口服緩釋及控釋制劑發(fā)展動態(tài)

1、藥學(xué)院藥物制劑所 張 娜,緩釋、控釋制劑,§1. 概 述,一、緩、控釋制劑的概念、特點與分類二、制備緩、控釋制劑的藥物及最佳條件三、緩釋及控釋制劑技術(shù)的發(fā)展四、緩、控釋制劑的常用輔料,一、緩、控釋的概念、特點與分類,口服緩釋及控釋制劑是國內(nèi)外醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的重要方向，由于開發(fā)周期短、需要投入少、經(jīng)濟(jì)風(fēng)險低、技術(shù)含量增加而附加價值顯著提高等愈來愈被制藥工業(yè)所看重。,據(jù)統(tǒng)計，美國上市的品種在199

2、4年已達(dá)200余種，500多個規(guī)格，銷售額約占全部制劑的約10～15％。1987年緩、控釋制劑銷售額為11.3億美元；1989年緩、控釋制劑銷售額為16億美元；1992年緩、控釋制劑銷售額達(dá)22億美元；1994年緩、控釋制劑銷售額預(yù)計為46.5億美元。,,隨著輔料工業(yè)的不斷發(fā)展，國內(nèi)緩、控釋制劑品種也在不斷增加，品種的種類也越來越多。 90年代以來，藥物新劑型與新技術(shù)已進(jìn)入了一個新的階段。,藥物劑型的第一代：丸、丹、散、膏等；

3、藥物劑型的第二代：機(jī)械化生產(chǎn)的普通制劑；藥物劑型的第三代：緩釋制劑、控釋制劑；藥物劑型的第四代：靶向給藥系統(tǒng)；藥物劑型的第五代：脈沖式給藥系統(tǒng)。,緩釋、控釋制劑的概念,緩控釋制劑（sustained-release and controlled-release preparation）;亦稱緩控釋給藥體系（sustained-release and controlled-release drug delivery system

4、），是近年來發(fā)展較快的新型給藥系統(tǒng)。,緩控釋制劑按給藥途徑可分為多種形式，如： 口服緩控釋制劑 注射緩控釋制劑 植入緩控釋制劑等。,,口服緩、控釋制劑又分為：口服緩釋制劑口服控釋制劑。《中國藥典》2000年版將緩釋與控釋制劑的定義做了嚴(yán)格區(qū)分。,,,sustained-release preparations 系指藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放，與相應(yīng)的普通制劑比較，每24小時用藥次數(shù)

5、應(yīng)從3-4次減少至1-2次的制劑。,,緩釋制劑,controlled- release preparations 系指藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，與相應(yīng)的普通制劑比較，每24小時用藥次數(shù)應(yīng)從3-4次減少至1-2次的制劑。,控釋制劑,國外,緩釋制劑,對緩、控釋制劑名稱多不嚴(yán)格區(qū)分，亦不統(tǒng)一。常用下列術(shù)語表示：,sustained-release preparations,delayed -releas

6、e preparations,prolonged action preparations,extended-release preparations,controlled -release preparations,控釋制劑,長效制劑,延釋制劑,遲釋制劑,調(diào)釋制劑,modified-release preparations,《美國藥典》24版對緩釋與控釋制劑定義未做區(qū)分，是將緩釋制劑、控釋制劑、長效制劑視同延釋制劑；將遲釋制劑并

7、于延釋制劑為調(diào)釋制劑。,extended-release preparations系指通過適當(dāng)方法延緩藥物在體內(nèi)釋放、吸收、代謝及排泄過程，從而延長藥物作用時間或者減輕其毒副作用的給藥系統(tǒng).,延釋制劑,delayed-release preparations系指在口腔、胃、小腸或結(jié)腸部位長時間停留，并釋放一定量的藥物，以達(dá)到增加局部治療作用或增加特殊部位對藥物吸收的制劑。,遲釋制劑,modified-release preparat

8、ions系指采用適當(dāng)方法，控制藥物釋放速度，使制劑以一定的速率在體內(nèi)釋放藥物，該速率與體內(nèi)藥物吸收速率有一定相關(guān)性的制劑。,調(diào)釋制劑,緩釋與控釋的主要區(qū)別,緩釋制劑是按時間變化先快后慢的非恒速釋藥，即一級動力學(xué)或Higuchi方程等規(guī)律釋放藥物； 控釋制劑是不受時間影響的恒速釋藥，即按零級動力學(xué)規(guī)律釋釋放藥物。,緩控釋制劑的特點,減少給藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性；血藥濃度平穩(wěn)，避免“峰谷”現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用（尤其是

9、治療指數(shù)較窄的藥物）；增加藥物治療的穩(wěn)定性；可減少用藥的總劑量，得到與普通制劑同樣或更優(yōu)的治療效果。（見圖1）,普通,控釋,緩釋,治療窗,圖1. 不同制劑釋放的藥-時曲線,緩、控釋制劑的類型,骨架型緩、控釋制劑膜控型緩、控釋制劑滲透泵型緩、控釋制劑脈沖式和自調(diào)式緩、控釋制劑植入型緩、控釋制劑,親水凝膠骨架片蠟質(zhì)骨架片不溶性骨架片骨架型小丸迭層擴(kuò)散骨架片環(huán)形骨架片等。,骨架型緩控釋制劑,,主要以水溶性纖維素類高分子

10、材料作為骨架材料制成。常用的有：HPMC、HPC、CMC-Na、MC等。,親水凝膠骨架片,主要以蠟類、脂肪類為骨架材料制成。常用的骨架材料有：硬脂酸（十八酸）、PEG4000、 PEG6000、十八醇（硬脂醇）、單硬脂酸甘油酯等。,蠟質(zhì)骨架片,主要以不溶性高分子材料作為骨架材料制成。常用的骨架材料有：如EC、聚乙烯、聚氯乙烯等無毒塑料等。,不溶性骨架片,將親水性聚合物、主藥及其他輔料混合后，選用特殊的環(huán)形沖模直接壓片。,環(huán)形

11、骨架片,主要以MCC、EC等為骨架材料制成。,骨架型小丸,包含三個迭層，上、下層為不含主藥屏障層,中間層由主藥和疏水性輔料構(gòu)成，其邊緣裸露（見圖2） 。,迭層擴(kuò)散骨架片,不同骨架系統(tǒng)藥物擴(kuò)散示意圖,,go,膜控型緩、控釋制劑,微孔膜包衣片 腸溶膜控釋片 膜控釋小片 膜控釋小丸 雙凹型帶孔包衣片（見圖3）：此片為圓形,但片的厚度從外向內(nèi)逐漸變薄,片的上下表面之間夾角為α (α=30°);片的中央有一圓柱形小孔

12、,孔徑為A,高為H。,圖3. 雙凹型帶孔包衣片的三維橫切示意圖a-溶出核心；b-不滲透層；c-釋藥孔；d-偏激上下表面夾角的1/2；A -孔徑；H -孔高,go,二、制備緩、控釋制劑的首選藥物及最佳條件,,,制備緩、控釋制劑首選藥物,抗心律失常藥，如乙酰卡尼、安搏律定等；抗心絞痛藥，如單硝酸異山梨酯、硝酸甘油等；降壓藥，如卡托普利、普萘洛爾、洛沙坦等；抗組胺藥，如氯雷他定、美芬銨等；,支氣管擴(kuò)張藥，如鹽酸氨溴索、抗哮

13、喘藥，如沙丁胺醇、特布他林等；解熱鎮(zhèn)痛藥，如鹽酸曲馬多、美沙酮等；抗精神失常藥，如氯氮平、氟哌丁醇等；抗?jié)兯帯㈣F鹽、氯化鉀等。,制備緩、控釋制劑首選藥物,制備緩、控釋制劑的最佳條件,半衰期適中的藥物（如t1/2=2-8h）；一次給藥劑量0.5-1.0g的藥物；油水分配系數(shù)適中的藥物； 溶解度大于1.0g/L的藥物；不會引起大的不良反應(yīng)的藥物；最好在整個消化道都有吸收的藥物。,不適合制備緩、控釋制劑的情況如下,（1）劑

14、量很大的藥物（一般指＞1.0g的藥物）；（2）t1/2 ＜1h，或t1/2＞24h的藥物；（3）不能在小腸下端有效吸收的藥物；（4）藥效激烈或劑量要求非常準(zhǔn)確的藥物；（5）溶解度?。?＜1.0g/L）、吸收無規(guī)則或吸收差的藥物；（6）有特定吸收部位的藥物；（7）首過效應(yīng)很大的藥物；（8）抗生素類藥物等。,口服緩、控釋制劑的新觀念,由于輔料行業(yè)的發(fā)展、制劑技術(shù)的進(jìn)步，許多限制條件已被打破，以下情況如：首過效應(yīng)大的藥物；半

15、衰期不符合條件的藥物；溶解度小的藥物；具有耐藥性的藥物等。 均可通過技術(shù)改造制成合理的緩、控釋制劑。,首過作用強的藥物一般可通過增加給藥劑量或用速釋部分飽和胃腸道或肝臟中的酶以提高生物利用度。對于有首過作用藥物，設(shè)計以一級速率釋藥或以Higuchi方程（即時間平方根）釋藥的緩釋制劑可能對減少肝臟破壞更為有利。首過作用強的藥物如普萘洛爾、拉貝洛爾、心律平、維拉帕米等已被研制成緩釋及控釋制劑。,半衰期很短的藥物，一般選擇制

16、成緩釋顆粒劑，例如曲尼司特、布洛芬、茶堿、水楊酸鈉等藥物。半衰期長的藥物如卡馬西平（t1/2＝36h），非洛地平（t1/2＝22h）等均有緩釋制劑，其主要目的是減輕副作用，但是否產(chǎn)生蓄積作用則未見報道。,溶解度很小的藥物，選擇水溶性輔料（如PEG6000等）作載體材料制備固體分散體后，再制成緩、控釋制劑。如尼莫地平緩釋片等。,按傳統(tǒng)的觀點，認(rèn)為抗生素類藥物的緩釋容易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性，不主張制備成緩釋制劑。但目前國內(nèi)已批準(zhǔn)了慶大霉素緩

17、釋片用于治療因幽門桿菌引起的胃炎，國內(nèi)外均有研制頭孢類抗生素緩釋制劑的專利或報道，個別品種已經(jīng)上市，但對產(chǎn)生耐藥性的問題尚未見討論?？股仡愃幬?，由于其抗菌效果依賴于峰濃度， 故宜制成脈沖式給藥系統(tǒng)。,三、緩釋及控釋制劑技術(shù)的發(fā)展,定速釋放技術(shù)定位釋放技術(shù)定時釋放技術(shù),,恒速釋放：是指制劑以一定的速度（零級速率）在體內(nèi)釋放藥物可大大減少血藥濃度波動情況，增加病人服藥的順應(yīng)性；定位釋放：可增加局部治療作用或增加特定吸收部位對藥物的

18、吸收；定時釋放：可根據(jù)生物時間節(jié)律特點釋放需要量藥物，使藥物發(fā)揮最佳治療效果。,go,四、常用輔料,輔料是調(diào)節(jié)藥物釋放速率的重要物質(zhì)。緩釋和控釋制劑中主要起緩控釋作用的輔料多為高分子化合物，除賦形劑、附加劑外，主要有：阻滯劑、骨架材料、包衣材料、增稠劑等。,阻滯劑（retardant）,是一大類疏水性強的脂肪類或蠟類材料。常用的有：動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇（即十八醇）、單硬脂酸甘油酯等。腸溶包衣阻滯材料有：

19、CAP、Eudragit L、R、 HPMCP 、HPMCAS（羥丙甲纖維素琥珀酸酯）等。,骨架材料（skeletal material）,蠟類骨架材料：即疏水性強的脂肪類或蠟類，如動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等。親水凝膠骨架材料：常用的有MC、CMC-Na 、HPMC、PVP、卡波普、海藻酸鹽、脫乙酰殼聚糖（殼聚糖）等。不溶性骨架材料：常用的有EC、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸

20、乙烯共聚物、硅橡膠等。,包衣材料（coating material）,胃溶型: HPMC（2%～3%水溶液或30% ～ 70%乙醇溶液） 、HPC （2%水溶液）、丙烯酸樹脂Ⅵ號、PVP水溶液或乙醇溶液腸溶型: CAP（醋酸纖維素酞酸酯）、HPMCP（羥丙甲基纖維素酞酸酯） 、HPMCAS（羥丙甲基纖維素琥珀酸酯） 、丙烯酸樹脂Eudragit L、R型（相當(dāng)于國產(chǎn)腸溶Ⅱ、Ⅲ號丙烯酸樹脂） 等。不溶型: EC 、CA等。,CAP包衣

21、35μm厚時，可抵抗胃酸6小時，但高溫儲存可降低包衣性質(zhì)，使在腸液溶解緩慢。 CAS包衣35μm厚時，可抵抗胃酸3.5小時，但在腸液中溶解比CAP快。蟲膠是天然的高分子材料，包衣厚度為30~35μm時，在胃酸中至少可保持6.5小時不溶，而在十二指腸中只需14~18min即可溶解。,增稠劑（thickening material）,是一類水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度隨濃度增大而增大。主要用于延長口服液制劑的療效。常用的有明

22、膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖苷等。,§2 緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法,緩釋、控釋制劑的釋藥原理有： 溶出原理； 擴(kuò)散原理； 溶蝕與擴(kuò)散相結(jié)合的原理； 滲透壓原理； 離子交換作用,,一、溶出原理,藥物的溶出可用Noyse-whitney方程表示：其中： : dC/dt:溶出速度；S: 固體的表面積；D：藥物的擴(kuò)散系數(shù)；V：溶出介質(zhì)的體積；h：擴(kuò)散層厚度；CS:

23、藥物溶解度即藥物飽和溶液的濃度；C：t時間藥物濃度。,簡化式為：,以Noyse-whitney方程為原理,制備緩、控釋制劑的方法有三種,將藥物制成溶解度小的鹽類或酯類,與高分子化合物生成難溶性鹽類,控制顆粒大小,將藥物制成溶解度小的鹽類或酯類,例如：抗菌藥紅霉素， 普通紅霉素制劑：4次/天，0.2～0.5g/次， 紅霉素乳糖酸鹽注射液，2次/天，0.1～0.2g /次。 青霉素鉀鹽 + 普魯卡因→青霉素普魯卡因鹽 作用時間由5h

24、延長到12h。 青霉素鉀鹽 + 二芐基乙二胺→青霉素二芐基乙二胺鹽 作用時間由5小時延長到4周。,與高分子化合物生成難溶性鹽類,胰島素+魚精蛋白+鋅→形成的復(fù)鹽等等均可延效。魚精蛋白鋅胰島素（胰島素半衰期只有9min）藥效從6h延長到18-24h。,控釋顆粒大小,例如：超慢性胰島素鋅晶粒大約10μm，在體內(nèi)作用時間為30h；半慢性胰島素鋅晶粒不超過2μm，在體內(nèi)作用時間為12-14h。再如：口服微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中

25、水楊酸的量為203.4mg；而服用相同劑量未經(jīng)微分化的阿司匹林8h后排泄到尿中水楊酸的量僅為149.9mg。,二、擴(kuò)散原理,主要理論依據(jù)是Ficks第一擴(kuò)散定律： 其中：dM/dt：釋放速度； A：表面積；D：擴(kuò)散系數(shù)；K： 藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù)；L： 包衣層厚度；△C： 膜內(nèi)外藥物濃度之差。,以擴(kuò)散作用為主，釋放藥物有三個過程：,1.通過水不溶性膜擴(kuò)散,3.通過聚合物骨架擴(kuò)散,2.通過含水性孔道的膜擴(kuò)散,通過水不溶

26、性膜擴(kuò)散,如以CAP、EC等為膜材料包衣的片劑或小丸裝的膠囊劑，或微囊制成的片劑、膠囊劑等，其釋藥速率可用Fick’s 定律為基礎(chǔ)導(dǎo)出的下式表達(dá)： 式中：J-釋放速率，即單位時間內(nèi)的釋放量；Cm-藥物在膜內(nèi)溶解度；C-膜外介質(zhì)中藥物濃度，δ-膜厚度；Pm-膜的穿透系數(shù)。,通過含水性孔道的膜擴(kuò)散,在CAP或CA 、EC中，加入一定量的MC、PEG、PVP等水溶性高分子材料組成的膜材料，在與體液接觸時，水溶性部分

27、溶于水，在膜上形成無數(shù)的孔道，溶解的藥物可以通過這些水性孔道擴(kuò)散。其釋藥速率方程仍可用Fick’s定律為基礎(chǔ)導(dǎo)出的下式表達(dá)：,通過聚合物骨架擴(kuò)散,骨架型緩釋、控釋制劑的釋藥規(guī)律可用Higuchi方程表示：式中：q--單位面積時間t的累積釋放量；D—藥物在介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)；ε—骨架的空隙率；Cf—藥物在骨架中的藥量；C—藥物在介質(zhì)中的藥量；τ—骨架空隙的彎曲率,如果要達(dá)到緩釋或控釋作用，必須從處方和工藝方面減小D、Cf或增大τ，以

28、降低在t時間內(nèi)單位面積的積累釋放量q。如果其他參數(shù)都是常數(shù)，則釋放量與時間的平方根成正比，Higuchi方程可簡化為： q--單位面積時間t的累積釋放量；k0-為常數(shù)。,利用擴(kuò)散原理，制備緩、控釋制劑的方法：,包衣 制成微囊制成不溶性骨架片增加粘度以降低擴(kuò)散速率 制成乳劑 制成植入劑,是古老的制劑工藝，在丸、片劑中占有重要地位，在長效口服制劑中尤其突出。包衣既可用于完整的制劑，也可以用于顆粒。,包衣,不同包衣小丸血藥

29、濃度-時間曲線示意圖,微囊的釋藥原理：微囊的囊膜是半透膜，在胃腸道中，水份可進(jìn)入囊內(nèi)，溶解囊內(nèi)藥物形成飽和溶液，然而擴(kuò)散于囊外的消化液中而被機(jī)體吸收。釋藥速度由囊膜的厚度、孔徑及彎曲程度所決定。,制成微囊,囊心物,囊材,微囊,適合的藥物：水溶性藥物制備工藝：★ 將藥物與塑料混合；★ 將藥物與塑料混合后，用有機(jī)溶媒制軟材，制顆粒；★ 將藥物溶于塑料的溶液中，溶媒蒸發(fā)即成為藥物在塑料的固體溶液，制粒后壓片。骨架材料

30、：乙基纖維素、聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸脂、硅橡膠等不溶性的無毒塑料。,制成不溶性骨架片,★釋藥情況與生理狀態(tài)（如胃腸蠕動、pH差異、消化液中的電解質(zhì)及酶的含量等）關(guān)系較小，故釋藥比較穩(wěn)定，個體差異較小； ★在骨架片中存在著孔徑極細(xì)的錯綜復(fù)雜的孔道，藥物粒子通過孔道向體液中擴(kuò)散； ★通過胃腸道將所含的藥物釋出，而片劑骨架無變化地隨糞便排出。,不溶性骨架片的釋藥特點,影響釋藥速度的主要因素,骨架的孔

31、率,藥物溶解度,孔的彎曲程度,孔徑大小,主要用于注射劑或其他液體制劑，理論依據(jù)是Ficks第一擴(kuò)散定律：,D為擴(kuò)散系數(shù) ，R為氣體常數(shù)，T為絕對溫度，N為阿佛加德羅常數(shù)，f為摩擦系數(shù) ，η為介質(zhì)的粘度,,,增加粘度,降低擴(kuò)散速率,例如： 3%CMC（羧甲基纖維素）用于普魯卡因注射液，使止痛時間延長至24小時。 PVA（1.4%）用于毛果蕓香堿（2%）滴眼劑中，作用由28min延長至50min等。,對水溶性藥物，可

32、將其溶液制成水/油（W/O）型乳劑。在體內(nèi)水相中的藥物向油相擴(kuò)散，再由油相分配到體液，因此有長效作用。,不溶性藥物熔融后倒入模型中或用重壓法制成小柱形。一般不加任何輔料，用外科手術(shù)埋藏于皮下，吸收十分緩慢。藥效可長達(dá)數(shù)月之久或1~2年。如睪丸素、乙酸去氧皮質(zhì)激素、孕激素等均制成了植入劑。,制成乳劑,制成植入劑,三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合,某些骨架型制劑，如生物溶蝕型骨架系統(tǒng)、親水凝膠骨架系統(tǒng)，不僅藥物可從骨架中擴(kuò)散出來，而且骨架本身也處于

33、溶蝕的過程。當(dāng)聚合物溶解時，藥物擴(kuò)散的路徑長度改變，這一復(fù)雜性則形成移動界面擴(kuò)散系統(tǒng)。 優(yōu)點：材料的生物溶蝕性能不會最后形成空骨架， 缺點：由于影響因素多，其釋藥動力學(xué)較難控制。,四、滲透壓原理,1. 口服滲透泵片的構(gòu)造2. 滲透泵型的組成3. 滲透泵型控釋給藥系統(tǒng)釋藥原理4. 滲透泵控釋給藥系統(tǒng)的釋藥特點5.制備滲透泵控釋給藥系統(tǒng)的關(guān)鍵6.雙室滲透泵控釋給藥系統(tǒng),1. 口服滲透泵片的構(gòu)造,片芯：由水溶性藥物、

34、水溶性聚合物（包括滲透活性物質(zhì)）或其他輔料組成； 半透膜殼：由水不溶性高分子材料組成（具有半透膜特性）； 釋藥小孔：用激光開或其他方法開。 見下圖,,,,,,,,半透膜,釋藥孔,片芯(包括藥物和滲透劑),Oros的結(jié)構(gòu)示意圖（單室）,2. 滲透泵型控釋給藥系統(tǒng)的組成,藥物儲庫：是儲存藥物的部分 控速部分：即半透膜，由聚烯烴、聚酯、纖維素酯、Eudragit等構(gòu)成 能源：即能產(chǎn)生滲透壓的滲透劑，如低分

35、子糖類、無機(jī)鹽或有滲透活性的藥物 傳遞孔道：激光打孔或在半透膜中加入水溶性致孔劑溶解后形成微孔,3. 滲透泵型控釋給藥系統(tǒng)釋藥原理,當(dāng)片劑與水接觸時，水即通過半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成為飽和溶液，滲透壓約4053~5066Kpa（體液滲透壓760Kpa）,以膜內(nèi)外的滲透壓為動力（滲透壓之差)，藥物的飽和溶液由釋藥小孔持續(xù)流出，其量與滲透進(jìn)來的水量相等，直到片心內(nèi)的藥物溶解殆盡為止。,4. 滲透泵片釋藥速率特點,當(dāng)片心中藥物未完

36、全溶解時，釋藥速率按零級速度恒速釋放；當(dāng)片芯中藥物濃度低于飽和溶液時，釋藥速率按拋物線下降。從小孔中流出的溶液與通過半透膜的水量相等。釋藥速率不受為腸道pH、胃腸蠕動的影響。,5.制備滲透泵片關(guān)鍵,半透膜的厚度、孔徑和孔率；片心的處方組成； 釋藥小孔的直徑大小。,雙室型滲透泵控釋制劑,構(gòu)造：在由剛性半透膜所構(gòu)成的限室內(nèi)由一層不透性的具有彈性或可移動的隔膜將其分成兩室：一室為藥室，另一室為滲透室(見圖)片芯為難溶性藥物時，可采

37、用雙層或雙室滲透泵片特點：滲透室中的高滲性物質(zhì)吸入水分后產(chǎn)生高滲透壓，迫使隔膜產(chǎn)生形變或移動，從而擠壓藥室，使藥物從釋藥孔釋出．由于在釋藥過程中，藥室的體積將發(fā)生變化，其釋藥速率有其獨特的規(guī)律.,,雙室滲透泵控釋制劑釋藥原理：利用下層或下室中聚合物作推動劑，它溶脹并溶解時產(chǎn)生的溶脹壓和滲透壓，使上層藥物混懸液在壓力作用下而擠出。,五、離子交換作用,通過樹脂進(jìn)行離子交換。樹脂：由水不溶性交聯(lián)聚合物組成，聚合物鏈的重復(fù)單元上含有成鹽基

38、團(tuán)，藥物可結(jié)合在樹脂上。機(jī)理：當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換團(tuán)接觸時，通過交換將藥物游離釋放出來。 樹脂+—藥物- + X- → 樹脂+—X- + 藥物- 樹脂-—藥物+ + Y+ → 樹脂-—X- + 藥物+式中：X-、 Y+為消化道中的離子,交換后，游離的藥物從樹脂中擴(kuò)散出來。,影響因素 擴(kuò)散面積 擴(kuò)散路徑長度

39、 樹脂的剛性（樹脂制備過程中交聯(lián)劑用量的函數(shù)） 注意事項 只有解離型的藥物才適用于制成藥樹脂 離子交換樹脂的交換容量甚少，劑量大的藥物不適于制成藥樹脂,,,第三節(jié) 緩釋、控釋制劑的設(shè)計,The design of sustained-release and controlled-release preparations,主要內(nèi)容,1. 影響口服緩、控釋制劑設(shè)計

40、的因素2. 緩、控釋制劑設(shè)計的內(nèi)容 3. 釋放度及體內(nèi)外相關(guān)性,一、影響口服緩、控釋制劑設(shè)計的因素,藥物的解離度和水溶性 藥物的分配系數(shù) 藥物理化性質(zhì) 藥物的穩(wěn)定性 藥物的劑量 影響設(shè)計的因素

41、 藥物的生物半衰期 動力學(xué)性質(zhì) 藥物的吸收特性 藥物的代謝 晝夜節(jié)律 藥物的運行狀態(tài),,,,一、影響口服緩、控釋制劑設(shè)計的因素,藥物劑量 藥理學(xué)性質(zhì)

42、 治療指數(shù) 晝夜節(jié)律生理因素 藥物的運行狀態(tài) 食物的影響,,,1．藥物的解離度和水溶性,解離度為藥物本身的酸堿性，非解離型藥物容易通過脂質(zhì)生物膜，有利于藥物的吸收。 例如：市場銷售的紅霉素，均為腸溶衣片，目的是防止在胃酸作用下被破壞。

43、 紅霉素：Pka=8.6，呈弱堿性藥物。,在胃液中，形成鹽，解離度大，故難以通過生物膜，不利于吸收；在腸液中，以分子狀態(tài)存在，解離度小，因此是吸收有利的環(huán)境。,直觀地看，似乎非解離型藥物易透過生物膜，吸收好。但其水溶性低，而由擴(kuò)散機(jī)制控制的給藥系統(tǒng)，其藥物的釋放可能取決于藥物在水性介質(zhì)中的溶解度。,例如，文獻(xiàn)報道阿斯匹林片在小腸中吸收比在胃液中吸收的好。因為藥物是以固體形式服用，意味著藥物在被吸收之前，要經(jīng)歷釋放、溶解過程，在釋放

44、過程中，其溶解度可能發(fā)生幾個數(shù)量級的變化。阿斯匹林在胃中溶解小，在小腸偏堿性環(huán)境中溶解度很大。,2．分配系數(shù),油水分配系數(shù)是指藥物在油、水中溶解度的比值。油水分配系數(shù)高的藥物，脂溶性大，水溶性小，易通過生物膜。此類藥物能局限于細(xì)胞的脂質(zhì)膜中，通常能在肌體內(nèi)滯留較長時間。油水分配系數(shù)很低的藥物，透過生物膜較困難，從而造成生物利用度低。因此，聚合物膜的選擇，很大程度上取決于藥物的分配特性。,3．藥物的穩(wěn)定性,口服給藥的藥物，在到達(dá)體循環(huán)

45、的過程中，要同時經(jīng)受酸、堿的水解和酶的降解作用。因此要保證藥物的穩(wěn)定性，必須采取一定的制劑手段。如：對酸不穩(wěn)定的藥物，可包腸衣膜，如紅霉素制成腸溶包衣片；在小腸中不穩(wěn)定的藥物，不易制成緩、控釋制劑，其生物利用度降低。因為小腸也是藥物吸收的最佳場所。,4．劑量大小,緩、控釋制劑的劑量應(yīng)在0.5~1.0g ，如果超限，為了方便服用，可壓成異型片，但其大小不能無限增大，否則服用不便。 另外， 可采用二次服多片的方法，降低每片的含量，

46、或制成緩釋顆粒劑應(yīng)用。 還可以選擇其他劑型如顆粒劑、微丸劑等。,5.生物半衰期（biological half-time）,一般而言，半衰期短的藥物（t1/2＜1h）或半衰期很長的藥物（t1/2＞24h）不適于制備緩、控釋制劑。 半衰期（t1/2）為2～8h的藥物最適合制備緩、控釋制劑。,6.吸收（absorpation）,吸收速度常數(shù)低的藥物，不適合制成緩釋制劑； 在小腸局部有吸收的藥物，不適合制成緩釋制劑；通過主動轉(zhuǎn)運吸收

47、的藥物，不適合制成緩釋制劑；吸收差的藥物，不適合制成緩釋制劑。,7. 代謝（mentabolism）,在吸收前有代謝作用的藥物(即具有首過作用的藥物），生物利用度低。緩釋制劑的生物利用度F緩＜F普。因為體內(nèi)的酶有飽和性，緩慢釋藥，被酶破壞的量多。例如：腸壁存在的多巴脫羧酶濃度高左旋多巴 多巴脫羧酶 多巴胺,,8.晝夜節(jié)律,治療有“明顯晝夜節(jié)律”疾病的藥物不易制成緩控釋制劑。如：哮喘病人晚間病情較重；胃酸分泌量一

48、晝夜中通常以夜間（20-22h）最大；心絞痛病人凌晨2-3點發(fā)病率較高等。,9.藥物的運行狀態(tài),口服的藥物（或同食物一起）經(jīng)過消化道，其滯留時間取決于胃腸道的生理狀態(tài)。 在消化期內(nèi)給藥，藥物可以在胃內(nèi)停留3h或更長時間，具體時間與食物的質(zhì)量有關(guān)；在消化間歇期給藥，藥物則可能迅速送入小腸。小于2.5mm的微粒（包括小丸、小粒、小片、微囊、微球、納米囊、納米粒等），口服后不受食物的影響。在設(shè)計口服緩、控釋制劑時必須考慮。,二、緩釋、

49、控釋制劑的設(shè)計,藥物的選擇,設(shè)計要求,劑量計算,從疾病類型、要物自身的性質(zhì)考慮，該書中已講過,生物利用度波動度t1/2,設(shè)計要求,生物利用度（bioavialability）： 緩、控釋制劑的相對生物利用度一般應(yīng)在普通制劑的80~120%范圍內(nèi)。若藥物的吸收部位主要在小腸，宜設(shè)計12h給藥一次的緩 、控釋制劑；若藥物除小腸外，在大腸也有一定吸收，則可考慮設(shè)計24h給藥一次的緩 、控釋制劑。,設(shè)計要求,波動度： 穩(wěn)態(tài)時峰濃

50、度與谷濃度之比。 緩釋制劑 ＜ 普通制劑 一般t1/2短，治療指數(shù)窄的藥物， 可設(shè)計12h服藥一次的緩 、控釋制劑； 一般t1/2長，治療指數(shù)寬的藥物， 可設(shè)計24h給藥一次的緩 、控釋制劑。,緩、控釋制劑的劑量設(shè)計,一般是根據(jù)普通制劑的用法和用量，確定緩、控釋制劑的用藥劑量。 經(jīng)驗方法：普通制劑每天用藥兩次，每次 20mg，改為緩、控釋制劑一天用藥一次，劑量為40mg。 通過動力學(xué)方法計算： 緩、控釋制

51、劑按其釋藥行為可分為以下幾類： 1. 僅含緩釋或控釋部分，不含速釋部分： 2. 既含緩釋部分，又含速釋部分,例題：某普通制劑每次給藥劑量為15mg，日服4次臨床療效很好，現(xiàn)擬設(shè)計日服2次的緩釋制劑，求緩釋制劑的總劑量和速釋部分、緩釋部分的劑量各為多少？(已知：ka=2.0h-1, V=10L , ke=0.346h-1, F=1) 結(jié)果：緩釋制劑的總劑量為：32.4mg 速釋部分的劑量為：12.4mg

52、 緩釋部分的劑量為：30mg,控釋制劑速、緩部分同時釋藥血藥濃度-時間曲線示意圖,控釋制劑速、緩部分間隔釋藥 血藥濃度-時間曲線示意圖,三、緩控釋制劑的質(zhì)量評價,1. 體外釋放度測定的儀器設(shè)備2．釋放試驗的介質(zhì)3. 取樣點的設(shè)計與釋放標(biāo)準(zhǔn)4．藥物釋放曲線的擬合5. 體內(nèi)外相關(guān)性,1. 體外釋放度測定的儀器設(shè)備,2005年版藥典二部規(guī)定緩、控釋制劑體外釋放度試驗可用溶出度測定第一法與第二法的裝置，此外還有轉(zhuǎn)瓶法、流室

53、法等。溶出度測定第一法裝置即轉(zhuǎn)藍(lán)法，轉(zhuǎn)速100r/min；溶出度測定第二法裝置即漿法，轉(zhuǎn)速50r/min、25r/min（混懸劑）；轉(zhuǎn)瓶法（the rotating bottle method）（適于小丸劑）；流室法（flow-through cell dissolution method），特別適于溶解度小的藥物。,2．釋放試驗的介質(zhì),常用的介質(zhì)有：人工胃液人工腸液0.1mol/L HCl pH6.8PBS和pH4～8 P

54、BS,吐溫-80,異丙醇,,十二烷基磺酸鈉（0.5%以下),乙醇＜10%,最好不用醇類的溶出介質(zhì)，如果必須使用，應(yīng)提供體內(nèi)外相關(guān)性數(shù)據(jù),釋放介質(zhì)的用量應(yīng)能使藥物溶出保持較好的漏槽狀態(tài)。一般要求不少于形成藥物飽和溶液的量的3倍， 并脫氣。藥典規(guī)定常用量：小杯100~250ml，常用200ml； 大杯500 ~ 1000ml，常用900ml ；,3.取樣點的設(shè)計與釋放標(biāo)準(zhǔn),緩、控釋制劑的釋

55、放度至少測三個取樣點：第一個取樣點：通常是0.5～2h，控制釋放量在30%以下，主要考察制劑有無突釋現(xiàn)象（效應(yīng)）；第二個取樣點：4～6h，釋放量控制在約50%左右；第三個取樣點：7～10h，釋放量控制在75%以上，主要考察制劑是否釋藥完全。注明：釋放試驗最好作三維圖即時間、pH與釋放量(見下圖）,緩釋片的時間、pH和釋放量三維圖,4．藥物釋放曲線的擬合,零級動力學(xué),一級動力學(xué),Higuchi方程,Weibull分布函數(shù),

56、5. 體內(nèi)外相關(guān)性,體內(nèi)外相關(guān)的目的：建立一個可以說明生物利用度的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立制劑批量生產(chǎn)時的質(zhì)控指標(biāo)。 體內(nèi)外相關(guān)的程度可分為三級： 一級相關(guān)；二級相關(guān)；三級相關(guān)。,系指體內(nèi)血藥濃度與時間曲線上的每一點均與體外各時間溶出量相關(guān)，故又稱點對點相關(guān)；,一級相關(guān),應(yīng)用統(tǒng)計矩原理建立體外釋放的平均時間與體內(nèi)平均滯留時間之間的關(guān)系；,二級相關(guān),系指體內(nèi)血藥濃度與時間曲線下面積或峰濃度或峰時間等單個參數(shù)與體外平均溶出時間的相關(guān)性。

57、即一個釋放時間點（如t50%、t90%）與一個藥物動力學(xué)參數(shù)（如AUC、Cmax、tmax）之間的單點相關(guān)，只說明部分相關(guān)。,三級相關(guān),體內(nèi)外相關(guān)性的結(jié)果,對于取得一級相關(guān)的制劑，其溶出條件及溶出結(jié)果可用作該制劑體內(nèi)生物利用度的替代指標(biāo)，但其前提條件是，在該溶出條件下具有不同溶出速率的該藥物制劑的體內(nèi)吸收特征也應(yīng)符合同一相關(guān)性。,對于取得二級相關(guān)或三級相關(guān)的制劑，應(yīng)確定制劑處方和生產(chǎn)中的關(guān)鍵因素，如控釋聚合物的用量及壓片壓力等，并確定在