愛通立疾病知識(shí)培訓(xùn)腦卒中培訓(xùn)瞬間溶栓,生機(jī)再現(xiàn)

1、瞬間溶栓，生機(jī)再現(xiàn),愛通立,®,第一部分 腦部解剖知識(shí)(供血系統(tǒng)） 第二部分 缺血性腦卒中第三部分 產(chǎn)品知識(shí)/臨床研究,缺血性腦卒中的再灌注,,,,0,3,6,9,,,益處,風(fēng)險(xiǎn),時(shí)間/小時(shí),治療時(shí)間窗,時(shí)間就是大腦 !,,,17.03.2006CONFIDENTIAL,溶栓治療路徑時(shí)間就是大腦(生命)，避免時(shí)間的延誤,卒中癥狀發(fā)生,撥打120急救電話,急救車,送達(dá)醫(yī)院,醫(yī)生進(jìn)行診斷神經(jīng)科檢查病史背景

2、禁忌癥檢查利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估生命體征,ECGO2實(shí)驗(yàn)室檢查靜脈,通知放射科準(zhǔn)備CT病人進(jìn)行顱內(nèi)CT掃描未發(fā)現(xiàn)CT排除征兆,確認(rèn)卒中發(fā)病時(shí)間窗≤3小時(shí)開始溶栓,,,,家屬知情同意,病人延誤到院 CT檢查發(fā)生延誤 家屬知情同意耗費(fèi)時(shí)間,(30-40分鐘),(20分鐘),(30分鐘),(30分鐘),,目前公認(rèn)有效的腦血管病治療手段排列： 卒中單元、溶栓治療、阿司匹林、抗凝治療。有哪幾項(xiàng)措施可使卒中治療更有效？a. 強(qiáng)化高危人群

3、對卒中的認(rèn)識(shí)；b. 完善醫(yī)院對卒中的搶救體系；c. 預(yù)填好卒中處理處方；d. 靠近急診室的CT檢查室。,缺血性中風(fēng)的處理－溶栓治療,腦梗塞,建立再灌注，挽救處于半暗帶的神經(jīng)細(xì)胞，挽救梗死腦組織,,溶栓治療,,溶栓治療：建立再灌注的有效藥物治療手段,,,,,缺血性中風(fēng)的處理－非溶栓治療,腦梗塞,降纖酶治療防止病情進(jìn)展,神經(jīng)保護(hù)劑血管再通后促進(jìn)壞死腦組織恢復(fù),改善血液流變學(xué)特征血粘度過高與血容量不足患者的輔助治療,,抗

4、血小板聚集防止病情進(jìn)展與復(fù)發(fā),抗凝治療防止病情進(jìn)展防止再梗塞,,抗血小板——血小板激活和花生四烯酸代謝物可加劇缺血性損害。小劑量阿司匹林抑制血小板產(chǎn)生，能促進(jìn)血小板聚集和血管收縮的血栓A2。噻氯匹定抑制血小板與纖維蛋白原結(jié)合。血液稀釋療法—— 希望減低血粘度以增加腦血流。適用于血粘度高的病人、因血流動(dòng)力學(xué)因素引起的腦梗塞、腔隙梗塞。大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗塞不適用。神經(jīng)保護(hù)劑——對卒中的治療目標(biāo)就是避免個(gè)體或腦細(xì)胞死亡和促進(jìn)缺損

5、腦功能的恢復(fù)。前期是急性期的關(guān)鍵，治療窗甚短。后者也應(yīng)從急性期開始，治療窗可能相當(dāng)長。如：日本的“必存”依達(dá)拉奉，作用是消除氧自由基?？鼓委煛嗡乜煞乐寡獕K擴(kuò)展、抑制血管平滑肌增殖和血小板聚集。頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)的大片梗塞不宜使用，很可能并發(fā)梗塞出血的危險(xiǎn)，也不存在防止血栓進(jìn)一步擴(kuò)展的問題。公認(rèn)的卒中治療單元：卒中單元、rt-PA、ASA推廣手冊35頁，東菱克酸酶是降纖藥，而非溶栓藥，商品名：巴曲酶。此類藥物共有：1500-160

6、0多種。,缺血性卒中的治療指南,美國ASA在2003年缺血性中風(fēng)治療指南中明確指出：rt-PA是迄今為止唯一已被證明有效的實(shí)現(xiàn)缺血腦組織再灌注的藥物。,Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke –A scientific statement from the stroke council of the American Stroke Ass

7、ociation(ASA). Stroke. 2003;34:1056-1083,如何有效實(shí)現(xiàn)缺血腦組織的再灌注，這是每一位臨床醫(yī)生關(guān)注的話題。美國ASA在2003年缺血性中風(fēng)治療指南中明確指出：rt-PA是迄今為止唯一已被證明有效的實(shí)現(xiàn)缺血腦組織再灌注的藥物。,愛通立® ---組織纖溶酶原激活物蛋白重組基因產(chǎn)物,0.9mg每公斤體重，時(shí)間窗是3小時(shí)，醫(yī)生認(rèn)為很難抓住這個(gè)時(shí)間窗。國內(nèi)醫(yī)生還用UK，時(shí)間窗定在6小時(shí)。,愛通立&

8、#174; ：基因重組的組織型纖溶酶原激活劑,1. 愛通立®與血栓上的網(wǎng)狀纖維蛋白結(jié)合,2. 愛通立®將纖溶酶原活化成纖溶酶,3. 纖溶酶將血栓上的纖維蛋白網(wǎng)打斷，血栓崩解,4. 作用完成后纖溶酶與?-抗纖溶酶結(jié)合，失去活性,,,愛通立是FDA/EU許可應(yīng)用于缺血性卒中的溶栓藥物。它是基因重組的組織型纖溶酶原激活劑，其作用機(jī)制是：通過與血栓上的網(wǎng)狀纖維蛋白結(jié)合，將纖溶酶原活化成纖溶酶，后者將血栓上的纖維蛋白網(wǎng)打斷，血

9、栓崩解。整個(gè)作用過程結(jié)束后，纖溶酶與?-抗纖溶酶結(jié)合而失活。,藥 代 動(dòng) 力 學(xué),愛通立®血藥濃度曲線,,,,,,,,100%,50%,25%,5’,血 漿 濃 度,時(shí)間,Seifried E, Tanswell P, Ellbruck D, et al. Pharmacokinetics and haemostaticstatus during consecutive infusions of recombinan

10、t tissue-type plasminogen activator in patients with acute myocardial infarction. Thromb Haemost. 1989 Jun 30;61(3):497-501.,10’,20’,愛通立的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)為在循環(huán)血漿中清除迅速，5分鐘內(nèi)有50%被清除，約80%在10分鐘內(nèi)清除。藥物的清除主要通過肝臟。,缺血性卒中引起可測定的神經(jīng)功能缺失神經(jīng)系統(tǒng)體征

11、不能自發(fā)消失神經(jīng)系統(tǒng)體征不緩解并獨(dú)立存在嚴(yán)重功能缺失的病人治療時(shí)必須謹(jǐn)慎中風(fēng)的癥狀不支持蛛網(wǎng)膜下腔出血的診斷,缺血性卒中的治療指南(ASA)－ rt-PA溶栓治療病人選擇,Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke –A scientific statement from the stroke council of the Ameri

12、can Stroke Association(ASA). Stroke. 2003;34:1056-1083,神經(jīng)系統(tǒng)體征不能自發(fā)消失：指的是TIA，但實(shí)際操作中醫(yī)生只考慮時(shí)間窗和排除腦出血就會(huì)使用。,缺血性卒中的治療指南(ASA)－ rt-PA溶栓治療病人選擇,發(fā)病時(shí)間不超過3小時(shí)3個(gè)月內(nèi)無中風(fēng)史、頭部外傷史和心肌梗塞史21天內(nèi)無胃腸道或泌尿道出血史2周內(nèi)無重大手術(shù)史1周內(nèi)無不能以壓迫止血部位的血管穿刺史既往無顱內(nèi)出血史,

13、應(yīng)急性潰瘍：人體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)紊亂，在遇到重大突發(fā)事件時(shí)發(fā)生，醫(yī)生會(huì)在使用到愛通立時(shí)考慮用洛賽克針劑作為保護(hù)使用。,缺血性卒中的治療指南(ASA)－ rt-PA溶栓治療病人選擇,無血壓升高(收縮壓<185mmHg舒張壓<110mmHg)無活動(dòng)性出血或急性外傷(如骨折)的證據(jù)發(fā)病時(shí)無口服抗凝劑治療或雖然服用抗凝劑但I(xiàn)NR?1.548小時(shí)內(nèi)曾用肝素治療者，aPTT必須在正常范圍血小板計(jì)數(shù)?100 000 mm2血糖?50

14、mg/dl (2.7mmol/L),INR中文稱為國際標(biāo)準(zhǔn)化比值,是從凝血酶原時(shí)間(PT)和測定試劑的國際敏感指數(shù)(ISI)推算出來的,INR=(病人PT/正常對照PT)ISI,采用INR使不同實(shí)驗(yàn)室和不同試劑測定的PT具有可比性,便于統(tǒng)一用藥標(biāo)準(zhǔn)。,無癲癇發(fā)作CT未發(fā)現(xiàn)有多發(fā)性梗塞(低密度區(qū)域>1/3腦半球)病人或其家人對rt-PA溶栓治療的風(fēng)險(xiǎn)和臨床益處表示理解,缺血性卒中的治療指南(ASA)－rt-PA溶栓治療病人選擇

15、,rt-PA 0.9mg/kg (最大劑量?90mg)靜脈點(diǎn)滴給藥(>60min)或10％劑量1次靜脈推注(>1min),剩余劑量在隨后60分鐘持續(xù)靜脈滴注。病人必須收治重癥監(jiān)護(hù)病房或中風(fēng)病房進(jìn)行監(jiān)護(hù)rt-PA輸注期間每15min、接下來的6小時(shí)內(nèi)每30min并在余下的時(shí)間內(nèi)每1小時(shí)進(jìn)行一次神經(jīng)學(xué)評(píng)估直至24小時(shí)病人出現(xiàn)嚴(yán)重的頭痛、突發(fā)血壓升高、惡心、嘔吐癥狀時(shí)，立即停止治療，并在有急救設(shè)施的環(huán)境下進(jìn)行CT檢查,缺血性

16、卒中的治療指南(ASA)－rt-PA靜脈給藥治療方案,開始2小時(shí)內(nèi)每15min、接下來的6小時(shí)內(nèi)每30min、余下的時(shí)間內(nèi)每1小時(shí)一次監(jiān)測血壓直至24小時(shí)若治療過程中出現(xiàn)收縮壓?180mmHg或舒張壓?105mmHg，用降壓藥把血壓控制在上述水平以下，并增加監(jiān)測血壓的頻率,缺血性卒中的治療指南(ASA)－rt-PA靜脈給藥治療方案,17.03.2006CONFIDENTIAL,愛通立腦梗與競爭產(chǎn)品比較,第一部分 腦部解剖知

17、識(shí)(供血系統(tǒng)） 第二部分 缺血性腦卒中/產(chǎn)品知識(shí)第三部分 臨床研究,NINDS rt-PA研究 ECASS Ⅱ、Ⅲ研究,循證醫(yī)學(xué)證實(shí)，愛通立®快速改善腦梗塞患者的功能缺失,ECASS II來自歐洲的實(shí)驗(yàn)NINDS來自美國的實(shí)驗(yàn)參見卒中薈萃,NINDS研究美國國立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所,隨機(jī)雙盲、安慰劑對照研究，n＝624例 rt-PA 0.9mg/kg 靜脈推注或靜脈點(diǎn)滴給藥 1/2患者治療時(shí)間&l

18、t;90分鐘，1/2患者90~180分鐘 包含所有缺血性卒中亞型，排除微小卒中 平均NIHSS評(píng)分為14分,NIHSS,NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表分別對意識(shí),視覺,外眼肌活動(dòng),面癱,肢體肌力,共濟(jì)失調(diào),感覺,言語及文字15項(xiàng)進(jìn)行0~2或3的評(píng)分各項(xiàng)評(píng)分從0-4分不等，滿分可能為42分，分?jǐn)?shù)從低到高反映神經(jīng)系統(tǒng)受損加重,缺血性卒中的危險(xiǎn)因素很多。一類是無法用醫(yī)療手段進(jìn)行干預(yù)的基本因素，如年齡和遺傳；另一類是可以進(jìn)行

19、干預(yù)的，通過適當(dāng)?shù)姆乐未胧?，阻止或改變這些因素，從而降低由它們誘發(fā)的腦血管病，這些危險(xiǎn)因素包括高血壓、心臟病、糖尿病、高脂血癥以及不良的生活習(xí)慣吸煙和飲酒等。,合并用藥,在接受治療的24小時(shí)內(nèi)不使用抗凝劑在接受治療的24小時(shí)內(nèi)不使用抗血小板藥物,The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue pl

20、asminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581–87.,研究方案中規(guī)定在接受溶栓治療的24小時(shí)內(nèi)不使用抗凝劑和抗血小板藥物。,研究終點(diǎn),研究分兩部分：第一部分：評(píng)價(jià)愛通立治療急性缺血性中風(fēng)患者后，患者在起病后24小時(shí)內(nèi)的NIHSS評(píng)分或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善第二部分：評(píng)價(jià)患者在起病后3個(gè)月時(shí)各項(xiàng)評(píng)分的改善（包括NIHSS和改良Rank

21、in分級(jí)）,The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581–87.,NINDS研究分兩部分：第一部分入選了291例患者，主要評(píng)價(jià)愛通立治療急性

22、缺血性中風(fēng)患者后，患者在起病后24小時(shí)內(nèi)的NIHSS評(píng)分或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善的情況；第二部分入選了333例患者，評(píng)價(jià)在起病后3個(gè)月時(shí)各項(xiàng)評(píng)分的改善（包括NIHSS和改良Rankin分級(jí)）。與心梗不同，只關(guān)注神經(jīng)評(píng)分,愛通立® ：增加早期緩解率,NINDS rt-PA研究：發(fā)病后3小時(shí)內(nèi)注射愛通立®的患者在24小時(shí)內(nèi)獲得的臨床緩解率,,,,,,,,504030,,47%,39%,0,獲得改善的患者比率(%),愛通立

23、®(n=147),安慰劑(n=122),,,The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581–87.,NINDS rt-PA研究證

24、實(shí)，愛通立顯著增加早期緩解率。從這張圖中可以看出，發(fā)病后3小時(shí)內(nèi)注射愛通立的患者在24小時(shí)內(nèi)獲得的臨床緩解率高達(dá)47％，明顯高于安慰劑組。被神經(jīng)醫(yī)生稱為神氣的現(xiàn)象，躺著進(jìn)來，走出去．但實(shí)際上兩者無明顯差異．,愛通立® ：增加早期緩解率,發(fā)病后3小時(shí)內(nèi)注射愛通立®的患者在24小時(shí)后的NIHSS評(píng)分明顯改善,20151050,,,,,,,,愛通立®,安慰劑,NIHSS評(píng)分,,8,12,,Ringleb

25、 PA, et al. Thrombolytic therapy within 3 to 6 hours after onset of ischemic stroke useful or harmful? Stroke 2002; 33:1437-1441,進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)病后3小時(shí)內(nèi)注射愛通立的患者在24小時(shí)后的NIHSS評(píng)分獲得明顯改善，與安慰劑組比較有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,愛通立® ：顯著改善3月時(shí)的功能緩解,N

26、INDS rt-PA研究:發(fā)病后3小時(shí)內(nèi)注射愛通立®的患者在3個(gè)月時(shí)的NIHSS評(píng)分,403530252015100,,,,,,,,,,,,,,,,愛通立®安慰劑,NINDS(Part1)n=144 n=147,NINDS(Part2)n=168 n=165,NIHSS評(píng)分改善≤1分(%),38%,21%,31%,20%,,The National

27、 Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581–87.,,,,,P=0.002,,,,,P=0.003,愛通立同時(shí)可以有效促進(jìn)腦梗塞患者的功能恢復(fù)。NINDS rt-

28、PA研究證實(shí)，發(fā)病后3小時(shí)內(nèi)注射愛通立的患者在3個(gè)月時(shí)的功能缺失率明顯降低。愛通立組中度功能缺陷和重度功能缺陷的率分別為30％和15％，顯著低于對照組的35％和24％。,,,四個(gè)量表：NIHSS：神經(jīng)功能受損評(píng)價(jià)改良Rankin：評(píng)價(jià)3個(gè)月以后神經(jīng)功能改善巴塞兒指數(shù)：日常生活活動(dòng)量表格拉斯哥指數(shù)：昏迷評(píng)分,愛通立® ：降低腦梗塞死亡率,NINDS rt-PA研究：發(fā)病后3小時(shí)內(nèi)注射愛通立®的患者在各時(shí)間段的病

29、死率,,,安慰劑,愛通立®,死亡率(%),,,,,,,,,,,,,,,,,,2520151050,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90,隨機(jī)分組后的天數(shù),Log rank檢驗(yàn)=0.30,愛通立® ：降低腦梗塞死亡率,NINDS rt-PA研究：發(fā)病后3小時(shí)內(nèi)注射愛通立

30、4;的患者在3個(gè)月后的病死率,,,,,,,,17%,25%,愛通立®(n=147),安慰劑(n=122),,,死亡率(%),2520151050,,NINDS rt-PA臨床試驗(yàn),終點(diǎn)時(shí)間 mRS 0,1的患者比例（%）,,16%,12%,13%,愛通立®：增加獲得早期神經(jīng)功能改善患者的比例愛通立®：改善患者早期的神經(jīng)功能愛通立®：顯著改善患者3個(gè)月時(shí)的神經(jīng)功能愛通立®

31、;：提高患者的生存率，降低腦梗塞的死亡率,愛通立® 治療腦梗臨床研究 -NINDS研究結(jié)果小結(jié),ECASS Ⅱ研究歐洲合作急性中風(fēng)研究Ⅱ,共有800例病人入選隨機(jī)雙盲、安慰劑對照研究rt-PA 0.9mg/kg ， 10％靜脈推注時(shí)間>1分鐘，其余靜脈點(diǎn)滴>1小時(shí)407例接受愛通立治療，其中81例在發(fā)病3小時(shí)內(nèi)給藥，另326例在發(fā)病3-6小時(shí)內(nèi)給藥,合并用藥,在接受

32、治療的最初24小時(shí)內(nèi)不使用靜脈用肝素、口服抗凝劑、抗血小板藥、血液制品、神經(jīng)保護(hù)藥物、擴(kuò)容藥等在最初24小時(shí)內(nèi)為預(yù)防深靜脈血栓形成可皮下注射肝素（不超過10000IU）如顱內(nèi)壓升高可以使用滲透性藥物,Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with int

33、ravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245-51.,研究主要終點(diǎn),治療后90天時(shí)改良Rankin分級(jí)獲得改善（積分為0-1）的患者比例,Hacke W, Kaste M, Fieschi C, e

34、t al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II).Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998;

35、 352: 1245-51.,改良Rankin分級(jí),Swieten JCV, et al. “Modification of Rankin Scale: Recovery of motor function after stroke.”Stroke 1988;19(5):604-7,評(píng)分 意義0無癥狀1盡管有癥狀但無顯著的殘疾；能完成所有常規(guī)工作和活動(dòng)2輕度殘疾；不能完成以往所有活動(dòng)，但能獨(dú)立照顧自

36、己3中度殘疾；需要幫助，但能獨(dú)立行走4中-重度殘疾；不能獨(dú)立行走和如愿活動(dòng)5重度殘疾；臥床、失禁、需要常規(guī)看護(hù)6死亡,,,,,0 1 2 3 4 5 6,,,,,愛通立® ：有效促進(jìn)腦梗塞患者的功能恢復(fù),ECASS Ⅱ研究：發(fā)病后6小時(shí)內(nèi)注射愛通立®的患者在3個(gè)月時(shí)的功能缺失率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,rt-PA,第90

37、天,安慰劑,第90天,修訂后的Rankin分級(jí),修改后的Rankin 0,1差別=3.7%P=0.277165個(gè)患者（40.3%）vs143個(gè)患者（36.6%）,修改后的Rankin 0,1,2差別=8.3%P=0.024222個(gè)患者（54.3%）vs180個(gè)患者（46.0%）,,,Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-co

38、ntrolled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245-51.,ECASS Ⅱ研究同樣證實(shí)，按照修改后的Ra

39、nkin 分級(jí)，發(fā)病后6小時(shí)內(nèi)注射愛通立的患者在3個(gè)月時(shí)與安慰劑組相比的0，1差別=3.7%，p=0.277；0、1、2差別=8.3%，愛通立組療效顯著優(yōu)于安慰劑組，p=0.024。,患者接受治療后，神經(jīng)功能改善明顯。急性缺血性腦卒中發(fā)生6小時(shí)內(nèi)應(yīng)用rt-PA溶栓治療對改善患者的神經(jīng)功能仍然有利，溶栓治療時(shí)間窗可以視情況拓寬到6小時(shí)。,愛通立® 治療腦梗臨床研究 -ECASSⅡ研究結(jié)果小結(jié),,rt-P

40、A靜脈溶栓治療時(shí)間窗3-4.5小時(shí)急性缺血性腦卒中 背景：重組組織型纖溶酶原激活劑rt-PA是全球第一個(gè)也是唯一一個(gè)被循證醫(yī)學(xué)證明和批準(zhǔn)用于缺血性卒中急性期治療的溶栓藥物，有充分的臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)際運(yùn)用監(jiān)測證實(shí)rt-PA靜脈溶栓治療3小時(shí)時(shí)間窗內(nèi)合適患者的療效和安全性，并且被各國的指南均以A級(jí)推薦在急性缺血性卒中早期（3小時(shí)）首選靜脈應(yīng)用rt-PA溶栓治療。自1996年被FDA正式批準(zhǔn)在美國使用后，陸續(xù)在加拿大，歐洲和亞洲眾多國

41、家內(nèi)獲得批準(zhǔn)，中國SFDA于2002年8月批準(zhǔn)rt-PA用于缺血性卒中的溶栓治療方案。,ECASS III 背景介紹,Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768–774.Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 69–77.ECASS 3 Investigators. www.ecass3.com,,目的:評(píng)估rt-PA靜脈用于溶栓治

42、療卒中癥狀發(fā)生后3-4.5小時(shí)時(shí)間窗的安全性和有效性設(shè)計(jì):多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照，19個(gè)歐洲國家，130家醫(yī)院樣本大小:821 例急性缺血性卒中時(shí)間： 2003年7月-2007年11月治療： 靜脈rt-PA (愛通立0.9 mg/kg, 最大劑量 90 mg;總劑量的10%先從靜脈　推入，剩余劑量在隨后60分鐘持續(xù)靜脈滴注) 與安慰劑組對照,ECASS III 研究介紹,Hacke et al. Lanc

43、et 2004; 363 (9411): 768–774.Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 69–77.ECASS 3 Investigators. www.ecass3.com,,療效性結(jié)果,,首要終點(diǎn) (ITT),90天: mRS 0,1 “良好康復(fù)”,,0.5 1 1.5,,,安慰劑更優(yōu) 　 阿替普酶更優(yōu),,,,,相對

44、危險(xiǎn)度 (95% CI): 1.16 (1.01–1.34)?,? For unadjusted data,,*Lees et al. N Engl J Med 2006;354:588-600,*分層Cochran–Mantel–Haenszel 檢驗(yàn)，基線NIHSS和治療起始時(shí)間校正,有效促進(jìn)腦梗塞患者的功能恢復(fù),修改后的Rankin O-1差別=7.2%P=0.038219個(gè)患者（52.4%）vs182個(gè)患者（45.2%

45、）,,,ECASS III 研究：發(fā)病后3-4.5小時(shí)內(nèi)注射rt-PA的患者在3個(gè)月時(shí)的功能缺失率,,次要終點(diǎn) (ITT),90天: NINDS 總結(jié)結(jié)果統(tǒng)計(jì)(mRS 0,1; BI ≥95; NIHSS 0,1 或改善 >8 分; GOS 1),,,安慰劑更優(yōu) 阿替普酶更優(yōu),,療效性 小結(jié),與安慰劑組相比，愛通立組(rt-PA)的良好預(yù)后得到顯著提高具體表現(xiàn)：90天時(shí)恢復(fù)良好 (

46、mRS 0?1)90天時(shí)功能性/獨(dú)立性總體更優(yōu)（總體結(jié)果統(tǒng)計(jì)）30天時(shí)改善的神經(jīng)系統(tǒng)功能 (NIHSS 0,1 或改善 ?8分),sICH, symptomatic intracranial haemorrhage,,安全性結(jié)果,,癥狀性顱內(nèi)出血與病人自身梗塞嚴(yán)重程度相關(guān),ICH, intracranial haemorrhage; sICH, symptomatic intracranial haemorrhage,*根據(jù)本研究,

47、ECASS-II定義的SICH是5.3%; SITS-MOST定義的SICH是1.9%; NINDS定義的SICH是:7.9％; 依據(jù)以往研究，ECASS-II(≤6小時(shí))中SICH是8.8%； SITS-MOST (≤3小時(shí))中SICH是1.6%；NINDS(≤3小時(shí))中SICH是6.4%,,腦水腫與死亡率,,,,,,0.5 1 1.5,,,,,阿替普酶更優(yōu),,安慰劑更優(yōu),,,安全性 小結(jié),癥狀性顱內(nèi)出

48、血阿替普酶組整體發(fā)生率低 (2.4%) 阿替普酶組明顯高于安慰劑組死亡率總死亡率低 (8%), 兩組之間無顯著差異可能由于早期的卒中嚴(yán)重程度為中重度與其它溶栓治療急性缺血性腦卒中的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果一致在較長的時(shí)間窗無安全性顧慮,sICH, symptomatic intracranial haemorrhage,,ECASS III 重點(diǎn)內(nèi)容摘要,ECASS III是全球第一個(gè)研究急性期缺血性腦卒中發(fā)生后3-4.5 小時(shí)

49、內(nèi)靜脈應(yīng)用rt-PA(愛通立)溶栓治療安全性和有效性的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。ECASS III 顯示卒中發(fā)生后3-4.5小時(shí)內(nèi)給予患者rt-PA(愛通立)治療，其良好預(yù)后的優(yōu)勢提高34％。3-4.5小時(shí)時(shí)間窗給予rt-PA(愛通立)治療并未發(fā)生額外死亡風(fēng)險(xiǎn)。 出血風(fēng)險(xiǎn)低(2.4%)。作為急性缺血性腦卒中的首選溶栓治療方案，臨床上只有盡早進(jìn)行溶栓治療才能更有效地改善神經(jīng)功能。,愛通立®的主要安全性考量：出血,皮下出血

50、 消化道出血或泌尿生殖道出血 癥狀性的顱內(nèi)出血,愛通立® ：安全的溶栓策略－顱內(nèi)出血發(fā)生率低 ( NINDS 研究 ),The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl

51、J Med 1995; 333: 1581–87.,,,,,,,5040302010 0,,,,,,0%,6%,2%,3%,癥狀性顱內(nèi)出血,無癥狀性顱內(nèi)出血,安慰劑,愛通立®,,發(fā)生率(%),NINDS研究中，有關(guān)安全性的研究證實(shí)，愛通立是一種安全的溶栓策略。它所引起的顱內(nèi)出血發(fā)生率低。從圖中可以看出，愛通立組發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血和無癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率分別為6％和3％，與安慰劑組比較無顯著性差異。,愛通立®

52、;出血不良反應(yīng)的處理,如果有潛在危險(xiǎn)的出血發(fā)生，特別是發(fā)生顱內(nèi)出血，治療必須停止一般情況下，沒有必要進(jìn)行凝血因子的替代治療，因?yàn)閻弁胨テ诤芏?，而且對全身凝血因子的影響輕微大部分發(fā)生出血的患者可通過停藥、抗凝治療、擴(kuò)容和控制血壓進(jìn)行處理。如果出血4小時(shí)內(nèi)用過肝素，可使用魚精蛋白進(jìn)行處理極少部分患者對上述治療沒有反應(yīng)，應(yīng)適時(shí)輸血可根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室判斷輸注冷沉淀物、新鮮冰凍血漿和血小板,,愛通立® ：安全的溶栓策略－特

53、性與臨床益處,愛通立®的特性,對中風(fēng)患者的臨床益處,半衰期 4-6min抗原性 無過敏反應(yīng) 無出血 少,起效快，代謝快，降低不良反應(yīng)不產(chǎn)生自身抗體安全顱內(nèi)出血發(fā)生危險(xiǎn)低,,,,,結(jié)合愛通立的特性和臨床益處，我們發(fā)現(xiàn)，愛通立的半衰期短，起效快、代謝快，降低了不良反應(yīng)；它不存在抗原性，不會(huì)在體內(nèi)產(chǎn)生自身抗體；不會(huì)出現(xiàn)過敏反應(yīng)，出血少，顱內(nèi)出血

54、發(fā)生危險(xiǎn)低，因此，愛通立是缺血性卒中病人一種安全的溶栓策略。,美國FDA基于以上結(jié)果與安全性考察，于1996年6月推薦靜脈內(nèi)使用rt-PA0.9mg/kg為缺血性卒中發(fā)病3小時(shí)內(nèi)、無禁忌癥患者的溶栓治療方案2002年歐盟批準(zhǔn)rt-PA用于缺血性卒中的溶栓治療方案SFDA于2002年8月批準(zhǔn)rt-PA用于缺血性卒中的溶栓治療方案,確切的療效與安全性使愛通立®獲得FDA、歐盟和SFDA批準(zhǔn)上市,愛通立®的適應(yīng)癥,用于

55、急性缺血性腦卒中（腦梗塞）的溶栓治療。 必須在腦梗塞癥狀發(fā)作的3小時(shí)內(nèi)進(jìn)行治療且經(jīng)合 適的影像技術(shù)如顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）排除 顱內(nèi)出血的可能。,愛通立®的用法與用量,推薦劑量：0.9mg/kg （最大用量90mg），總劑量的10% 先靜脈推入，剩余劑量在超過60分鐘時(shí)間內(nèi)靜脈滴注。輔助治療：在癥狀發(fā)生的最初24小時(shí)內(nèi)此治療方案與肝素和阿司匹林合用的安全性和有效性尚未進(jìn)行系統(tǒng)研究。若給予肝素以防治

56、其它癥狀（如防止深靜脈栓塞的發(fā)生），則劑量不得超過5000單位，每天兩次皮下注射。給予小劑量阿司匹林以改善長期預(yù)后，但在本品治療后的24小時(shí)以內(nèi)不得給予。,愛通立的選擇合適患者時(shí)的考慮,愛通立治療后顱內(nèi)出血的發(fā)生率的升高和中風(fēng)嚴(yán)重性呈正相關(guān)由于老年患者中溶栓治療的資料非常有限，在年齡大于80歲的患者不推薦使用愛通立患者的糖尿病沒有控制或有其它心血管疾病如房顫，心絞痛，心肌梗死或心力衰竭，有發(fā)生中風(fēng)的高度危險(xiǎn)。治療的獲益有所下降，但獲

57、益/風(fēng)險(xiǎn)比為正值；也就是說愛通立治療的好處有所下降，而害處有所上升。這些患者需要對治療的得益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行仔細(xì)的評(píng)價(jià),愛通立用于任何時(shí)候均要考慮的治療禁忌癥（一）,已知患者有出血素質(zhì)患者接受口服抗凝治療，如華法令等現(xiàn)有或最近有嚴(yán)重的或危險(xiǎn)的出血表現(xiàn)明確或可疑的顱內(nèi)出血史可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病史（新生物、血管瘤和顱內(nèi)以及脊髓的外科手術(shù)）眼底出血，如糖尿病患者（視物模糊可能提示眼底出血）。最近（10天以內(nèi)）有

58、心臟外傷，分娩，或最近有非可壓血管的穿刺（如鎖骨下靜脈和頸靜脈穿刺）,愛通立用于任何時(shí)候均要考慮的治療禁忌癥（二）,嚴(yán)重的未控制的動(dòng)脈高血壓細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、心包炎急性胰腺炎過去的三個(gè)月內(nèi)有消化性潰瘍病史，食管靜脈曲張動(dòng)脈瘤，動(dòng)靜脈畸形出血危險(xiǎn)升高的新生物嚴(yán)重的肝病，包括肝衰、肝硬化、門脈高壓（食管靜脈曲張）和活動(dòng)性肝炎過去3個(gè)月有大手術(shù)或嚴(yán)重的創(chuàng)傷,與缺血性中風(fēng)治療相關(guān)的禁忌癥（一）,癥狀的發(fā)生距開始用藥時(shí)間大于3小時(shí)，

59、或癥狀發(fā)生時(shí)間并不知道僅有輕度神經(jīng)系統(tǒng)損傷或開始治療前癥狀就已經(jīng)恢復(fù)臨床（NIHSS>25）或影像學(xué)評(píng)價(jià)為嚴(yán)重的中風(fēng)中風(fēng)發(fā)生時(shí)表現(xiàn)為驚厥CT掃描有顱內(nèi)出血的證據(jù)（ICH）癥狀提示有蛛網(wǎng)膜下腔出血，盡管CT掃描可能正常,與缺血性中風(fēng)治療相關(guān)的禁忌癥（二）,過去的48小時(shí)內(nèi)有肝素治療且實(shí)驗(yàn)室檢查凝血酶原時(shí)間超過正常上限患者有中風(fēng)史或者伴發(fā)糖尿病過去的3個(gè)月內(nèi)有中風(fēng)史血小板記數(shù)小于100000/mm3收縮壓>18

60、5mmHg或舒張壓>110mm/Hg，或者需要積極治療（如靜脈給藥）把血壓降至該限以下血糖400mg/dl,總 結(jié)（一）,缺血半暗帶是溶栓治療的基礎(chǔ) 缺血性腦梗塞后3小時(shí)內(nèi)溶栓是治療的關(guān)鍵 溶栓治療是建立再灌注的有效藥物治療手段,總 結(jié)（二）,愛通立®顯著增加早期緩解率 愛通立® ，有效降低腦梗死亡率 愛通立® ，快速起效、安全高效的溶栓劑 愛通立® ，顱內(nèi)出血發(fā)生率低

61、，但要謹(jǐn)慎處 理，嚴(yán)格掌握易發(fā)生出血的禁忌癥,重點(diǎn)回顧,NINDS、ECASSⅢ研究的中文名稱，劑量、研究對象的治療時(shí)間窗及對AIS溶栓治療的意義。NINDS常用的評(píng)價(jià)神經(jīng)功能的量表主要有哪些？評(píng)分代表的意義？與愛通立有關(guān)的著名研究有哪些？,重點(diǎn)回顧,目前公認(rèn)有效的腦血管病治療手段依次是什么？哪些措施可使卒中治療更有效？AIS溶拴治療過程中，對患者血壓控制原則是什么？在t-PA滴注完24小時(shí)內(nèi)有哪些藥物需要禁忌？A