肺癌多學科治療

1、化療在非小細胞肺癌多學科治療進展的探討,廖美琳上海市胸科醫(yī)院上海交通大學附屬胸科醫(yī)院上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學中心2006.3.18,幾乎大部分非小細胞肺癌治療方案中都需采用化療,一. 輔助化療,目的 完全性切除后殺死血道、淋巴道中的微轉(zhuǎn)移灶輔助化療的臨床研究： 1995年輔助化療薈萃分析，結(jié)果為負性 2003年后輔助化療隨機研究報告較多有陽 性結(jié)果,,,,,,,,,,,

2、,,,,,,,,,,,,,,,,,Surgery,Months,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,Survival (%),Surgery + chemotherapy,Hazard ratio= 0.87P= 0.08,Meta-Analysis Adjuvant Cisplatin in NSCLC Anonymous. BMJ 31

3、1:899, 1995,,,1.2003年ASCO，WCLC 會議Le Chevalier 報告1867例NSCLC術(shù)后化療二代含鉑方案隨機研究,★ P＜0.03 死亡HR 0.86 95%CI（0.76~0.98）▲ P＜0.003 死亡HR 0.83 95%CI（0.74~0.94）,IALT Trial DesignOpen Design Phase III,* PE: 56%; PVin: 27%; PVlb:

4、 11%; PVnd: 6%,IALT – LeChevalier et al,Patient characteristicsMedian age - 59 yrsMales - 80%Histology - SqCC - 47%, AdenoCa - 40%Surgery - lobectomy - 64%pneumonectomy - 35%Stages: 37% (pI); 25% (pII); 39% (pIII

5、),IALT – LeChevalier et al,Chemotherapy combined with cisplatin (N=935)92% compliance in chemotherapy arm74% received > 240 mg/m2 cumulative doses of cisplatinChemo associated lethal toxicity: 0.8% (7 pts)Thoracic

6、 RT planned in 30%:71% compliance in chemo arm85% compliance in observation arm,IALT – LeChevalier et al,Median f/u of 56 monthsChemo ObservationMed survival: 50.8m44.4m2-year OS: 70% 67%5-year

7、OS: 45% 40%HR = 0.86; p < 0.03Would prevent 7000 deaths annually worldwide,,,Overall Survival,Control,Chemotherapy,Years,,,2004年ASCO Hamada 報告,UFT 25

8、0mg/M2/天×2年2003例NSCLC 觀察,R,,,生存率結(jié)果,Hamada. Meeting Proceeding ASCO # 7002,3. ANITA NVB+DDP840例 按分期類型分層

9、 觀察,R,,,,ANITA生存率結(jié)果Overall survival,logrank p value = 0.013,Survival: COX Univariate analysis,Improves,NVB + CDDP,Age < 55 y,Stage IB/II,N0,p < 0.001,p < 0.001,p = 0

10、.006,p = 0.002,Survival: Results of COX Multivariate analysis,4. 上海市肺部腫瘤多中心隨機研究 337例 化療-手術(shù)-化療（二代含鉑） NSCLC Ⅰ—Ⅲ期 手術(shù)-化療,R,,,影響累積年生存率的Cox多因素分析,Over all, P<0.0

11、1 除期別和術(shù)后化療次數(shù)外均無統(tǒng)計學意義,5.意大利1209例Ⅰ-Ⅲa期輔助化療研究,用MVP×3 對生存率、復發(fā)率無差別,（ALPI/EORTC）,Scogliotti GV, J.Nat1 Cancer Inet 2003;95:1453-61,Adjuvant Chemotherapy ALPI (Adjuvant Lung Project Italy),,Tonato, PASCO 2002 abs

12、tract 1157,Overall Survival,,PROBABILITY,YEARS,Median f/up of 63 months,,,輔助化療評述,1.有益報告4篇4921例，無益報告1篇1209例，顯示輔助化療的優(yōu)勢2.化療藥物:95年前為一代、二代或含鉑方案，近年為二代、三代含鉑方案3.其他影響生存率的因素未予計入，如切除范圍、化療開始時間、間期、營養(yǎng)、耐受性等,早期NSCLC（Ⅰ-Ⅱ）輔助化療臨床研究1.VI

13、N-CIS in Completed resected stage IB and II NSCLC Intergroup JBR.10.,隨機分組,,,,,入組患者 n=482 完全切除 T2N0:45％ T1N1:15％ T2N1:40% 腺癌: 53%,觀 察,Vinorelbine 25mg/m2 weekly×12 Cisplatin 50 mg/m2 d1,

14、q4wks×4,分層：N0 vs N1Ras 突變,研究終點OSRFS*QOLToxicity,Vinorelbine 最初劑量為30mg/m2 ，因毒副反應(yīng)較大而改為25mg/m2,RFS*: Recurrence Free Survival,T.L.Winton et al, ASCO2004,#7018,輔助化療組 觀察組 HR P 值OS(月)

15、 94 73 0.69 0.011 RFS(月) not reached 46.7 0.6 0.00035年生存率 69% 54%,T.L.Winton et al, ASCO2004,#

16、7018,,,,毒副反應(yīng) 血液學毒性常見: 7%粒缺性發(fā)熱(多在Vinorelbine 30mg/m2 時) 非血液學毒性: 乏力77%, 惡心76%, 厭食53％，嘔吐46％，感覺神經(jīng)病變45%, 便秘44% 2名患者死于化療毒性: 1 粒缺性發(fā)熱，1 肺纖維化,VIN-CIS in Completely resected stage IB and II NSCLC Intergroup JBR.1

17、0.,2.Pacli+Carbo in Completely resected stage IB NSCLC CALGB 9633,G.M.Strauss et al, ASCO2004,#7019,隨機分組,,,,,入組患者 n=344 完全切除 T2N0 中位年齡:61 男性：64% 葉切：89%,觀 察(171人),Paclitaxel 200mg/m2 Carboplatin A

18、UC6 Every 3 wks×4 (173人),術(shù)后4－8wks,手術(shù)或縱隔鏡證實無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,Pacli+Carbo in Completely resected stage IB NSCLC CALGB 9633,G.M.Strauss et al, ASCO2004,#7019,*FFS: Failure Free Survival,研究結(jié)果,輔助化療組 vs 觀察組,HR

19、=0.62；95%CI:0.41-0.95P=0.028,死亡(所有原因) 36人 52人肺癌至死： 19人 34人4年生存率： 71％ 59％*FFS: HR=0.69; 95%CI:0.48-0.98; P=0.035,HR=0.51,

20、95%CI=0.29-0.89P=0.018,III/IV級毒副反應(yīng)：中性粒細胞減少：36%,3.日本Kato等報告979例（999例ITT）Ⅰ期腺癌術(shù)后口服化療2年（UFT=Tegafur ∶ Uracil 1∶4) 的生存率。隨訪中數(shù)值70月,按P-stage,gender,age 分層。,4.ANITAOverall Survival - Stage I (pT2N0 ),Overall Survival - Stage II

21、 (pT 1-2, N1),Overall Survival - Stage III A (pT1-2 N2, pT3 N0-3),5.上海市肺部腫瘤學組報告 124例Ⅰ期NSCLC前瞻隨機研究,★P=0.05 ▲P＞0.05,Ⅰ期NSCLC用αIFN2b 100萬μ 2~3/周 肌注≥6月（非隨機）28例研究 5年生存率 P＜0.05,NSCLC輔助化療綜合結(jié)果,紅色——陽性 綠色——陰性,早期NSC

22、LC輔助化療的評述,1. 4篇1805例有益，2篇434例無益，傾向于輔助化療2.ⅠA期尚無輔助化療有益的依據(jù)3.早期輔化無益的報告有缺陷 Anita中放療未規(guī)格化，MST化療組未到期，另一篇未分ⅠA 、ⅠB4.如能擴大病例，重點在采用三代含鉑及 ⅠA期研究,二.新輔助治療（誘導治療）,目的：提高全部切除率，減負，減少遠道 轉(zhuǎn)移 新輔助治療的臨床研究,Detterbeck F C， et al，

23、2001；part 5 ∶267-282,1.國際中受人關(guān)注的6篇隨機研究,2. 各期NSCLC二組生存率 （1）先化療和先手術(shù)組累積年生存率（Log rank）,3.最大規(guī)模新輔助化療隨機研究之一 SWOG 9900,354例 Taxol+CBP+手術(shù) 180例ⅠA-ⅢA（非N2） 手術(shù) 1

24、74例 77%完成3周期. RR40%,R,,,SWOG 9900生存狀況,4.化放療后手術(shù)的隨機研究,非腫瘤死亡數(shù)以手術(shù)組為高，P=0.04， 但非PD存活率高 P=0.003。,有P值檢驗NSCLC新輔助化療綜合結(jié)果（ Ⅲ 期）,★內(nèi)23、22%為ⅡB期 ▲Ⅰ-ⅢA ●CRT+OP∶CRT,紅色-陽性綠色-陰性,新輔化療評述,結(jié)果尚不一致，有待進一步研究分析原因：1.術(shù)前為臨床分期

25、——準確性 2.化療藥物選擇、完成狀況 3.化療手術(shù)——有毒性、創(chuàng)傷 4.其他：治療過程繁復，化療 和手術(shù)時間影響MST,三、化放療效高于單放療的證據(jù),1887例薈萃分析14篇化放療和單放療的比較，用生存率、比數(shù)比(OR)來評價,1(%)2(%)3(%)5(%)含鉑方案

26、1410 CRT35-567-406-247-195/10篇10篇(13-177) 單放28-490-205-130-13p<0.05非鉑方案 477CRT35-4016-247-10 3-51/4篇4篇(31-83) 單放31-5013-195-13 3-7p<0.05,,,,化療方案,病例數(shù),年生存率,,P值,III期NSCLC化療聯(lián)合放療和

27、單放療年生存率的薈萃分析,Marino P,et al. Cancer 1995;76:593,用死亡危險性(RR)評價同步化放療和單放療的生存狀況1802例Meta分析9/10篇用含鉑方案，放療劑量45-69.6Gy(RR1有益于單放療，近于1無差別),同步化放療 : 單放療組 1-3年死亡相對危險性(RR),年份RR(死亡相對危險)95%CIp值1年0.890.77-1.020.092年0.920.88-

28、0.970.0023年0.930.88-0.980.007,,,,Rakovitch E, Clinical Investigation 2004;58:196-203,序貫CRT和同步CRT的隨機研究,綜合文獻1245例NSCLC序貫和同步CRT的生存狀況,作者 例數(shù) M S T(月) 1 2

29、 3 5 序貫 ：同步 序貫:同步 序貫:同步 序貫:同步序貫:同步Furuse 3201 13.3:16.5 54.8:64.1 14.7:34.6 10.1:22.3 8.9:15.8Mornex 2

30、122 13.8:15 23:35Curran 6113 14.6:17Zatloukel 1024 12.9:16.6 53:69.2 14.3:34.2 9.5:18.6,Furuse K, et al J.of Clinical Oncolog

31、y 1999;17:2693Jassem J, Expert Rev. Anticancer Then 2002;2:402Curran W, et al. Lung Cancer 2000;29:S93Zatloukel P, et al. Lung Cancer 2004;46:87,年生存率,,,,注：1 p=0.03998，2 >0.05，3 0.08，4 0.023 ★ 骨髓抑制以同步CRT有統(tǒng)

32、計學意義 p=0.0001,,序貫CRT(%)同步CRT(%)P貧血612NS白細胞19530.009中性白細胞40650.057食道炎4180.076惡心/嘔吐15390.044白細胞減少發(fā)熱28NS肺毒性24,序貫CRT與同步CRT的3°~4°毒性比較,,,,序貫CRT與同步CRT的3°~4°毒性比較,新藥化療方案在NSCLC化放療的隨

33、機研究,(一)、CALGB研究目的：隨機比較健擇、泰素、NVB含鉑方案化療的療效方法：誘導化療－CRT，各2周期，DDP均為80mg/M2,,健擇 1250mg/M2 d1d8 Q3w×2，600mg/M2 Q3w×2,R,泰素 225mg/M2 d1 Q3w×2，135mg/M2 Q3w×2,異長春花堿 25

34、mg/M2 Qw×5， 15mg/M2 d 43,50,64,71,同步時,Ekerett E.etal J of clinical oncology 2002;20:4191,三個新藥含鉑方案誘導化療CRT后緩解率 (9431),G：健擇，Pxt：泰素，NVB：異長春花堿，DDP：順鉑,Voker EE, Jobchin Oncol 2002;20:4191,,方案,緩解率,三個新藥含鉑方案的生存狀況,M

35、FE：中數(shù)無失敗生存期,三個新藥含鉑方案的毒性反應(yīng),},52,三個新藥含鉑化療的總MST=17個月，優(yōu)于以往SWOG的研究，但三個同步CRT間無療效差別，毒性有不同血小板毒性見于GP，食道炎、中性白細胞毒性較多見于GP和PxtPNP方案毒性較低,(二)、鞏固化療 指同步化放療后化療，目的擴大鞏固作用，2003年David報告9504，方案基本同SWOG的9019，用EP+放療，但其后鞏固化療改用DCT 3周期，兩者的

36、MST以DCT鞏固化療為好，分別為26月 : 15月,,David R etal J. of clinical oncology 2003;21:2004,方案編號 方案 MST(月) 95%CI %95%CI%95%CI9504 EP/放療-DCT 26 18-35 5443-653722-520991 EP/

37、放療-EP 15 10-22 3421-47177-27,2年生存率,,3年生存率,,,,9504和9019的生存狀況比較,,毒性反應(yīng)以DCT(9504)為高 中性白細胞 分別為 54% : 32% 血小板無差異 分別為 7% : 6% 放射性肺炎 分別為 5% : 0% 食道炎

38、 分別為 19% : 18% 感染 分別為 17% : 20%,化療在CRT治療中小結(jié),(一)、化療聯(lián)合放療可增加緩解率、生存期，但毒性增加(二)、化放療聯(lián)合方式的重要性：序貫CRT中化療可用全劑量≥2周期，易于耐受，主要作用于抑制微轉(zhuǎn)移，減少遠道轉(zhuǎn)移，同步CRT不宜全量，耐受差，毒性相疊。主要作用加強局部控制又有雙重作用(三)、化療藥物：以往為一、二代含鉑方案化放療起

39、重要作用 近年三代含鉑方案有作用較好的優(yōu)點,(四)、化療和放療同時用時，化療藥物要減量以免增加毒性 如：NVB 15mg/M2/周 健擇 300mg/M2/周(五)、化療距放療的時間：序貫化療全量2周期結(jié)束后再放療同步多數(shù)于第一日開始同時用化療、放療(六)、近年研究誘導化療后同步CRT或同步CRT鞏固化療及誘