質(zhì)量(HRQoL)與毒性力比泰/卡鉑 vs 吉西他濱/卡鉑,JCO 2009;27:3217-3224,III期對照研究:生活質(zhì)量(HRQoL)與毒性力比泰/卡鉑 vs 吉西他濱/卡鉑,兩組HRQoL無顯著性差異但在3/4度毒性存在差異白細(xì)胞減少 : 23 vs 46% (p<0.001)血小板減少: 24 vs

22、 56% (p<0.001)紅細(xì)胞輸注: 29 vs 43% (p=0.003)血小板輸注: 3 vs 9% (p=0.007),JCO 2009;27:3217-3224,JMEN研究：力比泰單藥維持對照BSC治療晚期NSCLC的III期臨床研究前瞻性、隨機、雙盲、全球多中心的III期研究,Tudor Ciuleanu et al. ,Lancet 2009 Sep 20.,注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM,J

23、MEN研究設(shè)計,多中心、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究,ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者ECOG PS 0-1既往接受4周期含鉑誘導(dǎo)化療未進(jìn)展,2:1比例隨機化,力比泰500 mg/m2 (d1,q21d) + BSC*N=441,安慰劑 (d1, q21d)+ BSCN=222,*BSC: 所有患者均接受VB12、葉酸和地塞米松,ASCO 2009 – Belani et al., Abstract # CRA8000,首要研究終點：

24、PFS,不同組織學(xué)類型的PFS力比泰維持治療對非鱗癌患者的PFS改善更顯著,非鱗癌,鱗癌,Time (months),Time (months),Progression-free Probability,HR=0.47 (95% CI: 0.37-0.6) P <0.00001,HR=1.03 (95% CI: 0.77-1.5) P =0.896,,,非鱗癌患者力比泰維持治療組PFS延長144％,不同組織學(xué)類型的OS

25、,Non-squamous (n=481),Squamous (n=182),HR=0.70 (95% CI: 0.56-0.88), P =0.002,HR=1.07 (95% CI: 0.49–0.73), P =0.678,Survival Probability,Time (months),Time (months),,,力比泰維持治療對非鱗癌患者的OS改善更顯著,非鱗癌患者力比泰維持治療組OS延長5.2個月,力比泰維

26、持治療可顯著延長生存期,ASCO 2009 – Belani et al., Abstract # CRA8000,,研究結(jié)果,,ASCO 2009 – Belani et al., Abstract # CRA8000,?P<0.05 for grade 3/4 rates of neutropenia and fatigue,毒性反應(yīng),力比泰療效與組織學(xué)類型的相關(guān)性,Pemetrexed is more effective i

27、n patients with nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) histology: An analysis of three large, randomized, phase III trials Giorgio Scagliotti et al.,WCLC 2009 – Scagliotti et al., Abstract # B2.6,注：力比泰目前在中國批

28、準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM,目的：對力比泰一線、二線及維持治療晚期NSCLC的三項大型、III期、隨機研究中各組織學(xué)類型患者的OS進(jìn)行回顧分析材料：力比泰/順鉑 vs.健擇/順鉑：一線治療 (n=1725)力比泰 vs. 多西他賽：二線治療 (n=571)力比泰+最佳支持治療 vs. 安慰劑+最佳支持治療：維持治療 (n=663)方法：采用Cox模型評估不同組織學(xué)類型OS的交互檢驗,力比泰療效與組織學(xué)類型的相關(guān)性,WCLC 2009

29、– Scagliotti et al., Abstract # B2.6,注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM,結(jié)果（1）：不同組織類型學(xué)的療效,*非鱗癌包括：腺癌、大細(xì)胞癌和其他未確定類型的NSCLC,,注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM,非鱗癌包括：腺癌、大細(xì)胞癌和其他未確定類型的NSCLCTHI: Treatment-by-Histology Interactions,,結(jié)果（2）：不同組織學(xué)類型與療效的交互檢驗,

30、注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM,不同組織學(xué)類型與治療的交互檢驗顯示三項研究的OS均具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異 ，提示非鱗癌患者接受力比泰治療后的生存期優(yōu)于其他類型的患者 JMDB: p = 0.001 JMEI: p = 0.002 JMEN: p = 0.033組織學(xué)類型的影響是由統(tǒng)計學(xué)錯誤引起的可能性0.001*0.002*0.00

31、3=0.000000066 或 1500萬分之一,注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM,結(jié)果（3）：安全性,力比泰在不同組織學(xué)類型的肺癌患者中，沒有出現(xiàn)安全性方面的差異,WCLC 2009 – Scagliotti et al., Abstract # B2.6,注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM,作者結(jié)論,這項研究明確顯示化療對不同組織學(xué)類型腫瘤的療效存在顯著差異非鱗癌組織學(xué)類型是力比泰療效良好的預(yù)測因素力比泰對非鱗癌患

32、者的優(yōu)勢貫穿于各個研究和各線治療,并且是一致、可重復(fù)的晚期NSCLC患者應(yīng)用力比泰治療耐受性良好力比泰為晚期非鱗癌NSCLC患者各線治療中的優(yōu)先選擇,WCLC 2009 – Scagliotti et al., Abstract # B2.6,注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM,預(yù)后因素,組織學(xué)類型、治療與最佳療效：JMDB,0,非鱗癌 鱗癌,Scagliotti GV et

33、 al,J Clin Oncol 26:3543-3551. 2009,,,注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM,Percent Surviving,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,50,100,Overall Survival (months),力比泰組,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

34、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,非鱗癌: Median = 9.2,,鱗癌:

35、 Median = 6.2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,p=0.001,Peterson P, et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5:363-364.,組織學(xué)類型、治療與最佳療

36、效：JMEI,,,注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM,,,提高治療安全性預(yù)測價值提示預(yù)后,組織學(xué)的預(yù)后與預(yù)測功能（2007年后）,√,√,?,組織學(xué)－最早的基因組學(xué)？,2010：需要了解的組織學(xué),吉非替尼：生物標(biāo)志物與療效,(IPASS),(INTEREST),對檢測方法敏感度有較高要求,遺傳異質(zhì)性,腫瘤組織標(biāo)本特點對EGFR突變檢測影響,方法敏感度 直接測序法10-20％ PCR-RFLP

37、 N/A dHPLC/HRMA3-12％ 實時熒光定量PCR--TaqMan10-30％--PNA-LNA clamp1％,EGFR突變檢測主要方法及敏感度,--ARMS1％,腫瘤組織不同區(qū)域間存在異質(zhì)性,Sakurada A et al, J Thorac Oncol. 3: 527–529, 2008,同一腫瘤不同區(qū)域鏡下表現(xiàn)相似,缺失突變僅出現(xiàn)在其中兩處,小結(jié),組織學(xué)已經(jīng)成為臨床考慮