he4及roma用于卵巢癌全程管理省腫瘤雷旦生2017

1、湖北省腫瘤醫(yī)院 . 雷旦生2017.06,HE4及ROMA與卵巢癌,目錄,卵巢癌的流行病學,卵巢癌的診斷現(xiàn)狀,HE4與ROMA的臨床意義,卵巢癌血清腫瘤標志物的指南推薦,,約20%女性會發(fā)生盆腔包塊腫塊或卵巢囊腫1，美國5 - 10%的患者接受卵巢腫塊切除手術(shù)213 - 21% 腫塊為惡性腫瘤2女性疑似卵巢癌的比例非常高發(fā)病率為2.9-15.6/10萬女性，平均發(fā)病率6.8/10萬女性3,發(fā)病率/100,000資料來源: Gl

2、obocan 2012 database; http://globocan.iarc.fr/,Moore RG. and Bast RC Jr., J Clin Oncol. 2007 Sep 20;25(27):4159-61.Curtin JP. Gynecol Oncol. 1994; 55:S42-S46Globocan 2012 database; http://globocan.iarc.fr/,,卵巢癌的流行病學資料

3、,美國疾病預(yù)防控制中心列舉的卵巢癌高危人群,中年以上女性卵巢癌家族史女性BRCA1或BRCA2基因突變（異常），或與Lynch綜合癥相關(guān)的女性有乳腺癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、或黑色素瘤病史的女性未曾生育或不孕女性有子宮內(nèi)膜異位癥的女性服用雌激素（不含黃體酮）10年以上的女性,卵巢癌的高危人群,卵巢位置圖盆腔深部導(dǎo)致不易發(fā)現(xiàn)早期疾病,2014卵巢癌FIGO分期：I 期--局限于卵巢或輸卵管,2014卵巢癌FIGO分期：II

4、 期--累及一側(cè)或雙側(cè)卵巢或輸卵管，伴有盆腔擴散（骨盆緣以下）或原發(fā)性腹膜癌,2014卵巢癌FIGO分期：III 期--累及卵巢或輸卵管，或原發(fā)性腹膜癌，伴有細胞學或組織學確認的盆腔外腹膜擴散，和/或轉(zhuǎn)移至腹膜后淋巴結(jié),2014卵巢癌FIGO分期：IV 期--腹膜外的遠處轉(zhuǎn)移,診斷時分期,患者生存率,%,%,Clarke-Pearson, D.L. N Engl J Med 2009;361:170-7.,卵巢癌：“沉默的殺手”

5、不明確癥狀導(dǎo)致多數(shù)卵巢癌發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，生存率低,Wei K., et al., Chin J Cancer Res. 2015 Feb;27(1):38-43.,,,卵巢癌中國不同年齡段發(fā)病率與死亡率,目錄,卵巢癌的流行病學,卵巢癌的診斷現(xiàn)狀,HE4與ROMA的臨床意義,卵巢癌血清腫瘤標志物的指南推薦,家族史CA-125 經(jīng)陰超聲檢查 CT 胸片 胃腸功能評估 血常規(guī) 生化檢查,探查手術(shù)組織病理檢查,良性惡性,

6、,,,,,,盆腔腫塊早期癥狀表現(xiàn)不明顯或缺乏特異性,卵巢癌診斷流程現(xiàn)存診斷流程難以作出正確診斷,診斷常用的兩種方法：TVU（經(jīng)陰道超聲檢測 ）CA125 （HE4前的卵巢癌生物標志物的金標準）TVU不能對腫塊的良惡性做出準確的判斷TVU結(jié)果準確解釋需要豐富的臨床經(jīng)驗積累,假陽性比例太高,,臨床對良惡性腫瘤的鑒別存在困難,Buys SS., et al., Am J Obstet Gynecol. 2005 Nov;193(

7、5):1630-9.,卵巢癌診斷面臨的挑戰(zhàn)：良惡性的鑒別診斷,,NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14.,50%以上的上皮性卵巢癌早期并不表達CA125 (早期敏感性低),3,1,CA125在許多婦科良性疾病和其他系統(tǒng)惡性疾病中升高 (特異性低),2,約20-30%上皮性卵巢癌中不表達CA125 (敏感性低),HE4

8、與ROMA如何助力卵巢癌早診早治？,卵巢癌的生物標志物CA125：不完美的“金標準”,目錄,卵巢癌的流行病學,卵巢癌的診斷現(xiàn)狀,HE4與ROMA的臨床意義,卵巢癌血清腫瘤標志物的指南推薦,人附睪蛋白4(HE4)生物學特點 1,2,,在生殖系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)表達卵巢癌最常見升高的標志物無論疾病的早期還是晚期階段，均出現(xiàn)mRNA和蛋白水平表達的升高對 CA125有效補充,Bouchard D et al. Lancet Oncol 2

9、006; 7, 167–74.Hellström I et al. Cancer Res. 2003, 63, 3695–3700.,卵巢癌的新型標志物,,HE4在人附睪中發(fā)現(xiàn)1,,HE4在部分卵巢癌組織呈過表達2,,HE4證實為極具潛力的卵巢癌血清標志物3,1991,2003,,2007,,1999,2003,Fujirebio公司獲得HE4專利,首個HE4 ELISA 獲歐盟CE批準研發(fā)出ROMA模型,,眾多研究與

10、出版文獻對HE4的臨床作用進行了驗證,2011,2003 - 至今,,術(shù)后HE4水平預(yù)測復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)效果4,2008,HE4用于卵巢癌監(jiān)測通過FDA批準,FDA批準ROMA,2015,HE4中國人群參考區(qū)間研究結(jié)果發(fā)表5,,,Kirchhoff C. et al. Biol Reprod. 1991 Aug;45(2):350-7.Schummer M. et al. Gene. 1999 Oct 1;238(2):375-85

11、.Hellström I. et al., Cancer Res. 2003 Jul 1;63(13):3695-700.Sehouli et al., ASCO 2011Tian Y, et. al., J Ovarian Res. 2015 Nov 9;8(1):72.,HE4里程碑,Ctrl = healthy controls; Endo = endometriosis; EOC = endometrial ov

12、arian cancerHuhtinen, K. et al. (2009). Br J Cancer. 100(8), 1315-1319.,HE4: 子宮內(nèi)膜異位癥幾乎不升高HE4: 卵巢癌顯著升高,CA125: 子宮內(nèi)膜異位癥輕微升高CA125: 卵巢癌顯著升高,更好鑒別診斷子宮內(nèi)膜異位癥,,,,,1、CA125在許多婦科良性疾病中升高 (特異性低),Brown et al. (2008). Differential exp

13、ression of CA 125 and a novel serum tumor marker HE4 in epithelial ovarian cancer, ASCO.Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402–408Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21,與單一使用CA12

14、5相比，HE4可以使卵巢癌的檢出率提高約10%,聯(lián)合檢測可以發(fā)現(xiàn)更多卵巢癌并減少單獨檢測的漏診率,HE4 <140 pmol, CA125 < 35 U/ml,2、約20-30%上皮性卵巢癌中不表達CA125 (敏感性低),Montagnana et al. (2009). J Clin Lab Anal. 23(5), 331-5.,HE4可以更好檢出I/II期卵巢癌,HE4: 分期較早卵巢癌的早期診斷,CA125: 對

15、晚期卵巢癌有較好的臨床意義,3、>50% EOC早期并不表達CA125 (早期敏感性低),,《腫瘤標志物的臨床意義——現(xiàn)狀與未來的展望（第三版）》 Data on file at Roche,HE4的臨床研究結(jié)果HE4在卵巢癌高水平表達,中國表觀健康人群參考值略低于國外數(shù)據(jù)（140 pmol/L）,Tian Y, et. al., J Ovarian Res. 2015 Nov 9;8(1):72.,HE4的中國多中心臨床研究

16、結(jié)果表觀健康人HE4值的分布,Tian Y, etc. J Ovarian Res. 2015 Nov 9;8(1):72.,HE4水平與年齡相關(guān),HE4的臨床研究結(jié)果中國表觀健康人群診斷參考值,陳磊 《中國民康醫(yī)學》 2015年11期,以HE4≥75 pmol/L，CA125 ≥35 IU/ml作為診斷卵巢癌標準,HE4單獨檢測的特異度和陽性預(yù)測值較高HE4+CA125聯(lián)合檢測可顯著提高陰性預(yù)測值和診斷準確率,,,HE4的臨

17、床意義提高陽性預(yù)測值，聯(lián)合CA125有效提高陰性預(yù)測值,HE4的臨床意義：與病理組織分型有關(guān),不同病理組織分型的卵巢腫瘤的HE4水平,a 卵巢癌組與交界性卵巢上皮腫瘤和良性卵巢上皮腫瘤比較， P<0.05, P<0.01b 交界性卵巢上皮腫瘤與良性卵巢上皮腫瘤，P<0.05,陳霞等. Labeled lmmunoassays &Clin Meal, 2010,卵巢癌、卵巢良性疾病及正常對照三組HE4濃度水

18、平的比較,未絕經(jīng)組和經(jīng)絕組中，與卵巢良性疾病組和健康對照組比較，P 均<0.01,盧仁泉等. 《中華檢驗醫(yī)學雜志》2009年第32卷第12期,HE4的臨床意義,Gynecol Oncol. 2015 Mar;136(3):562-6,HE4的臨床意義鑒別診斷原發(fā)性卵巢癌與消化道腫瘤卵巢轉(zhuǎn)移,盧仁泉等. 《中國癌癥雜志》2010年第20卷第9期,血清的HE4水平出現(xiàn)明顯下降：21例，符合率為84%(21/25)，HE4水平降低

19、-20%左右：3例*HE4呈現(xiàn)升高：1例,HE4的臨床意義反映卵巢癌手術(shù)的效果手術(shù)治療的25例EOC,手術(shù)后病情基本緩解,與CA125比較，HE4 判斷更有效。,Chen WT,etc al. Asian Pac J Cancer Prev,2014;15(1):10101-105.,HE4的臨床應(yīng)用治療療效判斷,89例卵巢癌 (21例I-II期，68例III-IV期；手術(shù)治療+化療：58例鉑類有效，31例鉑類耐藥) 患者的Kap

20、lan-Meier存活曲線提示：相比HE4低水平 (<500 pM) 患者，HE4高水平 (≥500 pM) 患者的存活率降低相比HE4低水平女性59%的5年存活率，HE4高水平女性的5年存活率僅為27%。風險比 = 2.2,Moore, R.G. et al. Sci Rep. 2014 Jan 6;4:3574,HE4水平高的患者轉(zhuǎn)歸較差提示HE4對卵巢癌意義重大,HE4的臨床意義評估卵巢癌的預(yù)后,HE

21、4+CA125預(yù)測一線化療后12個月內(nèi)的復(fù)發(fā),HE4預(yù)測二線化療后6個月內(nèi)的復(fù)發(fā),Cut-off: HE4 49.5 pM CA125 25 U/ml敏感性 73%特異性 100%AUC 0.93, 95% CI 0.86-1 P<0.001,Cut-off: HE4 50 pM敏感性 93.3%特異性 43.5%AUC 0.713, 95% CI 0.553-0.885 P=0.024,Nassir M. et.

22、 al. Tumour Biol. 2016 Mar;37(3):3009-16.,HE4的臨床意義預(yù)測卵巢癌一線/二線治療后復(fù)發(fā),病情進展(PD)、穩(wěn)定(SD)與緩解(包括完全緩解和部分緩解，CR+PR）之間，HE4濃度變化率差別具有顯著性(chi-square值為26.6，P<0.01)結(jié)論：HE4水平變化反映疾病發(fā)展趨勢，監(jiān)測治療的效果,盧仁泉等. 《中國癌癥雜志》2010年第20卷第9期,HE4的臨床意義監(jiān)測卵巢癌疾病進

23、展,絕經(jīng)后卵巢癌患者1例治療后HE4和CA125水平的隨訪結(jié)果：第6個月HE4開始升高，112 pmol/L 第8個月HE4水平達168.3 pmol/L，第8.5個月迅速升高至993 pmol/L，臨床癥狀明顯惡化，進行聯(lián)合化療第10個月臨床癥狀有所改善，HE4水平下降CA125也呈相應(yīng)變化，但變化幅度不及HE4明顯,盧仁泉等. 中華檢驗雜志，2009，第32卷，第12期,HE4的臨床意義隨訪病例報告,Brown et al

24、. (2008). Differential expression of CA 125 and a novel serum tumor marker HE4 in epithelial ovarian cancer, ASCO.Montagnana M., et al., J Clin Lab Anal. 2009;23(5):331-5.Moore RG .,et al. Gynecol Oncol. 2008 Feb;108(2

25、):402-8.Nassir M. et. al. Tumour Biol. 2015 Sep 29Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21,HE4作為CA125的補充幫助改善卵巢癌管理,Jacobs I. et al., Br J Obstet Gynaecol. 1990 Oct;97(10):922-9.Moore RG. et a

26、l., Gynecol Oncol. 2009 Jan;112(1):40-6. Moore RG. Et al., Am J Obstet Gynecol. 2010 Sep;203(3):228.e1-6.,卵巢癌風險評估：RMI和ROMA,前瞻性研究，共入組 384例患者通過ROMA指數(shù)將人群分成低風險組和高風險組進行風險分層,HE4和 CA 125 II聯(lián)合應(yīng)用的cut-off值的特異性設(shè)置為75% ：絕經(jīng)期前的女性R

27、OMA 指數(shù) ? 11.4% = 上皮性卵巢癌的高風險組ROMA 指數(shù)< 11.4% = 上皮性卵巢癌的低風險組絕經(jīng)期后的女性ROMA 指數(shù) ? 29.9% =上皮性卵巢癌的高風險組ROMA 指數(shù) < 29.9% =上皮性卵巢癌的低風險組,Roche Elecsys HE4 Package Insert,ROMA的臨床評估,卵巢惡性腫瘤風險算法Risk of Ovarian Malignancy Algorit

28、hm(ROMA),絕經(jīng)前,絕經(jīng)后,? HE4權(quán)重更高? HE4特異性更高,HE4和CA125權(quán)重相當? 聯(lián)合應(yīng)用特異性更高? 減少標志物陰性卵巢癌的漏診,Moore RG et al. Gynecol Oncol. 2008 Feb;108(2):402-8.Moore RG et al. Gynecol Oncol. 2009 Jan;112(1):40-6.,PI = -12.0 + 2.38*LN[HE4] + 0.

29、0626*LN[CA 125],PI = -8.09 + 1.04*LN[HE4] + 0.732*LN[CA 125],ROMA指數(shù) [%] = exp(PI) / [1 + exp(PI)] * 100,(exp(PI) = ePI),< 11.4%≥ 11.4%低風險 高風險,< 29.9%≥ 29.9%低風險 高風險,,截斷值基于使用羅氏平臺檢測結(jié)果的多中心研究評估,ROMA的臨床意義改善

30、女性盆腔腫塊卵巢癌的風險評估,高風險人群：轉(zhuǎn)診至婦瘤?？漆t(yī)師? 接受更好的治療/提高生存率,低風險人群：定期檢查或接受后續(xù)的治療? 減輕患者心理壓力,超過60%的上皮性卵巢癌 (EOC) 分期在 I-II期的患者ROMA出現(xiàn)高值,《腫瘤標志物的臨床意義——現(xiàn)狀與未來的展望（第三版）》 Data on file at Roche,ROMA的臨床意義：指導(dǎo)卵巢癌風險分層,217絕經(jīng)后,255絕經(jīng)前,472 盆腔腫塊,Moore,

31、R.G. et al. (2011). Obstetrics and Gynecology. 118, 280-288.,ROMA的臨床意義準確識別94% (45/48)患有上皮性卵巢癌的盆腔包塊患者,以CA 125評估(和/或影像學),盆腔及影像學檢查發(fā)現(xiàn)有盆腔包塊的女性,,,,高風險腫瘤?？剖中g(shù) 低風險：一般手術(shù),,盆腔惡性包塊：一線治療,健康女性,,二線治療,,婦科醫(yī)生,婦科腫瘤專家,不足：1絕經(jīng)前女性：CA 1

32、25 的特異性不足以排除良性疾病,,,不足：2單獨使用CA 125會漏診一些由于CA 125水平不升高的卵巢癌疾病進展或復(fù)發(fā),CA 125監(jiān)測(和/或影像學),1. R.G. Moore et al. Gynecologic Oncology 112 (2009) 40–462. Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21,卵巢癌患者流程單

33、一使用CA125在卵巢癌風險評估及監(jiān)測中的不足,,,盆腔及影像學檢查發(fā)現(xiàn)有盆腔包塊的女性,,,,,健康女性,,,+HE4 for ROMA,+HE4,風險評估臨床獲益1-2與單一使用CA 125相比， ROMA指數(shù)可以更好評估盆腔包塊為卵巢癌的風險,,監(jiān)測臨床獲益3與單一使用CA 125相比，CA125和HE4可以更好監(jiān)測卵巢癌疾病進展及復(fù)發(fā),,婦科醫(yī)生,婦科腫瘤專家,以CA 125評估(和/或影像學),高風險腫瘤專科手術(shù)

34、低風險：一般手術(shù),盆腔惡性包塊：一線治療,CA 125監(jiān)測(和/或影像學),二線治療,HE4, Ca125 and ROMA algorithm for differential diagnosis between benign gynaecological diseases and ovarian cancer,Blanca Ortiz-Muñoz etc,Tumor Biol. (2014) 35:7249–7

35、258.R.G. Moore et al. Gynecologic Oncology 112 (2009) 40–46Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21,卵巢癌患者流程聯(lián)合使用HE4彌補單一使用CA125的不足,目錄,卵巢癌的流行病學,卵巢癌的診斷現(xiàn)狀,HE4與ROMA的臨床意義,卵巢癌血清腫瘤標志物的指南推薦,卵巢癌診斷敏感性92%

36、,,+,,假陽性率30%,診斷準確性,,CA125,HE4,《常見婦科惡性腫瘤診治指南（第4版）》,《常見婦科惡性腫瘤診治指南卵巢癌》推薦HE4與CA 125的聯(lián)合應(yīng)用,Molina R. 《腫瘤標志物的臨床應(yīng)用——案例分享薈萃》 ProMA#52,HE4+CA125,Brown et al. (2008). Differential expression of CA 125 and a novel serum tumor ma

37、rker HE4 in epithelial ovarian cancer, ASCO.Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402–408Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21Montagnana et al. (2009). J Clin Lab Anal. 23(5), 331

38、-5.Huhtinen, K. et al. (2009). Br J Cancer. 100(8), 1315-1319.Nassir M. et. al. Tumour Biol. 2015 Sep 29,小結(jié),Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402–408Nassir M. et. al. Tumour Biol. 2015 Sep 29Allard WJ e