dkd首選ras阻滯劑的重要性

1、DKD首選RAS阻滯劑的重要性,上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 袁偉杰,糖尿病44％,其它,DM是ESRD的最常見病因,44％的 ESRD 發(fā)病原因為糖尿病,ESRD的病因,Palmer BF. Am J Med. 2008 Aug;121(8 Suppl):S16-22.,高血壓伴糖尿病在CKD患者中的危害,都是心血管和腎臟病變的重要危險因子二者并存:心血管危害的凈效應(yīng)是普通人群的4-8倍二者并存:患心血管疾病的概率可高達(dá)

2、50％二者并存:患者死亡率增加7.2倍,1 Deedwania PC. Arch Intern Med. 2000; 160(11):1585-942 George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,近10年研究：RAS與糖尿病關(guān)系密切,Lupi et al 2006,人胰島中存在RAS分子，其表達(dá)對葡萄糖水平敏感，ACEI、ARB保護(hù)人胰島細(xì)胞不受糖毒性影響，改善氧化應(yīng)激,Furu

3、hashi et al 2004,RAS阻斷改善胰島素敏感性,Muller et al 1997Frossard et al 2000,抑制血管緊張素酶對骨骼肌有保護(hù)作用，促進(jìn)葡萄糖跨毛細(xì)血管轉(zhuǎn)運,Folli et al 1999,血管緊張素II通過干擾胰島素受體底物-1相關(guān)的P13K活性的增加，導(dǎo)致胰島素抵抗,Vascular Health and Risk Management 2008:4(4) 787–803,理念的進(jìn)步：組織

4、RAS系統(tǒng),傳統(tǒng)觀點,RAS系統(tǒng)是一種在循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)揮作用的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),最新進(jìn)展,機體多處組織、細(xì)胞內(nèi)存在自分泌、旁分泌RAS系統(tǒng),循環(huán)RAS,組織RAS,Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2006, 15:8–13,組織ACE: 占體內(nèi)ACE總量的90%,90%的ACE存在于組織中，參與局部血管緊張素II的合成血管內(nèi)皮中 心、腎、腦、腎上腺實質(zhì)中,90%,組織ACE

5、,Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160,生理情況下：組織RAS發(fā)揮重要作用,Arch Intern Med. 1993;153:937-942,高血糖狀態(tài),,激活組織RAS,,,,靶器官損害,心臟,血管內(nèi)皮,腎臟,組織RAS與DM及并發(fā)癥關(guān)系密切,CKD,,ESRD,CVD,CKD人群同時面臨ESRD和CVD雙重威脅,,CKD患者在發(fā)展到ESRD之前可能已死于CVD并發(fā)癥,Ho

6、stetter T. N Engl J Med. 2004;351:1344-6.,100年的探索證實： RAAS系統(tǒng)是參與心血管病變關(guān)鍵系統(tǒng),,血管和心臟重塑心肌梗死高血壓合并慢性腎衰多器官衰竭惡性高血壓……,參與多種器官、系統(tǒng)病變,,AngII在心血管事件鏈中起核心作用,Unger T. Am J Cardiol 2002;89(suppl):3A–10A.,動脈粥樣硬化LVH,危險因素(HT, LD

7、L↑,DM等),心肌缺血,冠脈血栓形成,心肌梗塞,重塑,心室擴張,心衰,心律失常&心肌缺失,終末期心臟病,CAD,,,,,,,,,,,,,ANG II,,,猝死,,,,,,,,,,,心臟中的組織ACE來源&作用,AngII ?,Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160,,,Arch Intern Med 1993;153:937-942,高血壓 高血糖,心肌梗

8、死、心肌損傷,容量負(fù)荷過重瓣膜功能障礙,,,,全部或節(jié)段性室壁張力↑,心臟ACE表達(dá),局部合成血管緊張素II,心臟重塑(增生/擴張),心臟組織ACE表達(dá)：心肌重塑過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié),,,,,,,高血糖激活心肌細(xì)胞內(nèi)的RAS系統(tǒng),,對照,高水平葡萄糖,605%P<0.05,血管緊張素II (%對照),新生大鼠心室心肌細(xì)胞在無血清的培養(yǎng)基中孵育，暴露于高水平葡萄糖,高水平葡萄糖培養(yǎng)基使心肌細(xì)胞裂解物中的AngII水平較對照組升高605

9、%,心肌細(xì)胞內(nèi)存在RAS系統(tǒng)；葡萄糖可激活心肌內(nèi)RAS系統(tǒng),,Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007.293:939-948,高血糖激活心臟成纖維細(xì)胞內(nèi)的RAS系統(tǒng),,對照,高水平葡萄糖,59%P<0.05,血管緊張素II (%對照),新生大鼠心室成纖維細(xì)胞在無血清的培養(yǎng)基中孵育，在有/無坎地沙坦的情況下暴露于高水平葡萄糖,高水平葡萄糖培養(yǎng)基使心臟成纖維細(xì)胞裂解物中的AngII水平較對照組升高

10、59%,心臟成纖維細(xì)胞內(nèi)存在RAS系統(tǒng)；葡萄糖激活心肌內(nèi)RAS系統(tǒng),,Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008;294:1675-1684,高血糖狀態(tài),,激活組織RAS,,,,靶器官損害,心臟,血管內(nèi)皮,腎臟,組織RAS與DM及并發(fā)癥關(guān)系密切,血管內(nèi)皮細(xì)胞與AngII,對于體重70kg的個體來說：,血管內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋的面積達(dá)700m2 血管內(nèi)皮細(xì)胞的重量達(dá)1-1.5kg,血

11、管內(nèi)皮細(xì)胞中的AngII：,是內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放最重要的血管活性物質(zhì)可保持血管收縮與舒張之間的平衡，維持血管運動張力,Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160,血管內(nèi)皮細(xì)胞中ACE上調(diào)：損害內(nèi)皮功能,內(nèi)皮細(xì)胞ACE 表達(dá)↑,Ang II合成↑,↑內(nèi)皮素1（強血管收縮劑）,↑ PAI-1,打破血管纖溶平衡,氧化應(yīng)激,↑VSMC移行↑促炎分子表達(dá)↑血小板聚集,NO↓,緩激肽,血管

12、收縮炎癥反應(yīng)血栓形成,高脂血癥、高血壓、糖尿病,心血管事件,Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160,,,,,,,,,,,,,,,,,↓,內(nèi)皮受損,,血管內(nèi)皮細(xì)胞中的組織RAS：,”血管內(nèi)皮中NO與Ang II的失衡讓學(xué)術(shù)界開始關(guān)注針對AII策略的治療作用：既干預(yù)內(nèi)皮功能異?！?Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160,組

13、織RAS與DM及并發(fā)癥關(guān)系密切,高血糖狀態(tài)，肥胖,,激活組織RAS,,,,心臟,血管內(nèi)皮,腎臟,靶器官損害,,糖尿病腎?。壕植拷M織RAS的重要作用,系統(tǒng)性RAS的研究未能取得一致結(jié)論,腎組織局部RAS作用得到認(rèn)同：在糖尿病患者以及糖尿病模型中均被激活,,,,Ang II,系膜細(xì)胞,,肥大、增生,腎小球上皮細(xì)胞,,改變腎小球濾過屏障的通透選擇性,小管細(xì)胞,,肥大、凋亡,,糖尿病腎病,The Scientific World JO

14、URNAL 2008;8:434–445,抗高血壓治療和降低心血管危險,,,,,血壓達(dá)標(biāo),,,降壓以外的作用,治療,心血管危險,血壓,Adapted from Dahlof,抑制組織RAS系統(tǒng)，帶來充分的靶器官保護(hù),抑制組織RAS 新發(fā)糖尿病?,Hypertension Research 2009; 32: 229–237,高血壓↓ 炎癥反應(yīng)↓ 氧化應(yīng)激↓ 細(xì)胞增殖↓ 重塑↓ 醛固酮分泌↓ 血管收縮↓ 內(nèi)皮功能↑ 血管

15、擴張↑ 分化↑,保護(hù)血管,,增生↓ 纖維化↓ 房顫↑ 重塑↓ 氧化應(yīng)激↓ 心臟功能↑,保護(hù)心臟,,高血壓↓ 糖尿病↓ 微量白蛋白尿↓ 蛋白尿↓ 腎小球濾過率↑,保護(hù)腎臟,,LIFE研究：ARB更有效降低頸動脈肥厚,,,內(nèi)皮中層的變化(%),內(nèi)膜中層厚度在第3年時自基線的變化,–7.9 %,–1.7 %,p<0.05,,–9,–8,–7,–6,–5,–4,–3,–2,–1,0,阿替洛爾 (n=22),氯沙坦 (n=

16、23),,,Suganuma E, et al. J Am Soc Nephrol.2006;17: 433–441,單側(cè)腎切除小鼠接受氯沙坦或肼苯噠嗪治療12周,ARB抗動脈粥樣硬化作用,CVF =膠元容積分?jǐn)?shù),輕度膠元纖維化,重度膠元纖維化,ARB抑制膠原合成和心肌纖維化,ARB有效逆轉(zhuǎn)向心性LVH,氯沙坦可使47.4%患者LVMI恢復(fù)正常，向心性LVH比例從38.9%降至6.7%向心性LVH的危險性比離心性LVH高,38.9%

17、,6.7%,,,47.4%,,LVMI與基線的變化g/M2,氯沙坦方案,(n=121),卡維地洛方案,(n=114),氨氯地平方案,(n=114),依那普利方案,(n=114),+,*,P<0.001, + P<0.01,與基線相比,*,ARB降低LVMI優(yōu)于氨氯地平和卡維地洛,Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641,?,?,P<0.05 與氨氯地平和卡維地洛相比

18、,,,循證醫(yī)學(xué)： RAS阻滯劑給糖尿病患者帶來多方面收益,,,,主要終點相對危險降低%,63%*,51%*,心肌梗死,,全因死亡,62%?,心血管事件,3項研究薈萃分析結(jié)果：ABCD、CAPPP、FACET；*P<0.001 vs. 其他類降壓藥物; *P=0.01 vs.其他類降壓藥物,J Am Coll Cardiol 2005;46:821– 6,有效降低高血壓伴2型糖尿病患者心血管事件的發(fā)生和死亡,心血管復(fù)合終

19、點發(fā)生率%,Berl T, et al. J Am Soc Nephrol 2004, 15: S71-76,LIFE研究,,,,氯沙坦 (n=400),P=0.031,阿替洛爾 (n=609),,,25%,,,,P=0.002,31%,心血管死亡發(fā)生率%,,房顫復(fù)發(fā)比例 %,隨著藥物劑量增加ARB組房顫復(fù)發(fā)比例顯著降低,5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mg,Fogari R, et al J

20、Cardiovasc Pharmacol 2006;47:46–50,All cause mortality,Annual event rate %,Hazard ratios,,,,,All participants,4% (-9 to 16),Placebo,4% (-15 to 20),Per-Ind,5% (-15 to 22),Relative risk,reduction (95% CI),Favours,In

21、tensive,Favours,Standard,,,,,,,,Hazard ratio,0.5,1.0,2.0,BP arm,Glucose arm,,All participants,14% (2 to 25),Standard,13% (-4 to 28),Intensive,15% (-3 to 29),,,,,,,Hazard ratio,0.5,1.0,2.0,,,Relative risk,reduction

22、(95% CI),Favours,Per-Ind,Favours,Placebo,,,,,,,,,,,,,,,,,Standard,Intensive,,,,,Placebo,Per-Ind,,,,,,1.5,1.7,1.9,2.1,2.3,,P for interaction=0.90,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

23、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,RRR 18%, P=0.04,BP,Glucose,,,,,,,,,,,,,,,Standard,Intensive,,,,Placebo,Per-Ind,,,,,,0.7,0.9,1.1,1.3,Cardiovascular death,Annual event rate %,

24、Hazard ratios,P for interaction=0.62,BP arm,,All participants,18% (2 to 32),Standard,22% (0 to 40),Intensive,14% (-11 to 34),,,,,,,Hazard ratio,0.5,1.0,2.0,,Relative risk,reduction (95% CI),Favours,Per-Ind,Favours,

25、Placebo,,RRR 24%, P=0.04,BP,Glucose,RENAAL研究ARB持續(xù)顯著降低蛋白尿,Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630,月,蛋白尿與基線的變化%,0,12,24,36,48,–60,–40,–20,0,20,40,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,35%P<0.001,安慰劑+常規(guī)治

26、療,科素亞+常規(guī)治療,月,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,,,,,,,,,,0,10,20,30,,,,,安慰劑+常規(guī)治療,科素亞+常規(guī)治療,P (+ CT),L (+ CT),751,714,625,375,69,762,715,610,347,42,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86.,28%P=0.002,RENAAL研究,ESRD發(fā)生率%,

27、RENAAL研究ARB有效降低ESRD危險,LIFE研究：ARB降壓以外的益處,氯沙坦與阿替洛爾相似的降壓療效下,可進(jìn)一步降低心血管復(fù)合事件危險達(dá)13%降低腦卒中危險達(dá)25%逆轉(zhuǎn)左室肥厚降低新發(fā)房顫達(dá)33%改善 IMT降低白蛋白尿降低新發(fā)糖尿病危險25%,Dahlof B, et al. Lancet 2002; 359: 995-1003,LIFE研究再分析：降壓藥是高血壓患者發(fā)生糖尿病的強預(yù)測因子,Lindholm

28、, et al. J Hypertens, 2000; 20: 1879-1886.,最新分析： RAS阻滯劑預(yù)防高血壓新發(fā)糖尿病最有效,Elliott WJ, et al. Lancet 2007; 369: 201-7.,指南推薦：DM長期使用RAS阻滯劑,JNC72009ESC/ESH高血壓指南,中國慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南2007穩(wěn)定性心絞痛指南2007不穩(wěn)定心絞痛/NSTEMI指南2007 STEMI指南,,糖尿

29、病合并高血壓患者是使用RAS阻滯劑的強制性適應(yīng)癥之一 RAS阻滯劑是糖尿病合并高血壓患者的首選降壓藥物,,所有存在心衰、左室功能不全、高血壓或糖尿病的患者均應(yīng)持續(xù)服用ACEI(IA),在改變生活方式的基礎(chǔ)上，所有高血壓合并糖尿病患者均應(yīng)給予ARB或ACEI起始治療ARB或ACEI應(yīng)在治療一個月內(nèi)加至達(dá)標(biāo)所需最大劑量若ACEI類藥物用后出現(xiàn)咳嗽等不良反應(yīng)，應(yīng)換用合適劑量的ARB類藥物,George L et al.J Clin