有機(jī)磷殺蟲藥中毒

1、掌握中毒機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療。掌握阿托品、長托寧和膽堿酯酶復(fù)活劑的作用原理，阿托品化的表現(xiàn)。,講授目的和要求,講授主要內(nèi)容,概述病因中毒機(jī)制臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療,概 述,我國有機(jī)磷酸酯類殺蟲劑使用概況：我國農(nóng)藥總產(chǎn)量中殺蟲劑約占70%有機(jī)磷酸酯類殺蟲劑約占?xì)⑾x劑的70%高毒品種又占有機(jī)磷酸酯類殺蟲劑的70%有機(jī)磷酸酯類還作為化學(xué)戰(zhàn)劑的神經(jīng)性毒劑,理化性質(zhì),有機(jī)磷殺蟲劑大都呈油狀或結(jié)晶狀，常用的

2、劑型有乳劑、油劑和粉劑等。色澤由淡黃至棕色，稍有揮發(fā)性，且有蒜味。除敵百蟲外，一般難溶于水，不易溶于多種有機(jī)溶劑，遇堿性物質(zhì)能迅速分解破壞。較易通過皮膚和黏膜、呼吸道及消化道吸收。,常見的有機(jī)磷殺蟲劑,劇毒類 LD50<10mg/kg，如甲拌磷（3911）、內(nèi)吸磷（1059）、對(duì)硫磷（1605，一掃光）、毒鼠磷等。高毒類 LD50 在10～100mg/kg，如甲基對(duì)硫磷、甲胺磷、敵敵畏、稻瘟凈(EBP)、保棉豐（亞砜）等。,中

3、度毒類 LD50 在100～1000mg/kg，如樂果、敵百蟲、乙酰甲胺磷、殺蝗松等。低毒類 LD50 在1000～5000mg/kg，如馬拉硫磷（4049）、錄硫磷、辛硫磷、毒死蜱（樂斯本）、撲殺磷（速撲殺）、嘧啶磷、甲基嘧啶磷等。,,病 因,生產(chǎn)性中毒：主要是在殺蟲藥精制、出料和包裝過程中或由于生產(chǎn)設(shè)備密閉不嚴(yán)致化學(xué)物跑、冒、滴漏或在事故搶修過程中，藥液污染皮膚、手或濕透衣服經(jīng)皮膚吸收或吸入呼吸道引起中毒。,使用性中毒：使用過程

4、中，藥液污染皮膚或濕透衣服經(jīng)皮膚吸收或吸入或直接接觸藥液以及經(jīng)空氣吸入引起中毒。生活性中毒：誤服，自服（自殺），或飲用被殺蟲藥污染的水源或食用被污染的食物。 也有用有機(jī)磷殺蟲劑治療皮膚病或驅(qū)蟲而中毒者。,,中毒機(jī)制,有機(jī)磷殺蟲劑是不可逆性膽堿酯酶抑制劑，其中毒機(jī)制主要是與膽堿脂酶（ChE）結(jié)合成磷?；憠A脂酶,使膽堿脂酶喪失正常水解乙酰膽堿的功能，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)--乙酰膽堿的大量積聚，后者作用于有關(guān)器官的乙酰膽堿受體，產(chǎn)

5、生膽堿能神經(jīng)先興奮后抑制的一系列臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可以昏迷以至呼吸衰竭而死亡。,毒物的體內(nèi)代謝,主要在肝內(nèi)代謝進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。一般轉(zhuǎn)化后毒性增強(qiáng)，后經(jīng)水解后毒性降低。如對(duì)硫磷氧化為對(duì)氧磷，后者對(duì)膽堿酯酶的抑制作用增強(qiáng)300倍；內(nèi)吸磷氧化形成亞砜，敵百蟲轉(zhuǎn)化為DDV等毒性均增強(qiáng)。毒物吸收后6～12h達(dá)高峰，24h內(nèi)通過腎臟由尿排泄，48h后完全排出體外。,,臨床表現(xiàn),膽堿能危象的表現(xiàn)：M樣癥狀、N樣癥狀和中樞神經(jīng)癥狀。毒蕈堿（M）樣癥狀：主

6、要是副交感神經(jīng)興奮致平滑肌痙攣和腺體分泌增加?；颊呦扔袗盒摹I吐、腹痛、多汗、心跳減慢和瞳孔縮小、支氣管痙攣以及分泌物增加致咳嗽、氣喘、嚴(yán)重者出現(xiàn)肺水腫。另外尚有流淚、流涕、流涎、腹瀉、尿頻、大小便失禁等。,煙堿（N）樣癥狀：主要是乙酰膽堿在橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭處過多蓄積和刺激，使面、眼、舌、四肢和全身橫紋肌發(fā)生肌纖維顫動(dòng)，甚至全身肌肉強(qiáng)直性痙攣。全身緊縮和壓迫感，而后發(fā)生肌力減退和癱瘓；或呼吸肌麻痹引起周圍性呼吸衰竭。,交感神經(jīng)節(jié)受乙酰

7、膽堿刺激，其節(jié)后交感神經(jīng)纖維末梢釋放兒茶酚胺使血管收縮，引起血壓升高、心跳加快和心律失常。中樞神經(jīng)癥狀：主要有頭暈、頭痛、疲乏、共濟(jì)失調(diào)、煩躁不安、譫妄、抽搐和昏迷。,,膽堿脂酶活性測定,目的--協(xié)助中毒程度分級(jí)（1）膽堿酯酶活力的測定方法  常用全血膽堿酯酶活力的測定方法有羥胺比色法（羥肟酸鐵比色法）、硫代膽堿α硝基苯甲酸法（Ellman法）、DTNB比色法、檢壓法、pH法、BTB紙片法和全血膽堿酯酶快速測

8、定盒比色法等。國內(nèi)多數(shù)單位采用Ellman法，正常參考值：男 3800～9600U/L，女3600～9200U/L。,實(shí)驗(yàn)室檢查,（2）膽堿酯酶活力的判斷 檢測方法不同，其數(shù)值的評(píng)價(jià)也應(yīng)有區(qū)別，應(yīng)參考本地區(qū)正常值。 人體全血中乙酰ChE和丁酰ChE所占比例分別為60％和40％。AOPP時(shí)丁酰ChE較乙酰ChE活力明顯為低，并且對(duì)重活化劑相對(duì)不敏感。乙酰ChE的抑制水平代表有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的程度。由于硫代膽堿a硝基苯甲

9、酸法測定的ChE活力主要代表丁酰ChE活力，因此，以此數(shù)值作評(píng)價(jià)常常過高的估計(jì)了臨床中毒程度，可造成使用抗毒藥物過量的現(xiàn)象。,不同種類的有機(jī)磷中毒后膽堿酯酶的抑制程度與恢復(fù)快慢有所不同。輕度和中度中毒全血膽堿酯酶活力可分別在48h和96h內(nèi)左右恢復(fù)，重度中毒全血膽堿酯酶活力恢復(fù)較慢。全血酶活性抑制程度與臨床表現(xiàn)常不完全平行，臨床表現(xiàn)與神經(jīng)組織ChE活性相一致。診斷以臨床表現(xiàn)為主要依據(jù)，參考血液膽堿脂酶活性下降程度。,,診斷與鑒別診斷,毒

10、物接觸史：有口服或接觸有機(jī)磷酸酯類殺蟲劑史；嘔吐或呼出氣帶有大蒜樣特殊臭味。典型的癥狀、體征。實(shí)驗(yàn)室檢查：全血膽堿酯酶活力測定。尿中有機(jī)磷殺蟲藥分解產(chǎn)物測定。除外中暑、急性胃腸炎、腦炎；必須與擬除蟲菊酯類中毒及殺蟲脒中毒鑒別。了解有無其它殺蟲劑混合中毒。,中毒程度的判定,目的--決定解毒劑的首次劑量輕度中毒 以M樣癥狀為主：ChE活性70%～50%。中度中毒 M樣癥狀加重，出現(xiàn)N樣癥狀；ChE活性50%～30%。重度中毒 除

11、上述癥狀外合并肺水腫，抽搐、昏迷，呼吸肌麻痹和腦水腫，CHE活性<30%。,,搶救一般措施,立即脫離中毒現(xiàn)場，脫除污染的衣服，用肥皂水徹底清洗污染的皮膚、頭發(fā)指甲或傷口，眼部如受污染應(yīng)迅速用清水、生理鹽水或2%碳酸氫鈉溶液沖洗，洗后滴入1%的后馬托品。口服中毒 立即用清水、2%～5%的碳酸氫鈉或1：5000的高錳酸鉀溶液反復(fù)洗胃。必要時(shí)行剖腹“胃造瘺洗胃術(shù)”。敵百蟲中毒不能用堿性溶液，樂果、馬拉硫磷中毒不能用高錳酸鉀洗胃。洗胃后

12、導(dǎo)瀉（硫酸鎂或硫酸鈉30～60克）。 （參見總論）,治 療,解毒治療,⑴ 治療原則 早期、聯(lián)合、足量、重復(fù)用藥。⑵ 治療藥物 分兩大類 ① 生理拮抗劑（即抗膽堿能藥物）包括外周性抗膽堿能藥：阿托品；中樞性抗膽堿能藥：東莨菪堿、苯那辛、苯甲托品、開馬君等；兼有中樞與外周作用抗膽堿能藥：長托寧。,②中毒酶重活化劑（即復(fù)能劑）：如解磷定、氯磷定、雙復(fù)磷等；碘解磷定和氯磷定對(duì)內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷、甲胺磷、甲拌磷等中毒的療效較好，對(duì)敵百蟲、

13、敵敵畏等中毒療效較差，對(duì)樂果和馬拉硫磷中毒療效可疑。雙復(fù)磷對(duì)敵百蟲、敵敵畏效果較碘解磷定為好。,③復(fù)方神經(jīng)毒急救針：是將生理拮抗劑與中毒酶重活化劑混合組成的復(fù)方制劑。國內(nèi)有解磷注射液（每支含阿托品3mg，苯那辛3mg，氯磷定400mg）和苯克磷（每支含苯甲托品2mg，開馬君8mg，雙復(fù)磷300mg）。,解毒治療方法,?根據(jù)中毒程度給予首次劑量(mg) 輕度中毒 中度中毒 重度中毒阿托品 2～4

14、 4～10 10～20氯磷定 500～750 750～1500 1500～2500 解磷注射液0.5～1支 1～2支 2～3支（加氯磷定）0～500 500～1000 1000～1500?30-60分鐘后根據(jù)病情，重復(fù)給予首次劑量的一半。,治療中注意的幾個(gè)問題,徹底清除未被吸收的毒物：包括消化道（反復(fù)洗胃）、皮膚、眼。根據(jù)中毒劑量、中毒途徑、癥狀體征和ChE活性，正確

15、判斷中毒程度。正確判斷膽堿酯酶活力。正確使用抗膽堿能藥物和使用氯磷定。,正確的使用抗膽堿藥-阿托品?中毒早期應(yīng)與復(fù)能劑及中樞性抗膽堿藥伍用。?根據(jù)病情首次給予足量-控制膽堿能危象，迅速控制支氣管痙攣及分泌物過多。阿托品化的臨床表現(xiàn)：口干、皮膚干燥、心率增快（100次/分）、瞳孔散大、肺部羅音減少或消失。但瞳孔和意識(shí)狀態(tài)不是必備指標(biāo)。,正確的使用抗膽堿藥-阿托品,注意：阿托品過量可阻斷突觸前膜M2R的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使神經(jīng)末梢

16、釋放Ach增多，加重OP中毒，并與有機(jī)磷共同引起肺水腫、腦水腫、呼吸循環(huán)衰竭。病情好轉(zhuǎn)后，阿托品應(yīng)減量，以小劑量維持阿托品化。,長時(shí)間重復(fù)使用大劑量阿托品引起阿托品中毒；突觸和靶器官M(fèi)R上調(diào)（MR數(shù)目增多）。易導(dǎo)致阿托品依賴，停用阿托品后出現(xiàn)反跳及膽堿能危象。長時(shí)間重復(fù)使用小劑量阿托品同樣使MR上調(diào)，導(dǎo)致阿托品依賴，停用阿托品后易出現(xiàn)反跳。,正確使用氯磷定,根據(jù)中毒程度首次給予足量，靜脈或肌肉注射。氯磷定的有效血藥濃度為4mg/L，

17、最高作用濃度為17mg/L。首次肌肉注射0.5g，血藥濃度可達(dá)到4mg/L，1.5～2.0g可達(dá)到15 mg/L。靜脈滴注由于藥物半衰期短、排泄快，達(dá)不到有效血藥濃度。根據(jù)血液膽堿酯酶活力重復(fù)給藥（chE＞50%～60%以上，停用氯磷定）。,解毒治療小結(jié),根據(jù)以上原則，治療有機(jī)磷中毒的方法、步驟為：A.根據(jù)中毒程度立即給予足量抗毒劑，給藥前測定膽堿酯酶活性；洗胃、洗皮膚；對(duì)癥綜合治療。B.30-60分鐘后復(fù)查病人，如中毒癥狀基

18、本消失、血液膽堿酯酶活性恢復(fù)至50%～60%以上，可暫停藥觀察。如癥狀未完全消失、血液膽堿酯酶活力低于50%，再次給予首次劑量的一半及對(duì)癥治療。,C.首次給藥1.5～2.0小時(shí)后，如中毒癥狀基本消失、血液膽堿酯酶活性恢復(fù)至50%～60%以上，繼續(xù)停藥觀察。如癥狀重新出現(xiàn)，血液膽堿酯酶活力低于50%，再次給予首次劑量的一半及對(duì)癥治療，徹底洗胃及清洗皮膚。,D.第二次給藥后，如中毒癥狀基本消失、血液膽堿酯酶活性恢復(fù)至50%～60%以上，停藥

19、觀察。如認(rèn)為未達(dá)到上述指針，可第三次給藥（首次劑量的一半），并考慮徹底洗胃及清洗皮膚。E.經(jīng)治療后癥狀基本緩解，但仍有部分中毒癥狀未消失，根據(jù)情況給予處理：僅有M樣癥狀，給予肌肉注射阿托品1～2mg；如有肌顫或血液膽堿酯酶活力低于50%，肌肉注射氯磷定0.5～1.0mg。癥狀消失，停藥12小時(shí)以上，無再出現(xiàn)，膽堿酯酶活力在60%以上，可以出院。,對(duì)癥治療,急性有機(jī)磷中毒的主要死因是肺水腫、呼吸肌麻痹和呼吸中樞衰竭。休克、急性腦水腫、中

20、毒性心肌炎、心臟驟停等是重要死因。因此，救治時(shí)應(yīng)保持呼吸道通暢，維持正常心肺功能。肺水腫時(shí)用阿托品，休克時(shí)用升壓藥，腦水腫時(shí)用脫水劑和糖皮質(zhì)激素治療；抗心律失常及營養(yǎng)心肌治療；輸血療法或血漿置換；正確氧療，必要時(shí)氣管插管或氣管切開應(yīng)用人工呼吸機(jī)治療。,鹽酸戊乙奎醚（長托寧）的應(yīng)用,為新型抗膽堿藥，具有中樞抗MR和抗NR作用；選擇性作用于M1、M3膽堿能受體而對(duì)M2無明顯作用，因而對(duì)心臟或神經(jīng)元突觸前膜M2受體無明顯作用；半衰期長等特點(diǎn)。

21、適與AOPP救治，優(yōu)于阿托品。輕度中毒：1～2 mg im中度中毒：2～4 mg + 氯解磷定 1～1.5g im重度中毒：4～6 mg +氯解磷定 1.5～2 .5g im,其他治療,（1）血液凈化的治療作用 與ChE結(jié)合的農(nóng)藥不能被吸附或透析,所以,當(dāng)有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時(shí),無論采用血液灌流,還是血液透析，排毒與解毒作用一般不明顯。相反,可清除血中的抗毒藥。,（2）輸血和換血 當(dāng)有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時(shí),主要由于進(jìn)入體內(nèi)的

22、有機(jī)磷農(nóng)藥迅速和神經(jīng)細(xì)胞突觸前后膜的AChE(真性ChE)結(jié)合而引起一系列中毒癥狀,故換血亦無明顯祛毒作用或直接抗毒作用。輸血和換血可補(bǔ)充血液ChE,但對(duì)神經(jīng)細(xì)胞突觸前后膜的AChE活力無明顯影響或直接作用;因此,輸血和換血均無明顯抗毒作用或解毒作用，而只有治療作用。,幾種特殊表現(xiàn)及處理,中間綜合征（IMS） 發(fā)生在有機(jī)磷中毒后2～4天，個(gè)別為7天。是指急性膽堿能危象消失后，遲發(fā)性神經(jīng)病（OPIDN）之前出現(xiàn)的一組以肌無

23、力為突出臨床表現(xiàn)的一組癥候群。主要受累部位為肢體近端肌肉、屈頸肌、顱神Ⅲ～Ⅶ和X運(yùn)動(dòng)之支配的肌肉，重癥可因呼吸機(jī)麻痹而死亡。,主要表現(xiàn)：睜眼或張口困難、咀嚼無力、額紋變淺、鼓腮漏氣、伸舌吞咽困難和聲嘶；轉(zhuǎn)頸及聳肩力弱、抬頭困難、屈頸肌無力；呼吸機(jī)麻痹表現(xiàn)：憋氣、胸悶、窒息感，嚴(yán)重時(shí)發(fā)紺。呼吸肌及呼吸輔助肌震顫、節(jié)律和頻率紊亂，雙肺呼吸音逐漸消失，患者由煩躁、緊張恐懼直至昏迷。主要見于倍硫磷、樂果、氧化樂果、久效磷、敵敵畏等，癥狀可持續(xù)4

24、～18天后恢復(fù)，一般腦神經(jīng)最先恢復(fù)，繼之呼吸困難減輕或肢體近短肌力恢復(fù)，屈頸肌恢復(fù)最晚。其主要治療是快速有效地建立呼吸通道，正壓通氣，大劑量復(fù)能劑的應(yīng)用。,反跳現(xiàn)象 少數(shù)急性有機(jī)磷中毒患者經(jīng)搶救治療癥狀明顯好轉(zhuǎn)后重新出現(xiàn)中毒癥狀致使病情急劇惡化甚至死亡。這多發(fā)生在急性中毒后2～8天，反跳前多有先兆癥狀，如面色蒼白、精神萎靡、皮膚濕冷、胸悶氣短，輕咳、肺部羅音、血壓升高、瞳孔縮小，心率減慢、流涎、肌束震顫等，隨之出現(xiàn)嚴(yán)重的有機(jī)

25、磷中毒癥狀，而且比原來癥狀更重，可出現(xiàn)呼吸停止、肺水腫、腦水腫、心肌病、心力衰竭。,原因：（1）毒物繼續(xù)吸收。A.洗胃不徹底；B.某些有機(jī)磷殺蟲劑（如樂果、對(duì)硫磷）經(jīng)肝臟氧化作用使其毒性作用增強(qiáng)數(shù)十至數(shù)百倍并通過腸肝循環(huán)重吸收；C.儲(chǔ)藏在脂肪庫中的有機(jī)磷不斷入血。（2）Ach蓄積過多：A.延誤搶救時(shí)機(jī)致使中毒酶老化；B.目前使用的肟類復(fù)能劑對(duì)毒物復(fù)能療效差（如樂果、二嗪農(nóng)等）；C.在輸液中提高了Ach合成的原料如ATP、CoA大量葡萄糖