喻東山講精神藥理筆記多巴胺通路與精神病效應(yīng)

1、,多巴胺能與精神病效應(yīng),精一科,,中樞神經(jīng)系統(tǒng)生化基礎(chǔ),3,中樞神經(jīng)系統(tǒng),中樞神經(jīng)系統(tǒng),胞體,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,神經(jīng)元,突起,細(xì)胞核,細(xì)胞質(zhì),細(xì)胞膜,結(jié)構(gòu)尼氏體,神經(jīng)元纖維,細(xì)胞器,細(xì)胞體,樹突,,髓鞘,,神經(jīng)纖維,神經(jīng)末梢,,（傳出信息）,(接受信息),2、神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能,,,(主要集中在腦和脊髓里),,神經(jīng)元之間的信息傳遞,1.經(jīng)典的化學(xué)突觸傳遞 單向傳遞 2.非突觸性化學(xué)傳遞 非定向傳遞 3. 電突觸

2、 雙向傳遞,,相關(guān)概念,受體：對特定的生物活性物質(zhì)具有識別能力并可選擇性結(jié)合能力的生物大分子。配體：對受體具有選擇性結(jié)合能力的生物活性物質(zhì)。效應(yīng)器：配體與受體結(jié)合后進(jìn)而引發(fā)機(jī)體某一特定結(jié)構(gòu)產(chǎn)生生物效應(yīng)，這一特定結(jié)構(gòu)稱叫。結(jié)合點(diǎn)：配體和受體大分子中的一小部分結(jié)合，這個(gè)部位即是激動劑：與受體結(jié)合并能產(chǎn)生生物效應(yīng)的配體。完全激動劑：產(chǎn)生最大反應(yīng)作用的配體。 部分激動劑：只能引起較弱的生理效應(yīng)，卻能拮抗激動劑的部分生理效應(yīng)。拮抗

3、劑：與受體親和力強(qiáng)，但缺乏內(nèi)在活性。,,,,,,,,,,,,,,完全激動劑 (地西泮),拮抗劑 (氟哌啶醇),受體完全激活,無受體活性,部分受體活性,配體與受體結(jié)合效應(yīng),部分激動劑 (阿立哌唑),,,,,神經(jīng)沖動,經(jīng)典化學(xué)突觸傳遞,Ca+,,,突觸前膜,,突觸間隙,,,,受體,突觸后膜,,,神經(jīng)遞質(zhì),突觸小泡,,,離子通道,,,中樞神經(jīng)遞質(zhì),1.生物胺 -單 胺 類：多巴胺(DA), 去甲腎上腺素(NE)，5-羥色胺(5-HT)

4、 -膽 堿 類：乙酰膽堿(ACh) -組 胺 類：組胺(H)2.氨基酸類：?-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸等3.多肽類：內(nèi)啡肽、P物質(zhì)、前列腺素等,,中樞神經(jīng)遞質(zhì)和受體,多巴胺五羥色胺去甲腎上腺多巴胺能受體五羥色胺能受體去甲腎上腺能受體膽堿能受體組胺受體,,多巴胺能與精神病效應(yīng),,DA的代謝,酪氨酸 酪氨酸羥化酶（TH） 多

5、巴（DOPA） 多巴脫羧酶（DDC） 多巴胺（DA） 單胺氧化（MAO） 高香草酸（HVA）,Dopamine,DA,,,,,多巴胺受體的亞型,藥理學(xué)分類為： D1、D2樣受體克隆技術(shù)分類為：D1、D2、D3、D4和D5 D1樣受體包括D1及D5受體

6、 D2樣受體包括D2、D3及D4受體,Dopamine,DA,,多巴胺通路,,,,,,多巴胺假說,繼發(fā)性皮質(zhì)下DA系統(tǒng)脫抑制、DA功能亢進(jìn)——引起陽性癥狀原發(fā)性前額葉DA功能降低——引起陰性癥狀,Dopamine,DA,,多巴胺通路,黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)——運(yùn)動協(xié)調(diào)——EPS中腦邊緣系統(tǒng)──情感活動——抗精神病作用中腦皮質(zhì)系統(tǒng)──精神理智——復(fù)雜的作用結(jié)節(jié)漏斗系統(tǒng)──神經(jīng)內(nèi)分泌——催乳素分泌,Dopamine,D

7、A,,神經(jīng)沖動,突觸前膜,,突觸間隙,,,D2,突觸后膜,,,DA,,,,氯丙嗪,,,中腦-邊緣 DA通路,,中腦－邊緣DA通路,中腦-邊緣 DA通路,,,,DA,,,,,,D2,,,,,X,陽性癥狀,氯丙嗪,D2,,,,陽性癥狀,DA,氯丙嗪,D2,陽性癥狀,D2,第二次 至少 5年-終身,氯丙嗪長期維持,第一次 至少 1-2年,｛,抗精神病藥,,D2,,,,,劑量,—,抗精神病藥,—,,D2,,,劑量,,,,,,,,利培酮（2~6

8、mg),>,氟哌啶醇(5~20mg),氯丙嗪(300~600mg),喹硫平(300~800mg),< 100mg 高效價(jià),≥ 100mg 低效價(jià),>,,多巴胺通路,,,,,,神經(jīng)沖動,突觸前膜,,突觸間隙,,D1,突觸后膜,,,DA,,,,,,5-HT2a,中腦-皮質(zhì) DA通路,,X,,,,,利培酮,,,,中腦-皮質(zhì) DA通路,中腦-皮質(zhì)DA通路,,陰性癥狀,抑郁癥狀,D1,認(rèn)知障礙,,,DA,

9、｛,中腦-皮質(zhì)DA通路,DA,,,,,D1,D1,,,思維活躍、情感愉快、 精力增強(qiáng),,,,Company Logo,D1受體,5-HT2a,,,DA,,利培酮,X,,5-HT2a,,DA,,,D1,,,｛,陰性癥狀,認(rèn)知障礙,抑郁癥狀,,,D1,,,Company Logo,經(jīng)典與非典型抗精神病藥物的區(qū)別,典型抗精神病藥：對D2受體的阻斷＞對5-HT2a受體的阻斷，改善陽性癥。非典型抗精神病藥：對D2受體的阻斷＜對5-H

10、T2a受體的阻斷，改善陰性癥狀、認(rèn)知癥狀、情感癥狀、陽性癥狀 。非典型抗精神病藥的概念：1.動物僵住作用弱，對人產(chǎn)生抗精神病作用的劑量很少或不引 起EPS；2.遲發(fā)性運(yùn)動障礙少；3.對某此難治病例可能有效；4抗精神病作用譜廣，包括陽性、陰性情感癥狀和認(rèn)知功能；5.不興奮催乳素分泌，相關(guān)不良反應(yīng)少。,Company Logo,黑質(zhì)—紋狀體DA通路,正常情況下，黑質(zhì)—紋狀體DA通路激動時(shí)引起DA釋放增加，激動突觸后膜的

11、D2受體，引起肌張力下降。阻斷D2受體則引起肌張力增高，這是EPS的總機(jī)制。利培酮阻斷D2受體比氟哌啶醇還要強(qiáng)，但其EPS并不太嚴(yán)重。原因是該藥同時(shí)阻斷DA神經(jīng)元突觸前膜的5-HT2a受體，引起DA的脫抑制釋放，部分抵消了藥物對D2受體的阻斷，使EPS減輕。屬于中等強(qiáng)度的EPS。 氯丙嗪是中等強(qiáng)度的阻擋D2受體，同時(shí)還有抗膽堿作用（類似苯海索），減輕了EPS。另外氯丙嗪還可以抗H1受體，可以強(qiáng)化抗膽堿作用，改善EPS

12、。所以氯丙嗪的EPS較少。 氯氮平和喹硫平阻斷D2受體較弱，EPS較輕；另外有較輕的抗膽堿和抗H1受體作用；同時(shí)又可以阻斷DA神經(jīng)元突觸前膜的5-HT2a受體，所以EPS很少見。,Company Logo,下丘腦—漏斗通路DA通路,該通路激動時(shí)強(qiáng)效抑制催乳素釋放。 氯丙嗪阻斷D2受體，催乳素脫抑制釋放，高到一定程度時(shí)就是高催乳素血癥。 當(dāng)催乳素≥20μg/L，稱為高催乳素血癥； 當(dāng)催乳素≥

13、30μg/L，可以出現(xiàn)高催乳素血癥的癥狀； 當(dāng)催乳素≥200μg/L，必然有高催乳素血癥的癥狀。 高催乳素血癥的癥狀： 1. 乳房：男性表現(xiàn)為乳房女子化；女性肥大一般不是問題，但有可能出現(xiàn)脹痛或觸痛、溢乳等。 2. 生殖癥狀：正常情況下雌激素和孕激素使子宮內(nèi)膜增厚，沒有受孕就會血管收縮、缺血、缺氧而壞死，子宮內(nèi)膜脫落而來月經(jīng)。催乳素抑制雌激素和孕激素，引起月經(jīng)延長或閉經(jīng)（超

14、過3個(gè)月不來月經(jīng)）。 3. 雄激素降低：雄激素維持兩性性欲。催乳素增高導(dǎo)致雄激素降低，從而引起男性、女性的性欲下降，男性表現(xiàn)性欲低下、陽痿、快感缺失、精子量下降。 高催乳素血癥的處理：,Company Logo,下丘腦—漏斗通路DA通路,1. 減藥：利培酮和舒必利是最容易引起高催乳素血癥的。利培酮引起EPS較低，但其引起高催乳素血癥方面并不輕，因?yàn)槠渥钄郉A神經(jīng)元突觸前膜的5-HT2a受體在緩解

15、高催乳素血癥方面沒有發(fā)揮多大作用，機(jī)制不明。舒必利是D2受體和D3的阻滯劑，其阻斷的效應(yīng)并不強(qiáng)，但穿過血腦屏障的量較少，故需要大劑量才能維持有效的治療作用，引起EPS較輕（進(jìn)入中樞黑質(zhì)—紋狀體通路的藥物較少）；但下丘腦—漏斗通路在垂體，位于血腦屏障之外，當(dāng)大劑量治療精神病時(shí)對該通路作用較強(qiáng)，引起高催乳素血癥的作用較強(qiáng)。 2. 換藥：奮乃靜對D2受體阻斷較弱，不容易引起高催乳素血癥，可以換奮乃靜。氯氮平和喹硫平阻斷D