抗菌藥物引起出血性不良反應(yīng)及其處理措施

1、抗菌藥物引起出血性不良反應(yīng)及其處理措施,,患者，女，86歲，因肺部感染合并慢性腎功能不全（尿毒癥期）入院。入院實(shí)驗(yàn)室檢查:血漿凝血酶原時間（PT） 15. 4 s，凝 血 酶 原 活 動 度（PTA） 82%，國際 標(biāo) 準(zhǔn) 化 比 值（INR）1. 23，活化部分凝血 活 酶 時 間（ APTT）36. 4 s，血小板123×109·L-1。給予頭孢哌酮/舒巴坦鈉1. 5 g ivgtt tid。用藥至第7天，實(shí)驗(yàn)

2、室檢查：PT 105. 8 s，PTA 13%，INR 3. 82，APTT 49. 7 s，血小板123×109·L-1?；颊吣δ艹霈F(xiàn)嚴(yán)重異常，患者出現(xiàn)全程肉眼血尿，面頰部可見大小約2 cm×3 cm瘀斑1處。立即停用頭孢哌酮/舒巴坦鈉，輸注新鮮冰凍血漿400 mL，之后每日輸注200 mL，并同時給予維生素K1 10 mg im bid；卡絡(luò)磺鈉60 mg ivgtt qd。至第15天，患者血尿消失

3、，皮膚未見有新出血點(diǎn)。復(fù)查凝血功能恢復(fù)正常。,舉 例,,患兒，男，56 d，患兒母親口服阿莫西林0. 5 g，tid，用藥期間未停止哺乳，患兒母親服藥4次后，患兒全身皮膚出現(xiàn)散在針尖大小出血點(diǎn)，以雙下肢為主，左下肢可見瘀斑。實(shí)驗(yàn)室檢查，PLT 4×109·L-1，診斷為血小板減少性紫癜，入住兒科重癥監(jiān)護(hù)室。急輸入血小板支持治療，給予人免疫球蛋白和甲潑尼龍對抗免疫反應(yīng)。治療過程中未見新出血點(diǎn)，血小板指標(biāo)逐漸改善，治療至

4、第12天PLT上升至469×109·L-1，患兒瘀斑完全消退，痊愈出院。,舉 例,,患者，男性，74歲，因胸腔積液和慢性阻塞性肺疾病給予左氧氟沙星0. 3 g，靜脈滴注，qd。用藥前查PLT 108 ×109·L-1，用藥至13 d時PLT降至10×109·L-1，立即停用左氧氟沙星，連續(xù)3 d輸注血小板，同時給予其他支持治療，治療12 d后患者血小板恢復(fù)至105 ×

5、109·L-1。 目前有報道致血小板減少或血小板減少性紫癜的喹諾酮類包括：培氟沙星、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星。,舉 例,,患者，男性，74歲，因外傷致右眼結(jié)膜下出血、視網(wǎng)膜震蕩傷，予慶大霉素、眼寧肌注，每日2次；50% 葡 萄 糖注 射 液40ml 加 維 生 素 C lg、地塞米松5mg靜脈推注，每日1次；0.25% 氯霉素滴眼液點(diǎn)眼，4小時1次。治療第5天患者 出現(xiàn)氯霉

6、素點(diǎn)眼后刺痛感加重，雙上肢出現(xiàn)多處紅紫色片狀斑塊，并有疼痛。查血小板 90 ×109·L-1，出凝血 時間正常。停用氯霉素滴眼液，其他治療不變，皮膚疲斑逐漸變小，色澤變淺，10天 后 疲 斑 消 失，血 小板計數(shù) 200×109·L-1。,舉 例,,患者，女性，38 歲，行全子宮及左側(cè)卵巢切除，術(shù)后予青霉素800萬 U 及 0.2% 甲硝唑注射液靜脈滴注，術(shù)后3天患者乏力、頭暈，查血小板100&#

7、215;109·L-1，立即停用甲硝唑，改用卡那霉素，2天后患者頭暈癥狀減輕，血小板升至218×109·L-1。,舉 例,,29例因應(yīng)用萬古霉素致血小板減少的患者中，10例有嚴(yán)重出血，面頰黏膜有鮮紅的點(diǎn)狀出血和滲出。 10例患者中還有胃腸道出血2例，肺內(nèi)出血2例，肉眼血尿1例。在萬古霉素治療開始后8 d，血小板計數(shù)平均下降93%。平均最低值計數(shù)為13.6×109·L-1。停用萬古霉素1周

8、后血小板恢復(fù)至正常值。,舉 例,,利奈唑胺用于治療50例革蘭陽性菌感染的老年患者中，24例出現(xiàn)血小板減少癥，血小板計數(shù)顯著下降，平均出現(xiàn)在治療的第7天，最低值出現(xiàn)在停藥后1 ~2 d。 3例男性患者，年齡46 ~ 91歲，給予利奈唑胺600 mg，靜脈滴注，bid。給藥前PLT正常，治療3 ~ 17 d后均出現(xiàn)血小板減少。 PLT分別為95×109·L-1、74×109·L-1、86

9、15;109·L-1。停用利奈唑胺，改用亞胺培南/西司他丁鈉、萬古霉素、美羅培南等藥物，其他治療不變，2 ~9 d后PLT恢復(fù)正常。,舉 例,,引起出血性不良反應(yīng)的抗菌藥物涉及種類：β-內(nèi)酰胺類 氟喹酮類糖肽類唑烷酮類氯霉素磺胺類利福霉素類……,舉 例,,藥物引起的出血性不良反應(yīng) 在臨床治療中，經(jīng)?？梢姷讲糠只颊咴趹?yīng)用某一藥物治療疾病的過程中，發(fā)生出血性不良反應(yīng)，其引起出血的本質(zhì)包括血小板減少、維生素K

10、缺乏、凝血因子減少、凝血酶原時間延長等。相關(guān)報道表明,在藥物引起的出血性不良反應(yīng)中，抗菌藥物占有很大的比例。,概 述,臨床表現(xiàn) 主要為皮膚黏膜出血（皮下瘀斑、紫癜），胃腸道和泌尿道出血，甚至腦出血等。,,,抗菌藥物引起出血性不良反應(yīng)可能的機(jī)制,抗菌藥物致凝血功能障礙可能機(jī)制,代表藥物：氯霉素、兩性霉素B,,,可能機(jī)制,血小板的作用,,凝血機(jī)制,凝血機(jī)制,,,,,,谷氨酸γ-羧基化反應(yīng),谷氨酸γ-羧基化反應(yīng),維生素K是谷氨酰

11、羧化酶（glutamyl carboxylase）的輔助因子，該酶催化特殊谷氨酸殘基轉(zhuǎn)化為γ-羧基谷氨酸殘基；γ-羧基谷氨酸成分起著Ca2+螯合劑的作用；鈣與凝固蛋白的γ-羧基谷氨酸殘基結(jié)合使得這些蛋白粘附在血小板的表面上，在表面上會發(fā)生許多血液凝固級聯(lián)反應(yīng)。,谷氨酸γ-羧基化反應(yīng),帶有 N-甲基硫四氮唑側(cè)鏈基團(tuán)結(jié)構(gòu)的藥物，其分子結(jié)構(gòu)與谷氨酸相似，可直接干擾維生素 K 參與谷氨酸 γ-羧化反應(yīng)，導(dǎo)致依賴維生素 K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ

12、等的水平降低，從而導(dǎo)致出血。,頭孢哌酮結(jié)構(gòu)式,,N-甲基硫四氮唑,,,引起出血性不良反應(yīng)的抗菌藥物及其處理措施,,常見藥物：氯霉素、兩性霉素 B 等特點(diǎn)：具有明顯的骨髓抑制作用，起病隱匿，可導(dǎo)致骨髓造血功能受損，骨髓巨核細(xì)胞數(shù)減少，血小板數(shù)量減少。此類反應(yīng)的嚴(yán)重程度多與用藥劑量相關(guān)，在血小板減少的同時常伴有其他血細(xì)胞減少。處理措施：這類藥物在使用過程中應(yīng)常規(guī)監(jiān)測 PLT，一旦發(fā)現(xiàn)血小板減少及時停藥多可恢復(fù)，嚴(yán)重者輸注血小板可奏效。少

13、數(shù)情況下，氯霉素所致骨髓抑制，與劑量無明顯相關(guān)性，導(dǎo)致持續(xù)骨髓抑制性血小板減少和全血細(xì)胞減少，停藥后也難以恢復(fù)。,骨髓抑制作用,骨髓抑制作用,,起病較快，主要與免疫異常有關(guān)，骨髓巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛟黾樱庵苎h(huán)內(nèi)血小板破壞增加。 藥物自身免疫性常見藥物：磺胺類特點(diǎn)：與血漿蛋白載體結(jié)合形成抗原，激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗原與抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物并特異性地吸附在血小板上，以藥物-血小板-抗藥物抗體三重復(fù)合物激活補(bǔ)體，導(dǎo)致血小板破壞。

14、 藥物的半抗原性常見藥物：β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn)：作為半抗原首先與血小板表面的蛋白牢固結(jié)合使之具有免疫原性，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗體與抗原結(jié)合后被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬破壞。處理措施：及時停藥，一般情況下會自行恢復(fù)，對于病情嚴(yán)重者可使用糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白或輸注血小板等。,免疫性PLT減少,免疫性PLT減少,,維生素 K 的來源有兩個方面: 一方面由腸道細(xì)菌合成的維生素K2，占維生素 K 來源 50% ～60% ; 另一方

15、面從食物中攝取的維生素 K1，占維生素 K 來源的 40% ～ 50% 。維生素 K1和維生素 K2藥理活性基本一致。常用藥物：廣譜抗菌藥物。頭孢菌素類藥物，長期應(yīng)用時，作用尤為明顯。氯霉素及甲砜霉素，長期口服。特點(diǎn)：可廣泛抑制腸道內(nèi)產(chǎn)生維生素 K2的菌群，而致維生素 K缺乏。此時維生素 K 依賴性凝血過程阻斷，使凝血因子減少，從而發(fā)生出血性不良反應(yīng)。處理措施：用藥過程中加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，對長期使用廣譜抗菌藥物的高危人群，必要時可預(yù)防性給

16、予維生素K 注射液，并進(jìn)行監(jiān)測。,影響維生素K合成,影響維生素K合成,,常用藥物：拉氧頭孢、頭孢哌酮、頭孢米諾、氟氧頭孢、頭孢孟多、頭孢美唑、頭孢甲肟、頭孢尼西等。特點(diǎn)：上述抗菌藥物其分子結(jié)構(gòu)中帶有N-甲基硫四氮唑側(cè)鏈基團(tuán)，這種結(jié)構(gòu)與谷氨酸相似，可直接干擾維生素K參與谷氨酸γ-羧基化反應(yīng)，導(dǎo)致依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，從而導(dǎo)致出血。頭孢哌酮/舒巴坦在頭孢菌素類抗菌藥物中引發(fā)出血的傾向較高，還可能與其主要經(jīng)過膽道

17、排泄進(jìn)入腸道，腸道正常菌群受到抑制，導(dǎo)致維生素 K 合成減少有關(guān)。處理措施：用藥期間，建議每周至少做 1 次血小板計數(shù)及凝血常規(guī)監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)相關(guān)指標(biāo)異常，及時停藥，必要時可給予維生素K。,影響谷氨酸γ-羧基化反應(yīng),影響谷氨酸γ-羧基化反應(yīng),其他可能引起出血的抗菌藥物,,除上述抗菌藥物引起的出血性不良反應(yīng)的可能機(jī)制外，還有報道稱抗菌藥物可通過以下途徑引起出血性不良反應(yīng)： 抗血小板聚集常見藥物：拉氧頭孢、頭孢米諾鈉、頭孢他啶、頭孢

18、克肟、頭孢布烯。特點(diǎn)：此類藥物 7 位碳原子的取代基中有 -COOH 基團(tuán)，有阻抑血小板凝集功能，但影響較輕。 致凝血酶原時間延長等其他機(jī)制青霉素 G（大劑量使用時）、哌拉西林、阿莫西林、頭孢噻吩（大劑量一日 300mg/kg，減量至 200mg/kg 時，癥狀消失）、頭孢噻肟、頭孢吡肟、亞胺培南西司他汀、克拉霉素、環(huán)丙沙星、洛美沙星（纖維蛋白溶解增多，引起止血障礙）、莫西沙星（凝血因子Ⅱ減少）。此外，大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、甲