急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓

1、急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓,銅陵市人民醫(yī)院神經內科,內容,溶栓的原理時間窗的選擇藥物劑量的選擇適應癥和禁忌癥溶栓過程中的注意事項并發(fā)癥及相關處理,溶栓原理,Astrup等于1981年提出缺血半暗帶理論，該理論認為缺血性腦卒中病灶由中心壞死區(qū)及其周圍的缺血半暗帶組成，二者之間是一個動態(tài)的病理生理轉換過程，如果能及時恢復血供，缺血半暗帶的大部分腦細胞可以避免缺血性壞死，缺血半暗帶腦細胞的可逆性是急性缺血性腦卒中患者急診溶栓的病理學

2、基礎。,Stroke, 1981, 12(6): 723- 725,溶栓原理,研究顯示，缺血的周邊存在半暗帶，血流仍處在泵衰竭閾值之上，神經功能缺損或基本喪失，但神經元仍然存活，若能在有效時間窗內恢復血供，可以避免半暗帶大部分腦細胞缺血性壞死。靜脈溶栓治療可以使閉塞的血管再通，恢復腦血流，從而挽救缺血半暗帶，最終降低缺血性腦卒中的病死率及致殘率， 是目前國際公認缺血性卒中最有效的治療方法。,Stroke, 2006, 37(5): 1

3、334- 1339,Time is brain（3h/3-4.5h/6h?),,溶栓時間窗的選擇,接受靜脈溶栓藥物的時間越短，治療效果越好，目前得到全世界認可的靜脈溶栓治療時間窗是 3.0h以內，至于 4.5h時間窗的理論并未達到完全統(tǒng)一。ECASS-Ⅲ（2008）和卒中登記研究 （ SITS，2010）研究比較了患者發(fā)病后3.0 ～4.5h與 3.0h內接受阿替普酶靜脈溶栓治療的療效及安全性，結果發(fā)現(xiàn)，兩組任何預后指標均無差異，提示

4、阿替普酶 AIS發(fā)病后3.0 ～4.5h使用仍然安全和有效的。,,,New Engl J Med, 2008, 359(13): 1317- 1329.Lancet, 2010, 375(9727): 1695-1703.,溶栓時間窗的選擇,2012年發(fā)表的IST-3研究表明發(fā)病6.0h內靜脈溶栓治療AIS可能是安全有效的。盡管靜脈溶栓早期 (7d內) 增加了病死率，但最終病死率沒有改變。2013年美國發(fā)表的AIS早期管理指南采用E

5、CASS-Ⅲ研究結論，不建議對于發(fā)病超過4.5h的AIS患者實施靜脈溶栓，也不推薦使用除rt-PA外的其他任何靜脈溶栓藥物。,Lancet, 2012, 379(9834): 2352-2363.Stroke, 2013, 44(3): 870- 947.,溶栓時間窗的選擇,對缺血性腦卒中發(fā)病3h內（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）和3-4.5h（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）的患者，應根據(jù)適應證和禁忌證嚴格篩選患者，盡快靜脈給予rt-PA溶栓治療 。,中

6、國急性缺血性腦卒中診治指南2014，中華神經科雜志，2015,48（4）：246-257.,藥物劑量的選擇,2009年歐洲卒中組織 ( ESO) 對靜脈溶栓的最新指南更新推薦 rt-PA，0.9mg/kg 靜脈滴注，最大劑量 90mg，用于AIS發(fā)病后4.5h內。日本靜脈溶栓登記研究提示，0.6mg/kg治療AIS對日本患者可能安全有效，但缺乏與安慰劑或與標準劑量的對照研究。,Stroke, 2008, 39(12): 3316-33

7、22.Stroke, 2010, 41(9): 1984- 1989,藥物劑量的選擇,中國急性缺血性腦卒中診治指南2014推薦 rt-PA的使用劑量0.9mg/kg （最大劑量為90mg），其中10%在最初1分鐘內靜脈推注，其余90%持續(xù)滴注lh。注射用阿替普酶(rt-PA)分為20mg，50mg兩種劑型，我們科里是50mg劑型。,中國急性缺血性腦卒中診治指南2014，中華神經科雜志，2015,48（4）：246-257,靜脈溶栓

8、適應癥,1）年齡18-80歲。2）臨床診斷急性缺血性卒中，且神經功能 缺損程度比較嚴重（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表NIHSS在6~22分 ），如有明顯癱瘓，肌力應低于IV級 。 3）發(fā)病至靜脈溶栓治療開始時間<4.5h。4）腦CT檢查排除顱內出血，且無早期大面積腦梗塞影像學改變。5）患者或其家屬簽署知情同意書。,補充說明,2012年“中國專家共識”對于>80

9、歲患者的rt-PA靜脈溶栓，也給出了明確的積極靜脈溶栓推薦，但其效益主要來自于時間窗<3h的亞組。2013-01-31 美國卒中協(xié)會正式發(fā)布了更新的（急性缺血性卒中早期管理指南）指出針對時間窗3h內的 rt-PA靜脈溶栓推薦沒有年齡上限，不應受藥物說明書年齡上限的制約。對于時間窗內小卒中和快速好轉的患者，“中國專家共識”和“美國指南”一致認為，可以考慮rt-PA靜脈溶栓，由于研究據(jù)不多，因此推薦和證據(jù)級別均不高。輕微的體征及迅速

10、改善的癥狀作為相對禁忌證列入AHA指南，但未被列入歐洲指南。,靜脈溶栓禁忌癥,1）有活動性內出血或外傷骨折的證據(jù)。2）神經功能障礙非常輕微或迅速改善（TIA）。3）發(fā)病時間無法確定，發(fā)病至靜脈溶栓治療開始的最大可能時間超過4.5小時。4）神經功能缺損考慮癲癇發(fā)作所致。5）既往有顱內出血、動靜脈畸形或顱內動脈瘤病史。,靜脈溶栓禁忌癥,6）最近三個月有顱內手術、頭外傷史；最近三周有消化道、泌尿系統(tǒng)等臟器出血史；最近二周有外科手術病史

11、；最近一周有腰穿或不宜壓迫止血的動脈穿刺史；妊娠。7）有明顯的出血傾向：血小板計數(shù)1.58）血糖180mmhg，或舒張壓>100mmhg10）頭顱CT顯示早期梗死低密度影>1/3大腦中動脈供血區(qū)。,卒中急診流程——“黃金1小時”,到院到給藥時間 ≤60 分鐘: “黃金1小時”評價和治療急性卒中,T=0疑似卒中患者到達醫(yī)院急診或門診就診,≤10 min接診醫(yī)生開始評估(包括病史，實驗室檢查NIHSS評

12、分等),≤ 15 min急性卒中小組到達評估病情,≤ 25 min啟動頭CT掃描,≤ 45 minCT & 實驗室檢查結果回報,≤ 60 min合適患者給予rt-PA靜脈藥物治療,溶栓后的注意事項,下床活動問題：用藥后嚴格臥床24h，其后 再評價。復查CT時機：如果病情出現(xiàn)惡化（頭疼、惡心嘔吐、肢體癱瘓明顯加重）應及時復查CT，平穩(wěn)則24h后復查。神經功能惡化的處理：重新評定，安排急

13、診CT，急診查凝血功能。,用藥注意事項,溶栓前使用抗血小板藥物治療不是禁忌癥，現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)提示未增加癥狀性出血的風險，但是使用抗凝藥物是禁忌癥。24h后復查CT無出血可使用抗血小板藥物或低分子肝素。溶栓24h后口服拜阿司匹林150-300mgx10d 維持量75-150mg，輕度皮膚黏膜及胃出血，出血停止一周后給予維持量，不耐受可改為氯吡格雷。,并發(fā)癥的預防及處理,顱內及其他臟器出血血管再閉塞缺血再灌注損傷,顱內出

14、血,發(fā)生率約為6.4-19.8%。是溶栓治療最危險的并發(fā)癥。多發(fā)生在梗死的中心區(qū)域。有癥狀的出血通常發(fā)生在溶栓后的24-36h。溶栓后不合理用藥（如肝素）可誘發(fā)。,繼發(fā)顱內出血的危險因素,年齡：每增加10歲，出血率增加1.3%，可能與老年患者的微血管病變，尤其是血管淀粉樣變性有關。給藥時間：時間窗內溶栓的出血發(fā)生率低于10%。藥物劑量：溶栓藥物劑量越大，越容易出血。CT早期梗死表現(xiàn)：大面積梗塞，即使溶栓血管也難再通，且會使

15、致死性顱內出血增加。,繼發(fā)顱內出血的危險因素,神經功能缺損的嚴重程度：NINDS試驗發(fā)現(xiàn)NIHSS評分>20分的患者出血概率是NIHSS評分11.1mmol/l的患者溶栓后出血率為25%。如血糖>22.2mmol/l是禁忌癥。房顫：是增加溶栓后顱內出血的獨立危險因素。但不是禁忌癥。,顱內出血的可能機制,繼發(fā)性纖溶亢進和凝血障礙。缺血早期血管壁已經受損，恢復血供后，由于通透性增高而使血液滲出。梗死后期血腦屏障的通透性增高

16、而伴有再灌注出血。,,,出血的處理原則,靜脈/動脈穿刺點：壓迫止血。皮膚黏膜出血：單純的瘀點瘀斑一般不需要處理，可預防性使用抗生素防止感染。胃腸道/腹腔出血：血壓下降，休克，輸血，凝血功能檢查，消化內科會診。顱內出血：按原發(fā)性腦出血處理，CT隨診，凝血障礙糾正后可考慮外科手術治療，一般按原發(fā)性ICH處理。,血管再閉塞,病因及可能機制：溶栓后血管再閉塞的機率約為10%-20%?？赡芘c溶栓后破碎栓子、斑塊隨血流移位至栓塞遠端的血管

17、，微血管痙攣及局部血栓再形成有關。血栓溶解的同時，原有斑塊仍存在，殘留血栓具有高度致栓性，是血栓擴大和再形成的根源。溶栓時通過激活因子Ⅴ加速凝血酶的形成，并直接激活血小板，導致血漿和栓子局部高凝狀態(tài)。,血管再閉塞的處理原則,再閉塞與溶栓后凝血酶和血小板的活性有關，溶栓后的抗栓治療成為解決再閉塞的關鍵。拜阿司匹林：溶栓24h后口服拜阿司匹林150-300mgx10d，維持量75-150mg。低分子肝素/華法林：溶栓24h后無繼發(fā)出

18、血時使用。,缺血再灌注損傷,可表現(xiàn)為頭痛，惡心，嘔吐，神經功能缺損癥狀加重。損傷機制：恢復灌注后缺血半暗帶腦組織并不能完全利用氧，過氧化脂質含量增高，致使氧自由基集聚及代謝異常，加重細胞損害。微血管通透性改變，細胞外鈣離子快速內流，線粒體受到破壞，離子泵衰竭，神經損害加重。,血管再通＝血管再灌注？,血管再通：指動脈閉塞處恢復血流，影像學上表現(xiàn)原先局部閉塞的血管再次出現(xiàn)血流通過，但它并不反映閉塞血管遠端床或所支配的組織是否有血流的恢復。

19、再灌注：指閉塞動脈遠端血管床恢復血流。大的血管閉塞中，由于遠端血管存在栓塞或微循環(huán)閉塞，再通后無組織再灌注，稱為無復流現(xiàn)象，故再通不一定再灌注。如果有充分的側支循環(huán)，即使無再通，局部腦組織也有較好的血液供應，不會有腦組織損傷。再灌注提示臨床療效，獨立于血管再通；血管再通所產生的臨床作用是通過再灌注實現(xiàn)的。,缺血再灌注損傷處理,清除自由基：自由基清除劑可防止脂質過氧化，減輕再灌注損傷，如依達拉奉?？寡字委煟涸S多患者出現(xiàn)發(fā)熱反應，可對癥

20、抗炎治療。亞低溫：亞低溫（32°-35°）對再灌注損傷有一定的保護作用。,我科3例腦梗死靜脈溶栓患者介紹,1、患者，張XX，男，62歲。 因“突發(fā)言語不清伴左側肢體乏力3小時” 于2015-9-1日10:30時入院，血壓160/80mmhg，血糖16mmo/l，腦DWI示右側基底節(jié)區(qū)急性梗死灶腦梗死，NIHSS評分6分，于11:00rt-PA溶栓，溶栓后言語功能好轉，但左上肢遠端肌力較前加重，NIHSS評分6分，2

21、4h后復查頭顱CT未見出血。一周后恢復良好， NIHSS評分3分，轉心內科治療。,,2、患者伍XX，男性，68歲，因“左側肢體無力3小時”于2015年9月19日上午8時入院，首次NIHSS評分15分 ，急診頭顱CT、血PT和血常規(guī)均正常，符合溶栓標準，家屬簽字同意后予以rt-PA溶栓，首劑6mg靜脈注入，余下57mg于1h內泵入，靜脈溶栓結束NIHSS評分13分，11點50 再次NIHSS評分3分，癥狀緩解明顯，下午3時30分患者出現(xiàn)頭

22、昏，言語不清，再次肢體無力加劇，再次NIHSS評分8分，頭DWI證實橋腦偏右側急性梗死灶，復查頭顱CT未見出血，二周前好轉出院（NIHSS評分7分）。,,3、楊xx，女，73歲。 因“突發(fā)言語不清伴右側肢體乏力2小時余” 于2015年9月24日下午17:40時入院， NIHSS評分9分，急查血常規(guī)、血PT、腎功能、血糖基本正常，頭顱CT未見明顯異常，予以rt-PA 5mg靜推ST，45mg靜脈泵入（1h內），溶栓后患者出血肉眼血尿、局部