腫瘤免疫簡介

1、,腫瘤免疫治療,研究腫瘤的抗原性、機(jī)體的免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相互關(guān)系，機(jī)體對腫瘤的免疫應(yīng)答及其抗腫瘤免疫的機(jī)制、腫瘤的免疫診斷和免疫防治手術(shù)對蔓延到鄰近組織或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移效果有限；化、放療對體內(nèi)其他正常組織的損害免疫治療：常規(guī)療法清掃大量的腫瘤細(xì)胞后，再用免疫療法清除殘存的腫瘤細(xì)胞，可提高腫瘤治療的效果；特異，安全，有效,腫瘤免疫學(xué)(tumor Immunology),It was the first time any tr

2、eatment had extended life in advanced melanoma in a randomized trial針對免疫檢驗(yàn)點(diǎn)的抗體 (PD-1, PD-L1, CTLA-4)；表達(dá)嵌合抗原受體的自體 T細(xì)胞療法 (CAR-T therapy),2013 Science 十大突破之首,Hoos Axel. Nat Rev Drug Discov. 2016 Mar,腫瘤免疫循環(huán),,,Don S. Dizo

3、n et al. JCO doi:10.1200/JCO.2015.65.8427,T 細(xì)胞激活需要兩個信號：一是 MHC-多肽信號；二是共刺激分子信號，有正向共刺激因子 CD27、 CD28 和 CD137通路 ，還有負(fù)向共刺激因子，主要有CTLA4 通路和 PD1/PDL1 通路。抑制性通路會被腫瘤劫持用來對抗免疫系統(tǒng)。通過結(jié)合正向共刺激因子激動劑，或結(jié)合負(fù)向共刺激因子抑制劑都可以提高對腫瘤的免疫殺傷作用,FDA于2011年3月批準(zhǔn)

4、上市，用于治療晚期黑色素瘤。其給藥方式是靜脈注射,Hodi FS. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23,在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中第一次發(fā)現(xiàn)可改善總生存的藥物,,FDA分別于2014年、2015批準(zhǔn)上市，用于治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌和晚期黑色素瘤,PD1/PD

5、L1 單抗比 CTLA4 單抗有更強(qiáng)的抗腫瘤作用。初步臨床試驗(yàn)研究表明，接受免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗nivolumab 治療后，有 62%的患者在 1 年后仍存活，43%的患者在 2 年后仍存活,49歲女性罹患黑素瘤僅1次治療,治療后3周,治療后6周,Chapman PB. Rapid eradication of a bulky melanoma mass with one dose of immunotherapy. N Engl J Med

6、. 2015 May 21;372(21):2073-4,Tumors grow,,Mutationscreate neoantigens,,impact anti-tumor immunity,neoantigen intra-tumor heterogeneity (ITH),neoantigen burden,multi-region sequence analysis,neoantigen and clonality ana

7、lysis,neoantigen intra-tumor heterogeneity (ITH),neoantigen burden,Longer overall survival in LUAD,High,Homogeneous (ITH≤1%),(no statistically significant association in LUSC),immune-regulatory genes,HLA class I, β2M w

8、ere expressed at a significantly higher level in LUAD which may favor effective immune surveillance,neoantigen intra-tumor heterogeneity (ITH),neoantigen burden,PD-L1, IL-6antigen presentation (TAP-1,TAP-2, STAT-1)T ce

9、ll migration (CXCL-10, CXCL-9) effector T cell function (IFN-γ, granzymes B, H and A),Homogeneous (ITH≤1%)High,Heterogeneous(ITH>1%)low,Almost every tumor (12/13) exhibiting high mutation burden demonstrated d

10、urable clinical benefit, following anti-PD-1 therapyConversely, only two out of eighteen tumors with a low clonal neoantigen burden benefited from it,pembrolizumab,CAR-T細(xì)胞，即嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）修飾的T細(xì)胞,CT

11、L019和JCAR015分別于2014年7月和11月獲得FDA突破性療法認(rèn)定CTL019：針對ALL，接受CTL019治療的86%的兒童和100%的成年患者痊愈；針對CLL，47%的患者對治療響應(yīng)，22%的患者達(dá)到痊愈JCAR015：在27名患有rALL的成年患者中24位得到了緩解，緩解率高達(dá)89%治療程序的復(fù)雜程度遠(yuǎn)高于生物大分子藥物。整個療程在美國大約需要50萬美元成功僅限于治療血液腫瘤。固體腫瘤對CAR-T細(xì)胞療法

12、的應(yīng)答率要低得多，且主要局限于表達(dá) CD19 抗原的腫瘤，病例數(shù)與免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抗體相比要少很多,惡性腫瘤的靶向治療,針對已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)設(shè)計(jì)小分子化合物、單克隆抗體、多肽等物質(zhì)特異性干預(yù)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的信號通路,從而抑制腫瘤發(fā)展?？梢葬槍δ[瘤細(xì)胞或者腫瘤血管貝伐單抗、雷珠單抗為重組人源化抗VEGF的單克隆抗體利妥昔單抗是第一個應(yīng)用于臨床的單克隆抗體，CD20的人-鼠嵌合型單克隆抗體，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于一線治療CD20陽性的彌漫性

13、大B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和濾泡性非霍奇金淋巴瘤易瑞沙，是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療既往接受過化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),5. Do not use a targeted therapy intended for use against a specificgenetic aberration unless a patient’s tumor cells h

14、ave a specific biomarkerthat predicts an effective response to the targeted therapy.存在EGFR突變的患者，治療的緩解率為70%，不存在EGFR突變的患者也有1%的可能性出現(xiàn)緩解 (N Engl J Med.2009;361(10):947-57)亞裔女性，中年，無吸煙史，非