動(dòng)物免疫學(xué)細(xì)胞因子

1、細(xì)胞因子,主要內(nèi)容：細(xì)胞因子的概念及種類細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)主要細(xì)胞因子的免疫學(xué)功能,細(xì)胞因子(cytokine，CK)：一類由免疫細(xì)胞（單核\巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等）和相關(guān)細(xì)胞（血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞）產(chǎn)生的高活性多功能蛋白質(zhì)分子。,第一節(jié) 細(xì)胞因子的種類,單核巨噬細(xì)胞 IL-1 IL-6 TNF?T細(xì)胞 IL-2 IFN-? TNF? B細(xì)胞 IL-12NK細(xì)胞 I

2、FN-?血管內(nèi)皮細(xì)胞 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 IL-6 成纖維細(xì)胞 IL-6 IFN-β表皮細(xì)胞 表皮生長(zhǎng)因子,補(bǔ)體、免疫球蛋白和生理性細(xì)胞產(chǎn)物不屬于細(xì)胞因子,按產(chǎn)生CK的細(xì)胞類型分類1. 淋巴因子（lymphokine）: IL-2~6，9~14，IFN-γ，TNF-β2. 單核因子（monokine）: IL-1，6，8，TNF-α3. 其他細(xì)胞產(chǎn)生的CK：紅細(xì)胞生成素（EPO），IFN-β等,細(xì)胞因子的功

3、能分類,白細(xì)胞介素(interleukin, IL)干擾素(Interferon, IFN)集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)生長(zhǎng)因子(Growth factor, GF)趨化因子(chemokine CK),一、白細(xì)胞介素（interleukins，ILs）是由活化的單核-巨噬細(xì)胞或

4、淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一類主要負(fù)責(zé)信號(hào)傳遞，聯(lián)絡(luò)白細(xì)胞的活化、增殖和分化作用的細(xì)胞因子。 產(chǎn)生細(xì)胞： 淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞等 作用 介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)分化、參與免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥反應(yīng) 種類：IL-1--IL-37,1. IL-1 (又稱淋巴細(xì)胞刺激因子) ： 細(xì)胞來(lái)源：主要由活化的單核－巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。存在形式：IL-1α和IL-1β。主要生物學(xué)功能： 局

5、部低濃度－－免疫調(diào)節(jié)： 協(xié)同刺激APC和T細(xì)胞活化，促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體。 大量產(chǎn)生－－內(nèi)分泌效應(yīng)： 誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合成；引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。,,2.IL-2 (又稱T細(xì)胞生長(zhǎng)因子,TCGF) ： 細(xì)胞來(lái)源：主要由T細(xì)胞產(chǎn)生。 作用方式：以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。 主要生物學(xué)功能： （1）

6、活化T細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生； （2）刺激NK細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK殺傷活性及產(chǎn)生 細(xì)胞因子；誘導(dǎo)LAK細(xì)胞產(chǎn)生 （3）促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體； （4）激活巨噬細(xì)胞。,3. IL-4 細(xì)胞來(lái)源：主要由Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜 堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生。 主要功能： （1）抑制Th1細(xì)胞活化及分泌細(xì)胞因子；

7、 （2）促進(jìn)Ｂ細(xì)胞增殖、分化； （3）誘導(dǎo)IgG1和IgE產(chǎn)生； （4）增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、Tc細(xì)胞功能； （5）協(xié)同IL-3刺激肥大細(xì)胞增殖等。,4. IL-6： 細(xì)胞來(lái)源：主要由單核巨噬細(xì)胞、 Th2細(xì)胞、 血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。 主要功能： （1）刺激活化Ｂ

8、細(xì)胞增殖，分泌抗體； （2）刺激Ｔ細(xì)胞增殖及CTL活化； （3）刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)； （4）促進(jìn)血細(xì)胞發(fā)育。,5. IL-10： 細(xì)胞來(lái)源： 主要Th2細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。 主要功能： （1）抑制前炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生；

9、 （2）抑制MHC -II類分子和B-7分子的表達(dá)； （3）抑制Th1細(xì)胞合成IL-2、IFN-?等細(xì)胞因子； （4）可促進(jìn)B細(xì)胞分化增殖。,6. IL-12： 細(xì)胞來(lái)源：主要由單核-巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞產(chǎn)生。 主要功能： （1）激活和增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性及IFN-?產(chǎn)生； （2）促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞

10、分化，分泌IL-2、IFN-?； （3）增強(qiáng)CD8+ CTL細(xì)胞殺傷活性； （4）可協(xié)同IL-2誘生LAK細(xì)胞； （5）抑制Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化和IgE合成。,二. 干擾素(interferon, IFN)： 干擾素：由干擾素誘生劑誘導(dǎo)動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)生的一類具有抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)活性的的可溶性糖蛋白。 1. 分型 --- 根據(jù)其來(lái)源、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)

11、性質(zhì)： I型： IFN-α、IFN-β 細(xì)胞來(lái)源： IFN-α：白細(xì)胞（主要為單核吞噬細(xì)胞）產(chǎn)生； IFN-β：成纖維細(xì)胞產(chǎn)生（二者結(jié)合相同受體）； 主要誘生劑：病毒 II型: IFN-? 主要細(xì)胞來(lái)源：活化的Th1細(xì)胞、 CD8+ CTL和NK 細(xì)胞；

12、 主要誘生劑：抗原或有絲分裂原。,2. 主要生物學(xué)活性： I 型干擾素： （1）抗病毒和抗腫瘤： A. 誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，干擾病毒復(fù)制； B. 增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞殺傷； C. 促進(jìn)MHC-I類分子表達(dá)，增強(qiáng)CTL對(duì)病毒感染 細(xì)胞和腫瘤等靶細(xì)胞的殺傷。

13、 （2）免疫調(diào)節(jié)： 與II型干擾素類似。,病毒,BACK,II型干擾素： （1）免疫調(diào)節(jié)作用(主要)： a. 活化巨噬細(xì)胞； b. 促進(jìn)APC(s)表達(dá)MHC-II類分子，提高抗原遞呈能力； c. 促進(jìn)MHC-I類分子表達(dá)，增強(qiáng)NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞的殺傷活性； d. 促進(jìn)B細(xì)胞分化、增殖； e. 抑制Th2

14、細(xì)胞分化及細(xì)胞因子合成。 （2）抗病毒和抗腫瘤作用(與I型干擾素類似)。,摘自Microbiology and Immunology on-line,,干擾素,三、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF) 根據(jù)來(lái)源和結(jié)構(gòu)不同，可分為T(mén)NF-α、 TNF-β（一）TNF-α 1. 組成及分子量 同源三聚體, 51 KD 。 2. 細(xì)胞來(lái)源 單核

15、巨噬細(xì)胞（主要）； T細(xì)胞、NK細(xì)胞和肥大細(xì)胞。,3. 主要功能(1) 低濃度 --- 自分泌、旁分泌效應(yīng) 1) 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng) ① 使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1，促白細(xì)胞 聚集于炎癥局部； ② 刺激單核巨噬細(xì)胞等合成、分泌細(xì)胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，導(dǎo) 致炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和增強(qiáng)吞噬

16、細(xì)胞的殺傷。 2) 促進(jìn)MHC-I類分子表達(dá)，增強(qiáng)CTL對(duì)靶細(xì)胞(如 病毒感染細(xì)胞)的殺傷。 3) 殺傷腫瘤細(xì)胞 直接殺傷，引起組織出血壞死。,(2) 高濃度--- 內(nèi)分泌效應(yīng) 1）引起發(fā)熱； 2）協(xié)同IL-1、IL-6誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期蛋白； 3）抑制骨髓造血干細(xì)胞的分裂； 4）引起代謝紊亂，導(dǎo)致惡液質(zhì)； 5）介導(dǎo)內(nèi)毒素致感染性休克。,（二）

17、TNF-β 又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）與TNF-α的氨基酸序列為28%同源性，二者結(jié)合同一受體。 1. 細(xì)胞來(lái)源 激活的T細(xì)胞。 2. 生物學(xué)功能 （1）與TNF-α相似，在局部發(fā)揮效應(yīng)； （2）與細(xì)胞表面LT-β形成復(fù)合物，發(fā)揮作用。,腫瘤壞死家族細(xì)胞因子,四、集落刺激因子 (colony- st

18、imulating factor，CSF) （一）總述 1. 概念 選擇性刺激造血干細(xì)胞分化發(fā)育成某一細(xì)胞譜系的細(xì)胞因子的統(tǒng)稱。 2. 包括 SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。,（二）分述 1. 干細(xì)胞因子（stem cell factor， SCF，又稱c-Kit配體） （1）存在形式 跨

19、膜型、分泌型 （2）細(xì)胞來(lái)源 骨髓基質(zhì)細(xì)胞 （3）生物學(xué)功能 1）刺激多能造血干細(xì)胞發(fā)育； 2）刺激肥大細(xì)胞增殖。 2. Flt3配體（Flt3 ligand，F(xiàn)L） （1） 存在形式 跨膜型、分泌型 （2） 細(xì)胞來(lái)源

20、 基質(zhì)細(xì)胞。 （3） 生物學(xué)功能 刺激原始造血干細(xì)胞的增殖和分化。,3. 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF) （1）細(xì)胞來(lái)源 活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮 細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。 （2）生物學(xué)功能 1 ） 刺激骨髓各系前體細(xì)胞生長(zhǎng)和分化； 2 ） 刺激骨髓前體細(xì)胞向粒細(xì)胞和單核細(xì)胞分化。4. 粒細(xì)胞集

21、落刺激因子(G-CSF) （1）細(xì)胞來(lái)源 活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi) 皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。 （2）生物學(xué)功能 1 ） 刺激粒細(xì)胞前體細(xì)胞的分化成熟； 2 ）增強(qiáng)成熟粒細(xì)胞的吞噬殺傷功能，延長(zhǎng)其存活間。,5. 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）(1) 細(xì)胞來(lái)源 單核-巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞

22、 內(nèi)皮細(xì)胞、 上皮細(xì)胞等。(2) 生物學(xué)功能 1）刺激單核-巨噬細(xì)胞增殖分化； 2）延長(zhǎng)單核-巨噬細(xì)胞存活時(shí)間，增強(qiáng)其功能。 6. 紅細(xì)胞生成素（erythropoietin, EPO）(1) 細(xì)胞來(lái)源 腎小管周圍間質(zhì)細(xì)胞。(2) 生物學(xué)功能 促骨髓紅細(xì)胞前體分化為成熟紅細(xì)胞。 7. 血小板生成素 (thrombopo

23、ietin, TPO) (1) 細(xì)胞來(lái)源 平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞。 (2) 生物學(xué)功能 刺激骨髓巨核細(xì)胞分化成熟為血小板。,五、生長(zhǎng)因子(Growth factor)是一類可介導(dǎo)不同類型細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的細(xì)胞因子。根據(jù)其功能和作用的靶細(xì)胞不同，分別命名為：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?（transforming growth factor-?,TGF?)表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth f

24、actor, EGF)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor, FGF)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor, NGF)血小板衍生的生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor, PDGF) 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatic growth factor, H

25、GF),1、理化特性　多數(shù)為低分子量的多肽或糖蛋白 （1）分子量 6～60 KD, <200 aa （2）存在形式 分泌型 （3）組成 1）單體 大多數(shù)，如IL-2、IL-3、IL- IL-5、IFN-α； 2）二聚體 同二聚體：IFN- ? 、IL-10 異二聚體：IL-12； 3）三聚體 TNF。,第二節(jié) 細(xì)胞因

26、子的共同特點(diǎn),2.細(xì)胞因子產(chǎn)生的多源性,T細(xì)胞,B細(xì)胞,,胸腺細(xì)胞,,,,IL-10,T細(xì)胞,巨噬細(xì)胞集落刺激因子,IL-14,IL-12,IL-10,IL-9,,,,,,一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,一種細(xì)胞因子可由不同類型的細(xì)胞產(chǎn)生,肥大細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胸腺細(xì)胞,B,,,,IL-4,多效性,活化、增殖、分化,增殖,增殖,3.生物學(xué)功能的多效性,4.生物學(xué)活力的高

27、效性,合成快，降解也快（短暫的自限性分泌）,細(xì)胞因子的半衰期短，在動(dòng)物機(jī)體內(nèi)含量少，活性高，這與細(xì)胞因子同靶細(xì)胞表面特異性受體之間具有極高的親和力有關(guān)。,5. 生物學(xué)作用重疊性協(xié)同性與拮抗性；,拮抗性,重疊性,協(xié)同性,6.須與靶細(xì)胞上相應(yīng)的受體結(jié)合才能發(fā)揮作用。,７.多以自分泌和旁分泌形式發(fā)揮效應(yīng)。,細(xì) 胞 因 子 發(fā) 揮 作 用 的 三 種 方 式,,,８.細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)性。,一種細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子，同一細(xì)胞因子對(duì)不同靶細(xì)胞可產(chǎn)生

28、不同的作用。,第三節(jié) 細(xì)胞因子的生物學(xué)活性,1、抗病毒2、抗感染3、抗腫瘤4、刺激造血功能5、參與和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)6、細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用7、免疫調(diào)節(jié)作用,（1）參與免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育免疫細(xì)胞的起源與分化 T細(xì)胞和B細(xì)胞的分化發(fā)育 外周免疫細(xì)胞的分化,免疫細(xì)胞的起源與分化,IFN等可誘導(dǎo)抗原遞呈細(xì)胞表達(dá)MHC分子，從而促進(jìn)抗原遞呈作用；IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等可促進(jìn)T/B

29、細(xì)胞激活、增殖和分化；趨化因子可誘導(dǎo)不同免疫細(xì)胞的定向運(yùn)動(dòng)，并參與其激活；TNF等參與免疫效應(yīng)階段的細(xì)胞毒作用等。,（2）參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)：,作者：Dr Colin Hewitt,第五節(jié) 細(xì)胞因子的臨床應(yīng)用,用于疾病的診斷用于疾病的治療,細(xì)胞因子在疾病診斷中的作用,1、用于疾病的診斷,2、用于疾病的治療,,表2-1 細(xì)胞因子在疾病治療中的作用,表2-2 細(xì)胞因子在疾病治療中的作用,3、細(xì)胞因子在獸醫(yī)學(xué)中