類固醇糖尿病

1、類固醇糖尿病,王茂盛,概念,類固醇糖尿病(外源性)是指既往無糖尿病史,由于外源性給予糖皮質(zhì)激素(GC)所導(dǎo)致的一種糖代謝障礙, 達(dá)到糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn).即稱為類固醇糖尿病(SDM)。在糖尿病分型中屬于繼發(fā)范疇。與2型糖尿病相比, 類固醇糖尿病有其自己的臨床和治療特點(diǎn)。,意義,糖皮質(zhì)激素(GC)在腎臟病治療中是非常重要的藥物,并且多為大劑量、長(zhǎng)療程治療,GC的藥理特性是一把“雙刃劍”，在發(fā)揮治療作用的同時(shí)產(chǎn)生一系列副作用，導(dǎo)致類固醇糖尿

2、病是常見的不良反應(yīng)之一。一種疾病未愈又出現(xiàn)新的疾病,這是令醫(yī)患雙方都頭疼的臨床問題。觀察GC在腎臟病患者誘導(dǎo)治療過程中血糖增高特點(diǎn)及干預(yù)措施，關(guān)注類固醇糖尿病的臨床研究進(jìn)展, 對(duì)預(yù)防和/或減少類固醇糖尿病有其重要的意義.,類固醇糖尿病(SDM)病理生理特點(diǎn),GC升高血糖的經(jīng)典機(jī)制,刺激肝糖原異生。包括提高肝糖原異生關(guān)鍵酶—葡萄糖一6一磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的活性, 促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)分解釋放氨基酸及脂肪分解釋放游離脂肪酸, 從

3、而增加肝糖原異生的底物等。抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)高濃度GC不僅能抑制胰島素與其受體結(jié)合, 還能損傷外周組織胰島素受體后葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的作用。增加肝糖原合成。GC的這一作用是通過提高肝糖原合成酶的活性來實(shí)現(xiàn)的。對(duì)胰升糖素、腎上腺素及生長(zhǎng)激素的升糖效應(yīng)有“ 允許”和“ 協(xié)同”作用。降低腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收;,SDM有胰島素代償性分泌不足,臨床觀察腎病患者服潑尼松8 周后, 5 例SDM服糖后血糖、R I 和

4、C 肽高峰后延(2 小時(shí)達(dá)峰值) ,且峰值低。進(jìn)一步說明是其胰島B細(xì)胞儲(chǔ)備功能不足。高血糖刺激胰島B分泌胰島素，以代償體內(nèi)多種升糖激素水平的增加，若胰島B細(xì)胞儲(chǔ)備功能不足，對(duì)高血糖反應(yīng)遲鈍，所分泌的胰島素不足以對(duì)抗體內(nèi)多種升糖激素對(duì)糖代謝的影響，則在糖皮質(zhì)激素治療過程中致SDM。 -傅淑霞　劉素云　裴華穎　李建國(guó) 糖皮質(zhì)激素對(duì)原發(fā)性腎病綜合征糖代謝的影響 河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) 1998,19(1).,SDM病理解剖學(xué)特點(diǎn),

5、形態(tài)計(jì)量測(cè)定 胰腺多肽葉和非多肽葉重量測(cè)定結(jié)果顯示N IDDM 組與SDM 組胰腺多肽葉重量增加,非多肽葉重量減少。而在非多肽葉, 胰島素產(chǎn)生細(xì)胞(B 細(xì)胞) 占大多數(shù), 占胰島細(xì)胞的80% 左右。從細(xì)胞構(gòu)成比中可以看出與糖代謝關(guān)系密切的部位主要為胰腺非多肽葉。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示類固醇糖尿病的病理改變, 無論在重量上, 還是在形態(tài)上都與胰島素非依賴性糖尿病接近, 如胰島的玻璃樣變性等,但程度較輕,這些可以部分解釋兩者在臨床癥狀上的區(qū)

6、別。 宋　敏；朱繼江；郝明昌；類固醇糖尿病胰腺多肽葉和非多肽葉重量的形態(tài)計(jì)量測(cè)定 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1997，（02）,免疫組化研究 SDM胰腺的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞的容積密度值比正常對(duì)照組明顯減少，提示產(chǎn)生胰島素細(xì)胞的明顯減少,但不見NIDDM中產(chǎn)生胰島素細(xì)胞的明顯減少. 宋敏；鄭永晨；韓梅.類固醇糖尿病免疫組化研究 中國(guó)老年醫(yī)學(xué)雜志1997,(04),類固醇糖尿病的流行病學(xué)特征,有關(guān)應(yīng)用GC后糖尿

7、病的發(fā)生率因病情、研究例數(shù)、劑量和療程的差異而報(bào)道不同, 約在10%一40%左右。臨床上誘導(dǎo)糖尿病發(fā)生的平均時(shí)間為6周, 但也可以發(fā)生在治療的任何時(shí)候。162庫(kù)欣綜合征患者中, 有25.3% 出現(xiàn)繼發(fā)性糖尿病,22.2% 出現(xiàn)糖耐量低減,患者的病程越長(zhǎng)就越容易出現(xiàn)繼發(fā)糖尿病 。 -馮　凱等，162例庫(kù)欣綜合征糖代謝異常的臨床資料分析 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)；2000 ,（22 ）3 .,有人分析了17

8、3例腎移植10周后患者的臨床資料, 發(fā)現(xiàn)該人群中IGT發(fā)生率為31%, PTDM(post transplantation diabetes mellitus )的發(fā)生率為18%;李慶川等對(duì)162 例腎病患者強(qiáng)的松誘導(dǎo)治療期間的血糖分析結(jié)果:激素性糖尿病發(fā)病率為17.90 %;發(fā)病時(shí)間多為2.4 周; -李慶川等.162 例腎病患者強(qiáng)的松誘導(dǎo)治療期間的血糖分析 青島醫(yī)藥衛(wèi)生 2008;(02),類固醇糖尿病發(fā)生的相關(guān)因素,劑量

9、與療程和糖尿病發(fā)生密切相關(guān) 有研究將20例健康志愿者隨機(jī)分在地塞米松高劑量組(6mg/d, 3d)和低劑量組(2mg/d,3d), 每組10例, 采用微小模型分析方法發(fā)現(xiàn), 與基礎(chǔ)值相比, 胰島素敏感性在高劑量組和低劑量組分別下降了69%和46%, 葡萄糖清除率和胰島素敏感性x胰島素曲線下面積(反映胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和抑制肝糖生成的一個(gè)指數(shù))下降僅發(fā)生在高劑量組, 而在低劑量組無明顯變化, 結(jié)果顯示對(duì)糖代謝的損害與其劑量有關(guān).

10、,在中日友好醫(yī)院132例SARS患者的臨床資料中, 甲基強(qiáng)的松龍日最大劑量組（>160mg)發(fā)生糖尿病的幾率為最小劑量組(120mg, 則糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)分別增加1.77倍、3.02倍、5.82倍、10.34倍,國(guó)內(nèi)也有報(bào)道有20mg/d發(fā)病 (梁文龍,王穎；類固醇糖尿病13例臨床分析.山東醫(yī)藥 1997;37(7) ) ;另有3例10-35mg/d患病(陸　蔚等,類固醇糖尿病患者動(dòng)態(tài)血糖譜的特點(diǎn)及意義 上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)( 醫(yī)學(xué)

11、版) Vol. 27);療程均>半年.我科1例間質(zhì)性腎炎患者，女性，57歲，潑尼松30mg/d,2月后出現(xiàn)不可逆性糖尿病，持續(xù)用胰島素治療。,,國(guó)內(nèi)報(bào)道有20mg/d發(fā)病 (梁文龍,王穎；類固醇糖尿病13例臨床分析.山東醫(yī)藥 1997;37(7) ) ;另有3例10-35mg/d患病(陸　蔚等,類固醇糖尿病患者動(dòng)態(tài)血糖譜的特點(diǎn)及意義 上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)( 醫(yī)學(xué)版) Vol. 27);療程均>半年；我科2例（小血管炎1例

12、、腎病綜合征1例）患者，潑尼松60mg/d,1~2月后出現(xiàn)糖尿病，需用胰島素治療。1例痊愈，停藥后血糖正常；1例合并嚴(yán)重感染死亡。,類固醇糖尿病發(fā)生的相關(guān)因素,腎病患者易患SDM * 18 例腎病患者用潑尼松前, 服糖后3 小時(shí)血糖基本降至空腹水平, 而R I、C 肽仍為空腹的2 倍,提示腎病患者腎臟對(duì)R I 和C 肽代謝清除能力降低有關(guān) . -傅淑霞　劉素云　裴華穎　李建國(guó) 糖皮質(zhì)激素對(duì)原發(fā)性腎病綜合征糖代謝的影響 何北醫(yī)科大學(xué)學(xué)

13、報(bào) 1998,19(1). *腎病綜合征高度水腫是否影響胰島素與肌肉、脂肪細(xì)胞上的受體結(jié)合？,類固醇糖尿病發(fā)生的相關(guān)因素,研究發(fā)現(xiàn)年齡、糖尿病家族史、肥胖等2型糖尿病的易患因素，對(duì)類固醇糖尿病的發(fā)生同樣有顯著影響, 故老齡、陽(yáng)性糖尿病家族史及肥胖人群應(yīng)視為高危人群。52例腎病在治療期間11例/52例（占21.2%）發(fā)生了SDM, 其中有糖尿病家族史2例，體重指數(shù)>28者4例；日本學(xué)者認(rèn)為SDM者多半在激素治療前已有糖耐

14、量曲線的下降. - 森田須美春.糖尿病.臨床醫(yī),1995;21:2266,類固醇糖尿病發(fā)生的相關(guān)因素,研究證實(shí)空腹血糖與服用GC是否出現(xiàn)糖代謝異常相關(guān).如果FBG6.1 mmol/ L ,<7.0mmol/ L ）5例.在激素治療期間4例/5例(80%)發(fā)展為SDM，1例糖耐量減低. FBG異常是服用潑尼松是否SDM的關(guān)鍵預(yù)測(cè)因素。,類固醇糖尿病的臨床特點(diǎn),GC導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生過程具備與2型糖尿病發(fā)病相似的一些特點(diǎn),

15、即胰島素抵抗→ B細(xì)胞功能受損→糖耐量減低→糖尿病. 但與2型糖尿病相比也有不同之處。,臨床特點(diǎn),病情發(fā)展較快 *有研究利用高胰島素一正葡萄糖鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn), 10例健康志愿者口服地塞米松4mg/日,4天后, 空腹及口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)血漿胰島素水平與基礎(chǔ)值相比分別升高了2.3倍和4.4倍, 而葡萄糖清除率下降了. *動(dòng)物用地塞米松6天后刺激胰島素的葡萄糖處理能力降低30%. -Perry CG,Sp

16、iers A,Cleland SJ,et al.Glucocorticoids and insulin sensitivity:dissociation of insulin’s metabolinc and vascular action[J].J Clin Endocrinol Metab,2004,88(12):6008-6015.,臨床特點(diǎn),病情相對(duì)較輕，大多無典型的“三多一少”癥狀。腎臟的排糖閾值降低，血糖和尿糖值不成比例

17、具有可逆性 停用激素后許多患者的高血糖能夠逐漸緩解，部分未恢復(fù)提示病情不可逆轉(zhuǎn)。 24例IGT患者隨訪24周-48周,逐漸減量及停用激素、降糖藥物后血糖可正常.11例SDM中6例(54.5%)潑尼松減量至(0. 50 ±0. 09) mg ·kg - 1 ·d - 1 時(shí),可停用降糖藥物空腹血糖正常,餐后2 h 血糖在8.0mmol/L;3例潑尼松減量至10mg/d時(shí)餐后2 h 血糖正常。1例(9

18、.1%)糖尿病持續(xù)存在,繼續(xù)用胰島素治療。,類固醇糖尿病的血糖特點(diǎn),餐后血糖升高 中效類制劑如甲基強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松作用最強(qiáng)的階段是在用藥后4~8小時(shí)(藥物半衰期), 短效和長(zhǎng)效類制劑作用時(shí)間有所差別。在每日上午一次給藥的模式下, 患者的血糖水平是以餐后升高為主, 尤其是下午一睡前血糖難以控制, 空腹血糖多為正?；蜉p微升高.,清晨和上午易發(fā)生低血糖 較大劑量GC治療的患者約在10~14d其內(nèi)源性皮質(zhì)醇分泌完全被抑制, 患者體內(nèi)從04

19、:00~10:00既無內(nèi)源性也無外源性皮質(zhì)激素的作用, 在此期間由于無皮質(zhì)激素的糖異生作用而發(fā)生低血糖者并非少見.,類固醇糖尿病的治療策略,導(dǎo)致的高血糖狀態(tài)如不及時(shí)處理, 將不利于患者原發(fā)病的控制, 且易并發(fā)感染, 嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)生高滲性昏迷、酮癥酸中毒。因此積極控制血糖是十分重要的。類固醇糖尿病的治療原則同2型糖尿病一樣, 包括飲食、運(yùn)動(dòng)治療及選擇合理的降糖藥物等, 但有其自身的特點(diǎn)。,非藥物干預(yù)治療,對(duì)空腹血糖正常，餐后血糖<

20、;10mmol/L時(shí)，一些研究者建議在考慮藥物治療之前至少應(yīng)觀察2周,其間給予合理飲食和適量運(yùn)動(dòng), 嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖變化。國(guó)內(nèi)報(bào)道在IGT中餐后血糖在9.27±1.20；9.37±1.26即藥物干預(yù)治療. ---(周衛(wèi)東.糖耐量減低的干預(yù)研究.醫(yī)學(xué)臨床研究,2006,23(5):714-716),口服降糖藥物干預(yù)治療,單純飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療效果不好, 白天血糖>10mmol/L時(shí), 應(yīng)考慮口服降糖藥物治療如

21、磺脲類、諾和龍、拜唐蘋、二甲雙胍以及噻唑烷二酮類等, 如何選擇要根據(jù)患者血糖的特點(diǎn)、年齡、體重、肝腎功能等狀況決定。不同機(jī)理的藥物也可以聯(lián)合應(yīng)用如磺脲類+拜唐蘋/二甲雙胍/噻唑烷二酮類等, 以提高療效。,特別要提出的是,GC 致胰島素抵抗的特性和噻唑烷二酮類治療胰島素抵抗的作用機(jī)理正相反。噻唑烷二酮類藥物是近年來新開發(fā)的胰島素增敏劑,其通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體, 調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子--4基因和有關(guān)脂肪代謝基因表達(dá), 促進(jìn)前脂

22、肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化。 ~ 增強(qiáng)胰島素受體后信號(hào)傳遞, 從而提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性, 有效地降低血糖。,有報(bào)道7例長(zhǎng)期應(yīng)用GC的糖尿病患者, 其中5例接受胰島素治療, 1例為口服降糖藥+胰島素, 1例為口服降糖藥, 所有患者在聯(lián)合服用曲格列酮一周后, 血糖明顯下降, 降糖藥物劑量穩(wěn)定或減少, 葡萄糖曲線下面積減少, 而胰島素曲線下面積增加, 提示曲格列酮在減輕胰島素抵抗的同時(shí), 改善了胰島細(xì)胞的分泌功能。,國(guó)內(nèi)外多中心研究顯

23、示吡格列酮/吡格列酮+二甲雙胍能預(yù)防和延緩IGT進(jìn)展為糖尿病.在健康志愿者中的研究表明, 吡格列酮能逆轉(zhuǎn)地塞米松誘發(fā)的胰島素抵抗, 恢復(fù)正常糖代謝。,胰島素干預(yù)治療出現(xiàn)下列情況中任何一種 應(yīng)考慮胰島素治療：口服降糖藥物效果不好、空腹血糖>11.1mmol/L、肝腎功能損害、患者處在發(fā)燒、感染等應(yīng)激狀態(tài)。胰島素劑型包括短效、預(yù)混30或50R、中效(NPH)。治療模式可根據(jù)臨床特點(diǎn)靈活選擇。起始劑量通常為每日20一30U, 以

24、后根據(jù)血糖水平及時(shí)調(diào)整.治療經(jīng)驗(yàn)是午餐前和晚餐前的短效胰島素劑量要多于早餐前和睡前。有1 例三餐前短效胰島素劑量分別為10 U、22U、20 U ,睡前中效胰島素6 U ,全日大多數(shù)血糖值均控制在5.0～8.3 mmol/ L (90～150 mg/ dl) 。,患者空腹血糖水平正?；蜉p微升高, 以餐后血糖水平升高為主。治療模式1、早餐前NPH或預(yù)混30R(或50R), 每日一次治療。2、早餐前NPH或預(yù)混30R或50R, 晚

25、餐前RI。3、三餐前RI。4、早餐前NPH+RI, 中、晚餐前RI。,臨床上類固醇糖尿病除針對(duì)性治療外, 將GS全日劑量分為上、下午兩次使用也是避免下午血糖過高的一個(gè)好方法。1例女性患者，47歲，腎病綜合征，甲潑尼龍48mg/d,用藥前空腹血糖6.41mmol/L,午餐后2h血糖9.3mmol/L；用藥3天空腹6.2mmol/L，午餐后16.4mmol/L，晚餐后12.3mmol/L；予二甲雙胍0.25，3次/日,口服1周后午餐后

26、血糖14.1mmol/L、晚餐后9.1mmol/L，加用萬蘇平1mg,1次/日,口服1周再次查血糖午餐后10.4mmol/L，晚餐后13.8mmol/L，甲潑尼龍改為24mg，2次/日,口服3天午餐后血糖7.1mmol/L,晚餐后7.3mmol/L.,治療小結(jié),餐后血糖=10mmol/L時(shí), 應(yīng)考慮口服降糖藥物治療,推薦應(yīng)用吡格列酮/吡格列酮+二甲雙胍能預(yù)防和延緩IGT.胰島素治療特點(diǎn)：劑量在午、晚餐前超過早餐前,若下午~睡前血糖仍偏

27、高時(shí), 將3餐前RI+睡前NPH 4次治療改為早餐前NPH十RI, 中、晚餐前RI 3次治療GC分餐服用、隨著原發(fā)病好轉(zhuǎn)GC要及時(shí)減量等。GC減量則胰島素應(yīng)及時(shí)減量或停用.,血糖監(jiān)測(cè),GC治療中常規(guī)監(jiān)測(cè)血糖是十分必要的，有研究建議,要多點(diǎn)監(jiān)測(cè)血糖：空腹血糖、餐后血糖及睡前血糖。建議即使空腹血糖正常每3日監(jiān)測(cè)餐后血糖變化。,血糖控制目標(biāo),空腹血糖<6.1mmol/L,餐后2h<10mmol/L,睡前<7.8mmol

28、/L。老人、對(duì)低血糖反應(yīng)遲鈍的患者以及短療程患者的血糖控制目標(biāo)可以適當(dāng)放寬。,小結(jié),GC通過多種作用升高血糖；SDM產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞明顯減少,胰島素代償性分泌不足。SDM的發(fā)生率為20%左右.劑量與療程與SDM發(fā)生密切相關(guān),腎病患者易患SDM;老齡、陽(yáng)性糖尿病家族史及肥胖人群應(yīng)視為高危人群。SDM的臨床特點(diǎn):病情發(fā)展較快, 具有可逆性,停藥后大多可恢復(fù).IGT早期干預(yù)均可正常。SDM的血糖以午、晚餐后血糖升高為主，F(xiàn)BG正?；虻?/p>