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文檔簡(jiǎn)介
1、糖尿病治療的新靶點(diǎn) ---SGLT-2抑制劑,安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科王長江,,糖尿病患者腎糖調(diào)節(jié)的改變及SGLT-2對(duì)腎的影響,,,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795.,高血糖,糖尿病病理生理機(jī)制——八重奏,腎臟通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),每日濾過和重吸收180g葡萄糖,Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8
2、; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237–246.,特定葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT) 負(fù)責(zé)腎臟的重吸收,,SGLT110%,近端小管,,,S1,腎小球,遠(yuǎn)端小管,亨利袢,集合管,葡萄糖濾過,葡萄糖重吸收,S3,,~10% 的葡萄糖是從S3段重吸收,高達(dá)~90% 的葡萄糖是從 S1/S2 段重吸
3、收,S2,最小葡萄糖排泄,SGLT290%,,腎臟中葡萄糖濾過和重吸收是血糖調(diào)節(jié)的重要一環(huán),SGLT2主要位于腎臟,在葡萄糖重吸收中起主要作用,Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671–81. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010.,腎糖閾指血糖逐漸升高時(shí)引起糖尿現(xiàn)象時(shí)的血糖濃度,正常值為8.88mmol/L(160-190mg/dL)
4、血糖超出腎糖閾,腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體飽和導(dǎo)致糖尿,Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.,腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾,*p<0.05,Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427–34.,腎小管細(xì)胞SGLT2表達(dá)和攝糖能力增加,研究采用免疫
5、隔離,并從新鮮尿液提取脫落的人近端腎小管上皮細(xì)胞(HEPTECs) ,對(duì)其進(jìn)行原代培養(yǎng)。高度富集的主要菌株分化并表達(dá)特征性近端腎小管表型標(biāo)記物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、堿性磷酸酶,通過檢測(cè)相關(guān)標(biāo)記物的表達(dá)情況,評(píng)估2型糖尿病患者腎小管細(xì)胞相關(guān)功能,2型糖尿病患者腎糖閾和TmG均升高,2型糖尿病患者,腎糖閾:2型糖尿病患者較健康受試者升高15%葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值(TmG ):2型糖尿病患者較健康受試者升高32%*,Defronz
6、o RA , et al. Diabetes Care. published online 2013 July 26.,* P<0.001,達(dá)格列凈可以降低糖尿病患者腎臟的TmG值,糖尿病患者腎臟葡萄糖最大重吸收值顯著升高,2型糖尿病患者,健康對(duì)照組,基線 達(dá)格列凈,基線 達(dá)格列凈,TmG: 最大重吸收率,Cherney Circulation 2014,基線,腎小球
7、濾過率,SGLT2抑制2型糖尿病患者腎小球高濾過,2型糖尿病腎功能正常組,2型糖尿病腎高濾過組,依帕列凈,研究設(shè)計(jì),DE Kohan, et al. Kidney Int. 2013 Sep 25. doi: 10.1038/ki.2013.356 .,2型糖尿病患者合并中度腎臟損害的長期研究,DE Kohan, et al. Kidney Int. 2013 Sep 25. doi: 10.1038/ki.2013.356 .,,
8、,,,,安慰劑,達(dá)格列凈,達(dá)格列凈,數(shù)值,數(shù)值,數(shù)值,基線24周變化52周變化102周變化,基線24周變化52周變化102周變化,基線24周變化52周變化102周變化,基線24周變化52周變化102周變化,基線24周變化52周變化102周變化,24小時(shí)尿中葡萄糖、肌氨酸酐率 (g/g),體重,基線6周變化52周變化102周變化,療效和腎臟參數(shù)自基線的變化,,,,,,DE Kohan, et al. K
9、idney Int. 2013 Sep 25. doi: 10.1038/ki.2013.356 .,蛋白尿轉(zhuǎn)歸分析,12,26,36,44,52,基線 (mL/min/1.73 m2),64,78,88,104,平均變化(mL/min/1.73 m2),–2.0,88.6,90.1,93.5,4,–3.8,–6.2,60,65,70,90,75,80,85,平均 eGFR (mL/min/1.73 m2),0,時(shí)點(diǎn)(周),95,100
10、,Adapted from Cefalu WT, et al. Lancet 2013;382(9896):941–50. Adapted from Cefalu et al, Poster presented at ADA 2013.,SGLT2 抑制劑 + 二甲雙胍 或 磺脲類降糖藥 +二甲雙胍治療104 周對(duì) eGFR影響,格列美脲,SGLT2抑制:對(duì)腎臟功能的長期影響,腎臟在血糖調(diào)節(jié)中起重要的作用:糖異生和代謝,尤其是在葡萄糖
11、重吸收中起重要作用2型糖尿病狀態(tài)下,腎臟葡萄糖重吸收明顯增加,進(jìn)一步加重糖尿病的高血糖狀態(tài)SGLT2抑制劑達(dá)格列凈主要是部分抑制腎臟的葡萄糖重吸收,改善腎臟的高吸收狀態(tài);SGLT2抑制劑還可以通過改善腎臟的管球反饋,改善腎臟的高濾過,且減少近曲小管鈉毒性和糖毒性,在中度腎功能不全的患者中仍然能安全使用,小 結(jié),達(dá)格列凈療效與安全,,達(dá)格列凈上市前臨床研究項(xiàng)目總計(jì)24項(xiàng)臨床研究,納入超過11000例患者,單藥治療,聯(lián)合口服藥,
12、聯(lián)合胰島素,活性對(duì)照研究,超重/ 肥胖,心血管疾病,達(dá)格列凈研發(fā)項(xiàng)目總覽,92-012JapanOpen LabelN=728,009 Add-on to InsulinN=75,045 Insulin SensitivityN=44,035 Renal FunctionN=75,054 China MonoTxN=393,92-006 Japan MonoTxN=261,008MonoTxN=389,
13、018Pts with CVD+HTNN=922,019Pts with CVDN=965,013 MonoTxN=558,032Low doseN=282,014Add-on to MetforminN=546,90-005Add-on to SUN=596,030Add-on to TZDN=420,010Add-on to DPP4iN=451,90-006 Add-on to InsulinN
14、=807,92-005Japan MonoTxN=279,降糖療效,機(jī)制研究,2b期/劑量研究,相關(guān)合并癥,區(qū)域研究,073 HTNACEi/ARB N=944,077 HTNACEi/ARB+add’l anti-HTN N=582,034Dapa 10mg Init Comb with Metand vs MetN=638,021Dapa 5mg Init Comb with MetN=598,004
15、Add-on to Met vs SU N=814,腎功能不全,029 Moderate Renal ImpairmentN=252,90-012DXA / Body CompositionN=182,高血壓,達(dá)格列凈 10mg 療效相當(dāng)于二甲雙胍緩釋劑2000mg,-1.45,-1.44,* 非劣效范圍為0.35%. Dapa:達(dá)格列凈 METXR:二甲雙胍緩釋劑采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線的平均變化, 排
16、除挽救治療患者(LOCF),R: CSR-034 final,達(dá)格列凈 10mg vs 二甲雙胍緩釋劑-0.01 (-0.22, 0.20)*,,,Dapa 10mg 聯(lián)合二甲雙胍緩釋劑起始治療與二甲雙胍頭對(duì)頭研究, -034,HbA1c 95% CI,達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍優(yōu)于兩藥單用,Dapa 10mg 聯(lián)合二甲雙胍緩釋劑起始治療與二甲雙胍頭對(duì)頭研究, -034,-1.98,-1.45,-1.44,聯(lián)合用藥 與 單藥比較,HbA1c
17、 at Week 24 – vs Metformin,*顯著優(yōu)于單藥研究 Dapa:達(dá)格列凈 METXR:二甲雙胍緩釋劑采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF),R: CSR-034 final,,,52周研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈降HbA1c療效與磺脲類相當(dāng),但低血糖發(fā)生率低,二甲雙胍治療背景上,達(dá)格列凈與磺脲類(格列吡嗪), -004,# 用回歸方程統(tǒng)計(jì)校正患者百分比** 按分
18、級(jí)檢驗(yàn)法則統(tǒng)計(jì)顯著性,p<0.0001**,,校正的患者百分比≥1 次低血糖事件#,,劑量調(diào)整期,Dapa+ MET,Glipizide+ MET,-0.52,-0.52,差值 0.00 (95% CI ?0.11 to 0.11)?,百分比 95% CI,Source: CSR-004, Table 20; Table 24,,* 非劣效范圍為0.35%. Dapa:達(dá)格列凈 MET:二甲雙胍采用
19、ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF),**按分級(jí)檢驗(yàn)法則統(tǒng)計(jì)顯著性.采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF),52周減重療效,達(dá)格列凈優(yōu)于格列吡嗪,-3.2 kg,+ 1.4 kg,,劑量調(diào)整期,Dapa+ MET,Glipizide+ MET,p<0.0001**,,校正患者百分比減重≥5% #,,4.6 kg**,Source: CSR-004, Tabl
20、e 11.2.4.2, Table 23; Table 25,Body Weight Reduction at Week 52 – vs. Glipizide,二甲雙胍治療背景上,達(dá)格列凈與磺脲類(格列吡嗪), -004,# 用回歸方程統(tǒng)計(jì)校正患者百分比** 按分級(jí)檢驗(yàn)法則統(tǒng)計(jì)顯著性,24周各項(xiàng)研究均觀察到HbA1c顯著降低,* 與安慰劑比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF).,
21、降糖療效, 3期安慰劑對(duì)照研究,Study 032 from Table S.5.26;,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,,,HbA1c Reduction at Week 24,Clinically Relevant HbA1c Reduction Across Studies at Week 24,CSR-032 Table S.5.26,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Body Weight Reduct
22、ion at Week 24,24周各項(xiàng)研究均觀察到體重顯著降低,降糖療效, 3期安慰劑對(duì)照研究,* 與安慰劑比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF).,DXA = 雙能X線吸收儀采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF).,ST AZ 012 – Table 18, Table 11.2.2.1.6 (Fig 3), Tables 11.2.1 and
23、 11.2.5.3SCE Table 6,Pbo + METN=79,Dapa 10mg+ METN=82,kg,? 非脂肪組織和脂肪組織(kg)24周時(shí)DXA檢測(cè)結(jié)果 (SE),基線體重: 91.5 kg,-0.9,-3.0,,-2.1 kg**,DXA 體質(zhì)組分研究, 90-012,**,** 按Hochberg法統(tǒng)計(jì),與安慰劑比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p<0.001),** 與安慰劑比較,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (p<0.0
24、001),脂肪,非脂肪,Source: CSR-012 Table 18, Table 14,Body Weight and Body Fat Mass Reduction at Week 24,體重減輕主要源于體脂減少,12周時(shí)收縮壓顯著下降,Source Topline 73/77.pptx – Slide 35/41; Table 7.2.1-1,校正平均? 收縮壓 (mmHg) 95% CI,糖尿病合并高血壓患者研究, -0
25、73 and -077,* P值顯著,PlaceboN=224,073研究,077研究,Dapa 10mg N=225,Placebo N=311,Dapa 10mgN=302,Systolic Blood Pressure Reduction at Week 12,Significant Systolic Blood Pressure Reduction at Week 12,校正平均? 收縮壓 (mmHg) 95% CI
26、,達(dá)格列凈治療2年尿糖排出穩(wěn)定,重復(fù)測(cè)量混合模型分析.,BL,N# 為在安全性研究組中,無缺失基線數(shù)值和t周數(shù)值的受試者人數(shù)。211周時(shí)的隨訪僅對(duì)LT2完成者治療后隨訪包括所有隨訪患者的數(shù)據(jù),無論中斷或完成治療 來源: /gbs/prod/clin/programs/mb/102/022/lt2csr01/rpt/rt-lb-gluccreatlt-v01.sas 23A
27、PR2013:12:09:38,6,達(dá)格列凈 + 二甲雙胍,格列吡嗪 + 二甲雙胍,二甲雙胍治療背景上,達(dá)格列凈與磺脲類(格列吡嗪), -004,在二甲雙胍治療背景上,達(dá)格列凈與磺脲類頭對(duì)頭比較研究:208周 HbA1c變化,降HbA1c 持久性,達(dá)格列凈優(yōu)于格列吡嗪。與格列吡嗪相比,52-208周HbA1c的升幅較少, 在208周時(shí)兩組間差異顯著,,Del Prato S, et al. ADA 2013; poster 62-LB
28、.,*數(shù)據(jù)經(jīng)過基線值校正±95% CI 重復(fù)測(cè)量混合模型檢測(cè),,52周時(shí)在達(dá)格列凈組觀察到的減重效果可持續(xù)至208周, 然而同期觀察到的格列吡嗪組體重增加值也穩(wěn)定至208周。,,Del Prato S, et al. ADA 2013; poster 62-LB.,,*數(shù)據(jù)經(jīng)過基線值校正±95% CI 重復(fù)測(cè)量混合模型檢測(cè),在二甲雙胍治療背景上,達(dá)格列凈與磺脲類頭對(duì)頭比較研究:208周 體重變化,Bailey, et
29、 al. BMC Med. 2013;11:43.,達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療降HbA1c穩(wěn)定,達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療:102周HbA1c變化*,達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療2年間胰島素使用劑量保持穩(wěn)定,Source: Study 006 Figure4, Table 11.2.6.1.1,聯(lián)合胰島素, 90-006,,Difference vs comparator-19.2 ( -25.5, -12.9),Repeated measur
30、es mixed model analysis, including data after insulin up-titration.,Baseline Insulin dose 77 IU/day,所有2b期與3期研究匯總 21 項(xiàng)研究為期 12–208 周達(dá)格列凈 (所有劑量) N=5936 對(duì)照 N=3403,安慰劑對(duì)照研究匯總 (短期,ST)13 項(xiàng)研究為期 12–24 周達(dá)格列凈 (10mg) N=2360
31、 安慰劑 N=2295,安慰劑對(duì)照研究匯總(短期 + 長期, ST+LT)9 項(xiàng)研究為期48–104 周達(dá)格列凈 (10mg) N=2026 Placebo N=1956,安全性數(shù)據(jù)匯總分析策略,Source 30MU Tables 2, 3, 4, 6,廣泛的研究匯總,用于罕見事件的監(jiān)測(cè),強(qiáng)有力的匯總研究,有助于全面了解安全性和耐受性,確認(rèn)長期安全性,30MU,30MU,不良事件總結(jié),Source: 30MU Tables
32、12, 16,30MU,安慰劑對(duì)照匯總研究, ST,所有2b/3期匯總研究, ST + LT,Data verified12 Nov 2013,最常見不良反應(yīng),Source: 30MU Appendix 112; rt-ae-commonstplac.lst.doc,任一治療組至少2%,Data Verified12Nov2013,30MU,致低血糖的可能性低,* Placebo-controlled Pool ** Adjust
33、ed percent using modified logistic regression analysis,Source: 30MU Table 37; CSR 004 Table 30; CSR 034 Table 8.6.1,ST – 30MU,Data verified29 Oct 2013,尿路和生殖感染*,Source: rl-ae-saeutilt23, 30MU Tables 38, 41, 42,30MU,* 基于
34、預(yù)先確定的推薦術(shù)語列表,Data verified29 Oct 2013,安慰劑對(duì)照研究匯總, ST,所有2b/3期研究匯總, ST + LT,36,J Diabetes Complications. 2013 Sep-Oct;27(5):473-8,達(dá)格列凈10mg尿路感染發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)女性及反復(fù)尿路感染患者發(fā)生率較高,37,J Diabetes Complications. 2013 Sep-Oct;27(5):473-8,
35、尿路感染多發(fā)生于第一年,第二年未見復(fù)發(fā)90%的尿路感染一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程即治愈,匯總達(dá)格列凈上市前的12項(xiàng)2/3期臨床試驗(yàn)中,3152例達(dá)格列凈受試者共臨床診斷174例尿路感染,其中136例有尿感治療記錄。在這136例患者中,123例尿感僅一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療療程即可治愈,占90%。同時(shí)發(fā)現(xiàn),尿感都發(fā)生在第一年,第二年復(fù)發(fā)很少。,38,J Diabetes Complications. 2013 Sep-Oct;27(5):473-8,尿糖排泄與劑
36、量相關(guān),尿路感染不呈劑量依賴性,實(shí)驗(yàn)室結(jié)果,以下方面未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的平均值變化電解質(zhì)(鈉, 鉀, 氯, 碳酸氫鹽)鈣, 鎂, 磷, PTH高血鉀發(fā)生率與安慰劑類似 (無論腎功能, ACEi/ARB,或保鉀利尿藥)血清尿酸自基線平均降低10%紅細(xì)胞容積自基線平均增加2.3%,安慰劑對(duì)照研究匯總, ST – 30MU,Source: 30MU, Appendix 170; rt-lb-lipidobsstplac, rt-lb
37、-nhdlcstplacas073,安慰劑對(duì)照研究匯總, ST – 30MU,24周時(shí)的脂質(zhì)百分比變化,第一次無特定部位惡性腫瘤發(fā)生的時(shí)間,Source: fig1_rgaetmmalsmqlt23_30MSU.xls; 30MU fig. 303,數(shù)據(jù)未包括在93-005研究中的一例膀胱癌病例,該項(xiàng)研究在數(shù)據(jù)提交給FDA前尚未完成。,Data verified29 Oct 2013,2b 和3期研究匯總, ST + LT – 30M
38、U,,根據(jù)腫瘤類型分類的惡性腫瘤,任一腫瘤類型無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,,對(duì)照更佳,,,達(dá)格列凈更佳,數(shù)據(jù)未包括在93-005研究中的一例膀胱癌病例,該項(xiàng)研究在數(shù)據(jù)提交給FDA前尚未完成。6.11 (0.827, 272.00)包含該病例數(shù)據(jù)。,2b/3期研究匯總, ST + LT – 30MU,QC OK1 Nov 2013,達(dá)格列凈無致癌性,臨床前毒理學(xué)數(shù)據(jù)未顯示癌癥信號(hào)無遺傳毒性為期2年的研究未觀察到達(dá)格列凈相關(guān)的腫瘤發(fā)生 腫瘤或癌
39、前病變的發(fā)生率未增加 未縮短腫瘤潛伏期和膀胱癌之間無機(jī)制上的聯(lián)系SGLT2在膀胱中無表達(dá)在下述情況中糖尿不伴有腫瘤或癌前病變:動(dòng)物致癌模型 SGLT-/- 小鼠發(fā)生糖尿而無腫瘤發(fā)生 已經(jīng)批準(zhǔn)上市的 SGLT2 抑制劑,膀胱癌病例,Source: 30MSU Table 26,*該病例進(jìn)入研究前即發(fā)生血尿.**該病例在93-005 研究中確診,該項(xiàng)研究在數(shù)據(jù)提交給FDA前尚未完成,達(dá)格列凈病例,對(duì)照病例,,,診斷時(shí)間,血尿
40、6個(gè)月前已出現(xiàn),,所有乳腺癌病例確診都在用藥后一年內(nèi),Source: rgaetmbreastlt235a042.csv,All Phase 2b and 3 Pool, All Cases as of May 2011,Female only,52周,不加速腫瘤生長,達(dá)格列凈不刺激人類膀胱癌生長在體外細(xì)胞增殖模型以及體內(nèi)異種移植模型中,檢測(cè)了多個(gè)膀胱移行細(xì)胞癌株葡萄糖不刺激人類膀胱癌細(xì)胞生長在體外檢測(cè)了多個(gè)人類膀胱移行細(xì)胞癌株
41、葡萄糖濃度在 25–50mM時(shí) (低于患者尿液中觀察到的濃度) 會(huì)抑制細(xì)胞生長,,確定CV終點(diǎn),30MU,對(duì)照更佳,,,達(dá)格列凈更佳,FDA 通過批準(zhǔn)的95% CI上限標(biāo)準(zhǔn),Cox 百分比風(fēng)險(xiǎn)模型,QC OK - Frank3 Dec 2013,終點(diǎn)組成,2b和3期研究匯總, ST + LT – 30MU,研究分層。納入分析的研究至少有一次可明確判定的心血管事件發(fā)生。,QC OK1 Nov 2013,Source: ADCOM CV
42、22to24.doc,QC OK - Frank3 Dec 2013,Cox 百分比風(fēng)險(xiǎn)模型,SGLT2 抑制劑治療: 2型糖尿病患者臨床獲益,1Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89; 2Neumiller JJ. Drugs 2010;70:377-85; 3Lo MC, et al. Am J Ther 2010 [Epub ahead of print].,持久降糖潛在
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