醫(yī)生與科研ppt課件

1、上午12時41分,1,臨床醫(yī)生與科研論文,盧英民交通大學新華醫(yī)院(崇明）心內科,上午12時41分,2,尋求需要解決的臨床問題科研設計如何收集臨床資料臨床資料的管理及統(tǒng)計處理論文的寫作,上午12時41分,3,尋求需要解決的臨床問題,臨床療效的評價,上午12時41分,4,臨床治療研究的發(fā)展,正反兩方面的經驗和教訓發(fā)展了科學性的臨床療效考核方法大量臨床試驗的結果開始用于指導臨床醫(yī)師的醫(yī)療實踐, 循證醫(yī)學的發(fā)展隨著大量新的防治

2、手段的出現(xiàn)，對治療的安全性應有足夠的認識,上午12時41分,5,,應該給病人經過驗證確實有效的治療,上午12時41分,6,評價的內容：,藥物手術預防措施治療方案（如腫瘤化療方案)特定形式的治療單元的評價（如凈化病房、監(jiān)護病房的作用),上午12時41分,7,臨床療效評價設計的原則 (1),①明確的研究目的和檢驗假設 ②確定療效考核指標及具有臨床意義的最小療效③明確入選標準和排除標準④正確設立對照組和進行隨機化分組⑤由②計算

3、出需要研究的病例數(shù),上午12時41分,8,臨床療效評價設計的原則 (2),⑥制訂干預措施、步驟、時間、中止治療原則⑦采用盲法原則⑧選用正確的統(tǒng)計分析方法⑨對結果作出正確的解釋最重要的是對照組的設立和采用隨機化分組的原則,上午12時41分,9,,尋求需要解決的臨床問題科研設計如何收集臨床資料臨床資料的管理及統(tǒng)計處理論文的寫作,上午12時41分,10,臨床療效評價基本設計方案：,臨床試驗: 隨機對照臨床試驗非隨機同期對

4、照研究歷史對照研究自身前后對照研究交叉對照研究序貫試驗,上午12時41分,11,樣本大小的確定,? 第I類誤差（假陽性）的概率 ? 第II類誤差（假陰性）的概率1－?：把握度△試驗組與對照組的差值, SD標準差 P1 P2 分別為治療組和對照組的療效,上午12時41分,12,臨床療效評價的三大要素,設立對照隨機分組 盲法評定,上午12時41分,13,設立對照組的重要性,治療后所產生的病情變化，不僅僅是所給治

5、療的特異性作用結果 ，還可能包含：疾病的自行緩解霍桑效應：安慰劑效應:,上午12時41分,14,,某些疾病的自然病程和預后十分明確，醫(yī)學常識或臨床經驗表明不予以治療則不可能自行恢復，一般不必設立相應的對照組 在大多數(shù)情況下，臨床療效評價應設立明確的對照組,上午12時41分,15,臨床療效評價的目的,識別所考核治療措施本身的特異性治療作用最好的方法就是在治療組以外，另行設立一個同樣受到關注的對照組，并給予安慰劑，最后將兩者的結果

6、進行比較，得出結論。確定新的治療方法的不良反應或安全性,上午12時41分,16,理想的對照組,除了未接受所考核的治療措施外，其病情特點和預后因素，以及同時接受的其它治療措施均應與治療組病例相同，即治療組和對照組應均衡可比,上午12時41分,17,對照組的設立方法 (1),根據對照組患者所接受治療內容 根據對照組和治療組的時間關系 根據對照組來源的不同,上午12時41分,18,對照組所接受的治療,空白對照：對照組不給任何處理

7、安慰劑對照標準對照（“陽性對照”）,上午12時41分,19,安慰劑對照,安慰劑：不含活性成分的制劑確定受試藥物的“真實”或”絕對”療效與不良反應適用于病情較輕對是否采用藥物治療尚有爭議研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內病情不致惡化采用安慰劑不會帶來不良后果的病人。病情較重的可采用（試驗藥＋常規(guī)治療）與 （安慰劑＋常規(guī)治療）,上午12時41分,20,標準對照,“陽性對照”與目前臨床上公認的、效果肯定的標準療法作比較旨在考

8、核新藥在療效或安全性方面是否等同或優(yōu)于已經為臨床所采用的有效藥物,,上午12時41分,21,對照組和治療組的時間關系,平行對照研究前后對照研究交叉對照研究自身前后對照研究,,上午12時41分,22,平行對照試驗,各組同時分別接受不同的治療同時進行隨訪觀察，比較結果避免了與時間變化有關的許多偏倚強調與自身前后對照或歷史對照的區(qū)別,上午12時41分,23,,非隨機分組隨機分組的平行對照試驗。,上午12時41分,24,研究對象,

9、療效評定,無效,,隨機對照研究設計（RCT),有效,,,,對照組,試驗組,,,,,,,,,無效,有效,隨機分組,,試驗組治療方案,對照組治療方案,治療結果,治療結果,,,結果變量測定,,上午12時41分,25,非隨機分組的平行對照試驗,分組由主管研究的醫(yī)師決定，或根據病人或病人家屬是否愿意接受某種治療優(yōu)點：容易被醫(yī)師和病人所接受，依從性較高缺點：難以保證各組間結果比較的合理性,上午12時41分,26,隨機分組的平行對照試驗 (1

10、),隨機化分組： 使治療組和對照組均衡可比所有的研究對象有完全等同的機會被分配到治療組或對照組中去各種已知的或未知的可能影響所考核結果的因素（如年齡、性別、病情程度和并發(fā)癥等）也被機會均等地分配到治療組和對照組中。,上午12時41分,27,隨機分組的平行對照試驗 (2),最高論證強度，最真實地反映所研究藥物的臨床療效 缺點：在具體實施時有一定難度，對倫理學的要求更高,,上午12時41分,28,前后對照研究驗和交叉對照試驗(Cro

11、ssover design),同一組病人先后接受兩種不同的治療以其中一種治療為對照比較兩種治療結果的差別,上午12時41分,29,洗脫期（Washout period）,在前后兩個治療階段之間，需要根據前一階段所用藥物的半衰期5-7倍的時間停止給藥，然后開始第二階段的治療目的：使第一階段的作用不致于影響第二階段,上午12時41分,30,同組病人的前后對照研究驗,,,,,,6W,2W,6W,A藥,沖洗期,,B藥,,,,,V0,V6,V

12、8,V14,上午12時41分,31,交叉對照試驗(Crossover design),,,,,,,,,A藥,,,A藥,B藥,B藥,,,,,6W,2W,6W,沖洗期,V0,V6,V8,V14,上午12時41分,32,交叉對照試驗,兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施。消除順序對療效可能產生的影響隨機交叉對照試驗: 隨機方法決定誰先接受治療組或對照組措施兩階段之間應有一個洗脫期,上午12時41分,33,優(yōu)點,可比性較

13、好每例研究對象先后接受治療組或對照組治療，消除了不同個體間的差異適用于慢性穩(wěn)定或復發(fā)性疾病，如高血壓和高血脂等研究對象的人數(shù)可減少一半,上午12時41分,34,缺點,應用病種范圍受限需要有一個洗脫期每一病例的研究期延長一倍不能避免病情和觀察指標的自然波動病人的依從性容易受到影響每階段治療期的長度受到限制中途退出治療者結果不能分析,上午12時41分,35,交叉試驗例子,目的：評價中藥生脈口服液對心肌病患者左心室功能和運動

14、耐量的影響方法：隨機、雙盲、交叉對照試驗研究對象：52例患者：隨機分為甲、乙兩組各26例,上午12時41分,36,自身前后對照研究：,比較同一組病人用藥前后指標的變化，根據變化程度評價藥物療效和安全性。前提：如果不給這些病人以有效的治療藥物，其病情(指標)將保持穩(wěn)定不變實際上缺乏真正的對照，不能如實評價所研究藥物的效果。,,上午12時41分,37,根據對照組來源的不同,以文獻資料為對照的療效評價以不同地區(qū)或醫(yī)院病例為對照的療效

15、評價歷史性對照研究:以既往曾治療的病例為對照,上午12時41分,38,以文獻資料對照的療效評價,對照：已發(fā)表文獻中相同疾病的患者缺點：兩組病例的許多特點可比性較差年齡、性別地區(qū)、就診醫(yī)院、治療水平病期、輔助治療具體干預方法、療效評價方法,上午12時41分,39,以不同地區(qū)或醫(yī)院病例為對照的療效評價,治療組和對照組可比性較差不同的醫(yī)院有不同的病人收治標準醫(yī)院的條件和醫(yī)護人員的水平不相同,上午12時41分,40,不同病例組的

16、前后對照(歷史對照),現(xiàn)時所研究的治療方法的病人與既往治療的患同種疾病但未給予該治療比較 醫(yī)師收治病人的標準治療常規(guī)和水平隨時間而變化目前所治療病例結果的改善可能是由于其它因素隨時間而變化的結果,上午12時41分,41,,通過校正可減少偏倚但在歷史性對照中，有關病情程度的臨床資料往往不全，很難以進行可靠的校正對照組和治療組的時間間隔越短，則研究的結果越可靠。,上午12時41分,42,序貫試驗（Sequential t

17、rial),事先不固定樣本數(shù)，每試驗一對研究對象后，馬上分析，然后再決定下一步試驗，直到可以判斷出結果，可以下結論時立即停止試驗,上午12時41分,43,優(yōu)缺點,優(yōu)點：可以避免盲目加大樣本而造成浪費，又不至于樣本過小而而得不到應有的結論。比較適合臨床工作的特點同時計算也比較簡便缺點：僅適用于單指標的試驗，如觀察療效系多指標者，應將其綜合成單指標。,上午12時41分,44,單病例隨機對照試驗,應用范圍：慢性疾病需要長期治療者,例

18、如哮喘、類風濕性關節(jié)炎、冠心病心絞痛?；颊叻枚喾N藥物，其療效和不良反應不能識別目的：篩選出確實對該病例有效的藥物,上午12時41分,45,方法：,將需驗證的藥物各自與相應的安慰劑配對，組成N對制劑以每對藥物為一個單位，作隨機分配，決定它的應用時間順序每對藥物用隨機方法,決定一對制劑內的試驗藥物和安慰劑給藥的順序,上午12時41分,46,方法：,依藥物效應發(fā)生和達到療效穩(wěn)定所需的時間，決定試驗藥物的觀察期雙盲受試者必須合作

19、衡量效應的指標，可用癥狀緩解、體征改善或有關實驗室指標，并依治療前后的動態(tài)變化值，作為衡量效果的依據。,上午12時41分,47,,局限性：不能作為治療該病的可靠證據，僅提供有效治療該病例的依據,上午12時41分,48,隨機化分組,,上午12時41分,49,隨機化分組,使每一對象都有同等的機會被分配到各組使各種預后因素（包括已知的和未知的）均勻地分布于各研究組，從而達到各組均衡可比的目的。,上午12時41分,50,隨機化應符合下列原則：

20、,醫(yī)生和病人不能事先知道或決定病人將被分配到哪一組接受治療醫(yī)生和病人都不能從上一個病人已經進入的組別推測出下一個病人將分配到哪一組 根據日期、病房等分組不是真正的隨機化分組方法,上午12時41分,51,方法：,簡單隨機化區(qū)組隨機化分層隨機化,上午12時41分,52,簡單隨機化,研究對象直接進行隨機化分組實施過程中不作任何限制或調整隨機數(shù)字表、擲硬幣等,上午12時41分,53,例,將24名病人隨機分配至兩組隨機數(shù)

21、表中左起第一列上頭五行的隨機數(shù)字并任意規(guī)定：雙數(shù)→A組 單數(shù)→B組,上午12時41分,54,上午12時41分,55,缺點：,如果受試病例數(shù)較少,則各組病人數(shù)會出現(xiàn)不平衡現(xiàn)象，各組也可能不均衡,上午12時41分,56,病人分配累計,上午12時41分,57,區(qū)組隨機化,優(yōu)點：各組研究對象數(shù)量相等事先規(guī)定一定大小的區(qū)組，區(qū)組內各組病例數(shù)相等在隨機分配過程中任一時刻治療組和對照組病人

22、數(shù)保持相對平衡，兩組相差人數(shù)不會超過每一區(qū)組人數(shù)的一半 方法：,上午12時41分,58,區(qū)組隨機化:例,24例患者隨機分配至A、B兩組區(qū)組含量為4進入每一區(qū)組的研究對象2名至A組，2名至B組,上午12時41分,59,可有以下六種方案(1-6):,上午12時41分,60,隨機排列這六個方案號，例如得到2，6，4，3，1，5，得出以下區(qū)組隨機化分配結果,上午12時41分,61,分層隨機化,根據已知對研究結果有影響的因素，事先

23、設立若干個層次，然后在各層內進行隨機化分組。目的：減少這些因素在各研究組中分布的不平衡,從而識別出治療的真實作用。如：肝癌大小、有無門靜脈癌栓,上午12時41分,62,盲法原則,,上午12時41分,63,臨床試驗可以在四個水平上設盲,研究者病人負責病人治療的醫(yī)師負責結果評定的研究人員,上午12時41分,64,非盲(開放的)臨床試驗,患者、臨床醫(yī)師和研究者都知道病人接受治療的具體內容外科手術、評定某些生活方式的改變缺點容易

24、產生觀察性偏倚分配在對照組的患者依從性不佳,上午12時41分,65,單盲臨床試驗 (1),研究對象（病人）被盲優(yōu)點避免來自研究對象的偏倚有利于試驗的安全性,上午12時41分,66,單盲臨床試驗 (2),缺點不可避免臨床醫(yī)師在考核療效時的主觀因素所導致的偏倚。 療效考核盡可能采用盲法或客觀指標,上午12時41分,67,雙盲臨床試驗,研究者、臨床醫(yī)師、考核療效的醫(yī)師受試的病人 目的：減少觀察性偏倚,上午

25、12時41分,68,方法：,對照藥必須和被試新藥相似外編盲 allocation concealment應急信封等保證安全的措施,上午12時41分,69,多中心臨床試驗：,多個研究單位合作、按同一研究方案進行優(yōu)點：規(guī)模大、收集病例多且快、時間短結論的適用面廣質量較高，設計較完善，水平較高,上午12時41分,70,多中心試驗的要求,充分協(xié)作、嚴密組織、分工明確費用較高按統(tǒng)一的方案進行，步調一致質量控制：檢測、病例報告表、

26、觀察記錄。配備監(jiān)查員CRF統(tǒng)一，統(tǒng)一的剔除標準和統(tǒng)計分析,上午12時41分,71,尋求需要解決的臨床問題科研設計如何收集臨床資料臨床資料的管理及統(tǒng)計處理論文的寫作,上午12時41分,72,療效考核指標（結果變量、終點）的確定,首先要考慮臨床重要性具有明確的標準，能夠準確易行地進行判斷。,上午12時41分,73,常用的療效指標(1),死亡和生存療效的硬指標，其臨床意義很大往往不夠敏感，同時受到其它死亡原因的影響,上午12時

27、41分,74,常用的療效指標 (2),實驗室檢查指標易于標準化，有良好的質量控制實驗室指標的改善是否真正代表了研究對象的得益,上午12時41分,75,常用的療效指標 (3),”間接指標”例：腫瘤手術切除率、腫瘤縮小率。臨床試驗樣本量大、時間長，耗費資金大，常用間接指標來代替。,上午12時41分,76,常用的療效指標 (3),臨床癥狀和體征癥狀和體征的改善也十分重要，如生活質量 適用與慢性病的研究腫瘤康復,上午12時41分,

28、77,研究對象的來源和入選,根據研究的目的來確定病例的來源,包括來自哪一地區(qū)，哪一級醫(yī)院，門診還是住院病人。疾病的診斷依據(或標準)，病情程度或病期都要有明確的規(guī)定入選標準和除外標準征得其本人的同意：知情同意,上午12時41分,78,結果評定方法,理想的結果評定應采用盲法即由不知道研究對象具體治療內容的研究人員，采用統(tǒng)一的標準進行。非盲法評定者偏倚：人為增大所考核的療效,上午12時41分,79,數(shù)據的計算機管理,ACCESS

29、EPIDATAFOXProetc,上午12時41分,80,,尋求需要解決的臨床問題科研設計如何收集臨床資料臨床資料的管理及統(tǒng)計處理論文的寫作,上午12時41分,81,多個變量(指標)間的統(tǒng)計分析方法指南,上午12時41分,82,對有失訪及不依從治療的處理和分析,上午12時41分,83,意向治療分析 ITT intention-to-treat analysis,? ＋ ?與 ? ＋ ? 比較 “ 實行該治療方案的效

30、果？” 優(yōu)點： 回答的問題符合臨床實際 保持分組隨機性 缺點： 增加治療效果的假陰性 （低估療效）,上午12時41分,84,效力分析符合方案分析 PP （Per protocol),? 與 ? 比較“ 所考核的治療方法本身是否優(yōu)于對照方法” 缺點：高估療效：退出病例往往與療效或不良反應有關，剔除該部分病人后往往留下了療效較好者隨機化破壞,上午12時41分,85,實際治療分析,按實際接受的治療進行分組分析，??與??比

31、較 缺點：不是隨機化分組高估療效,上午12時41分,86,依從性,,上午12時41分,87,重要性：,病人執(zhí)行醫(yī)囑的程度研究質量治療效果,上午12時41分,88,不依從的原因,病人本身：心理、隨訪困難醫(yī)療方面：試驗的復雜程度、時間、醫(yī)患關系、病情變化、療效、不良反應,上午12時41分,89,不依從的表現(xiàn),退出或少服自行更換治療方法或增加方案中禁止的治療服用過多 80%-120%知情同意良好的服務,上午12時41分