急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒分析

1、急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒,第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院急診科 王 伯 良,Acute Organophosphorus Pesticides Poisoing,概 述,有機(jī)磷農(nóng)藥是我國(guó)目前使用最多的一類廣譜高效殺蟲劑。品種多、毒性強(qiáng)、殺蟲范圍廣。對(duì)人畜均有毒性。中毒發(fā)病率高，每年約5－7萬(wàn)人，占整個(gè)農(nóng)藥中毒的首位，病死率達(dá)10%以上。農(nóng)村高于城市，生活性中毒高于職業(yè)性中毒，中、重度高于輕度。,,理化特性,有機(jī)磷農(nóng)藥呈

2、棕色油狀物或結(jié)晶狀，有強(qiáng)烈的蒜臭味，具有脂溶性和揮發(fā)性，難溶于水，對(duì)光、熱、酸、氧較穩(wěn)定，遇堿易分解失效?；净瘜W(xué)結(jié)構(gòu)相似：,,根據(jù)毒性大小分四類,劇毒類：LD50<10mg，如甲拌磷（3911）、內(nèi)吸磷（1059）、對(duì)硫磷（1605）等。高毒類：LD5010-100mg/kg，如甲基對(duì)硫磷、甲胺磷、久效磷、氧化樂(lè)果、DDV等。中毒類：LD50100-1000mg/kg，如甲基內(nèi)吸磷、樂(lè)果、乙硫磷、敵百蟲等。低毒類：LD5

3、01000-5000mg/kg，如馬拉硫磷，氧硫磷等。,,根據(jù)所含成分分三類,流代磷酸酯類：如對(duì)硫磷、內(nèi)吸磷、甲拌磷、馬拉硫磷、甲基對(duì)硫磷等。焦磷酸酯類：如八甲磷、特普、硫磷等。磷酸酯類：如樂(lè)果、 DDV、敵百蟲等。,,中毒原因,職業(yè)性：生產(chǎn)和使用過(guò)程中防護(hù)不周。主要通過(guò)皮膚和呼吸道中毒。生活性：誤服、誤用、自服或他殺。主要通過(guò)消化道和皮膚中毒。,,毒物的吸收和代謝,有機(jī)磷農(nóng)藥可經(jīng)胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜迅速吸收分布全身各臟器。

4、大部分在肝臟氧化和水解。氧化后毒性增加，水解后毒性減低或失去。排泄快。24h內(nèi)均能經(jīng)腎臟排出。體內(nèi)無(wú)蓄積。部分與各靶組織的ChE結(jié)合形成中毒酶。少部分以原形存于貯存庫(kù)，緩慢釋放再循環(huán)重新分配。,,吸收和代謝示意圖,,中毒機(jī)理：抑制AchE的活性,有機(jī)磷┼AchE→磷?；憠A酯酶，使其失去水解Ach的活性。Ach在神經(jīng)突觸處大量積蓄，持續(xù)作用于chR，致膽堿能神經(jīng)功能紊亂。出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)危象的三大癥狀。,,有機(jī)磷中毒機(jī)理及解毒圖解

5、,1. 膽堿能神經(jīng)和膽堿能受體的分布,交感和副交感神經(jīng)節(jié)前纖維。（N1-AchR）副交感神經(jīng)節(jié)后纖維。（M-AchR）部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維（汗腺分泌和肌肉的血管舒張神經(jīng)）。（M-AchR）全部運(yùn)動(dòng)（骨骼?。┥窠?jīng)。（N2-AchR）中樞神經(jīng)。（M-AchR、N-AchR）,2. 膽堿能受體的分布和生理效應(yīng),,,,,,,,眼心皮膚肌肉腺體神經(jīng),注：M-毒蕈堿樣受體 N-煙堿樣受,,3．膽堿酯

6、酶的分類和作用,4．磷酰化膽堿酯酶（中毒酶）的轉(zhuǎn)歸,自動(dòng)活化：磷?；詣?dòng)脫落，恢復(fù)活性。老化：磷酰基部分脫落，發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，不能再?gòu)?fù)活。重活化：藥物促使磷?；撀渲匦禄謴?fù)活性。,5. 其它機(jī)理,直接作用于ChR，損害神經(jīng)元，造成中樞神經(jīng)細(xì)胞死亡。抑制神經(jīng)毒酯酶（NTE），導(dǎo)致有機(jī)磷中毒遲發(fā)性周圍神經(jīng)?。∣PIDP）。破壞溶酶體，導(dǎo)致磷酸酯酶和葡萄糖醛酸酶溢出，機(jī)體代謝功能紊亂。,臨床表現(xiàn),1.毒蕈堿樣癥狀（Muscarine）：

7、 過(guò)多的Ach持續(xù)作用于副交感神經(jīng)和部分交感神經(jīng)末梢的M-chR，而產(chǎn)生的異常興奮癥狀。出現(xiàn)最早。 表現(xiàn)：腺體分泌增加、平滑肌痙攣和心臟抑制、血管擴(kuò)張。,,眼睛：瞳孔縮小，視力障礙、流淚。腺體分泌增多：出汗、流涎、流涕、口鼻大量分泌物。支氣管痙攣收縮，呼吸困難、肺水腫、缺氧。呼吸機(jī)麻痹或中樞抑制－呼衰、死亡。胃腸道平滑肌收縮：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腸鳴音亢進(jìn)。逼尿肌收縮：尿頻。肛門及膀胱括約

8、肌松馳：大小便失禁。心臟抑制、血管擴(kuò)張：心率減慢，傳導(dǎo)阻滯，血壓下降。心力衰竭、心臟停搏。,2.煙堿樣癥狀（Nicotne）,過(guò)多的Ach在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)肌肉接頭處和交感神經(jīng)節(jié)過(guò)度蓄積，持續(xù)作用于N-chR,引起骨骼肌和交感神經(jīng)過(guò)度興奮所出現(xiàn)的癥狀。骨骼肌過(guò)度興奮：肌顫、肌無(wú)力、肌麻痹。呼吸肌麻痹－周圍性呼吸衰竭。交感神經(jīng)節(jié)過(guò)度興奮：皮膚蒼白、心跳加快、心律失常和血壓上升。但往往被副交感神經(jīng)興奮占優(yōu)勢(shì)所掩蓋。,3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,過(guò)多

9、Ach作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能受體（M-chR和N-chR）而產(chǎn)生的作用。早期興奮：頭痛、頭暈、言語(yǔ)不清、共濟(jì)失調(diào)、煩躁不安、神志恍惚等。晚期抑制：嗜睡、昏迷、抽搐。腦水腫、呼吸循環(huán)中樞麻痹、衰竭－死亡。,[實(shí)驗(yàn)室檢查],全血chE活性測(cè)定全血chE活性減低(正常>80％)是診斷有機(jī)磷中毒的特異性指標(biāo)。判斷中毒程度、指導(dǎo)用藥、觀察療效和預(yù)后估計(jì)的重要參考指標(biāo)。測(cè)定方法：羥胺比色法、DTNB比色法、檢壓法、PH法和BTB

10、紙片法。有機(jī)磷農(nóng)藥鑒定：剩余毒物、嘔吐物。尿中代謝產(chǎn)物測(cè)定。,診斷,接觸史典型癥狀+特殊大蒜臭味全血chE活力降低。?70%阿托品試驗(yàn)鑒別診斷：排除中暑、嗎啡、巴比妥類及其它農(nóng)藥中毒（氨基甲酸酯類、擬除蟲萄酯類和有機(jī)氮類）。,[中毒程度],輕度：輕度M樣癥狀+中樞癥狀。頭痛、頭昏、惡心、嘔吐、多汗、無(wú)力、瞳孔縮小。chE活性為正常值的50-70%。中度：輕度癥狀加重+N樣癥狀。瞳孔更小、呼吸困難、大汗、流涎、肌顫、肌無(wú)力，

11、意識(shí)輕度改變 。ChE活性30-50%。重度：上述癥狀更重。瞳孔針尖樣、深昏迷、大汗淋漓、肌顫、呼吸極度困難、心跳緩慢、血壓下降、大小便失禁。肺、腦水腫、呼吸麻痹、呼衰。ChE活性?30%。,急救原則：切斷毒源，治本為主；標(biāo)本兼治，以表保本。急救措施： 迅速切斷毒源，清除毒物，防止繼續(xù)中毒。立即注射抗毒劑（抗膽堿藥和膽堿酯酶復(fù)能劑），標(biāo)本兼治。維持呼吸循環(huán)功能。綜合對(duì)癥。,,治療,一）迅速清除毒物，防止繼續(xù)中毒,

12、1.脫離毒源，更換衣物，清洗皮膚、毛發(fā)。2.洗胃：搶救口服中毒成功及預(yù)防復(fù)發(fā)的重要環(huán)節(jié)。越早越好，反復(fù)多次。3.胃內(nèi)注入吸附劑：活性炭10-20g4.導(dǎo)瀉：硫酸鈉（鎂）、甘露醇。禁用油類。,二）立即注射抗毒劑：,1、抗膽堿藥的應(yīng)用 生理拮抗劑，能與Ach爭(zhēng)奪ChR，阻斷Ach與ChR的結(jié)合，對(duì)抗和緩解中毒癥狀。治“標(biāo)”。外周性：阿托品、山莨菪堿、樟柳堿等中樞性：苯那辛、東莨菪堿、開(kāi)馬君等新型抗膽堿藥：長(zhǎng)效托寧,阿托品

13、能阻斷Ach與M-chR的結(jié)合，迅速消除和緩解M－樣癥狀。具有較弱的促醒和抗中樞呼吸抑制作用。對(duì)N－樣癥狀和ChE復(fù)活無(wú)作用。用藥原則：早期足量、維持用藥，盡快達(dá)到阿托品化或使M-樣癥狀消失。 用法：首次輕度1-2mg、中度2-4mg、重度5-10mg。IM或IV起效快。不宜VD。,阿托品化前每10－20分重復(fù)一次半量。半衰期1－2h。病情好轉(zhuǎn)或阿托品化后，1－2mg小劑量維持，2－6h一次。維持用藥

14、時(shí)間：輕度1－2d、中度2－3d、重度3－5d或癥狀消失或ChE活性60%以上，停藥觀察。阿托品化指征：瞳孔較前擴(kuò)大，面紅、口干、皮膚干、肺部羅音消失、心率加快。,阿托品中毒與阿托品用量不足鑒別 阿托品中毒 阿托品用量不足 體溫 明顯上升 正常脈搏 明顯加快 稍快或減慢瞳孔 散大 正?；蚩s小神智 譫妄

15、狂躁 淡漠、昏迷皮膚 紅而無(wú)汗 濕冷多汗呼吸道 分泌物減少 增多膀胱 尿潴留 尿頻 四肢肌肉 抽搐抓空 肌顫 停阿托品 病情好轉(zhuǎn) 病情加重,,,,2、復(fù)能劑 (重活化劑)的應(yīng)用：復(fù)能劑：能使被有機(jī)磷抑制的ChE重新恢復(fù)活性。是治“本”藥。重活化原理：,非重活化作用：直接阻滯N受體，抗N-樣癥狀和

16、促醒。降低M受體對(duì)Ach敏感性，具有阿托品樣作用。抑制ChE抑制劑失活。抑制Ach釋放。復(fù)能劑對(duì)“老化”的中毒酶無(wú)復(fù)活作用，對(duì)M-癥狀作用好，對(duì)N-癥狀作用差。常用復(fù)能劑：?jiǎn)坞款悾郝攘锥ā⒔饬锥?、黃磷定、酰胺磷定。 雙肟類：雙復(fù)磷、雙解磷、雙吡啶雙肟。,常見(jiàn)肟類復(fù)能劑性能比較,藥物名稱 氯磷定 解磷定 雙復(fù)磷 雙解磷分子量 172.6 264.1

17、 359.2 446.2含肟量(%) 79.5 51.9 80.0 64.0毒性(鼠LD50 VI mg/kg) 116±11 179±59 129±10 72±6.7水中溶解度(%) >50 5 >25

18、>33給藥方法 IM/IV IV IM/I V IM/IV透過(guò)血腦屏障 不易 不易 部分 不易半衰期（分鐘） 61.8 54.0 108.6 126.4重活化作用 較強(qiáng) 弱 強(qiáng) 強(qiáng)阿托品樣作用 ＋

19、 ＋ ＋＋ ＋＋副作用 輕 中 中 重,,,,各復(fù)能劑對(duì)中毒酶均有不同程度的重活化作用。作用強(qiáng)度隨不同農(nóng)藥而異。用藥原則：早期足量，盡快達(dá)到有效血藥濃度。并維持用藥。常用復(fù)能劑首次劑量（g） 解磷定 氯磷定 雙復(fù)磷 雙解磷輕度 0.6-0.8 0.5-0.75 0.125-0.25

20、 0.125-0.25中度 0.8-1.6 0.75-1.5 0.25-0.5 0.25-0.5重 度 1.6-2.5 1.5-2.5 0.5-1.0 0.5-0.75IM/IV起效快，不宜VD。半衰期約1－2h。根據(jù)病情和藥物半衰期重復(fù)用首劑半量。ChE活性60%以上或癥狀消失，停藥觀察。注意：靜注過(guò)快或量大可引起呼吸抑制。,,,,3.解磷及苯克磷注射液的應(yīng)用：,解磷及苯克磷

21、注射液均由兩個(gè)不同作用特點(diǎn)的抗膽堿藥和一個(gè)作用較強(qiáng)的復(fù)能劑組成。每支解磷含阿托品、苯那辛各3mg、氯磷定400mg。每支苯克磷含苯甲托品2mg、開(kāi)馬君8mg、雙復(fù)磷30mg。具有抗膽堿藥和復(fù)能劑的雙重作用。標(biāo)本兼治。,抗毒作用快、強(qiáng)、全，維持時(shí)間長(zhǎng)，使用方便。首次輕度1/2-1支，中度1-2支，重度2-3支，半小時(shí)重復(fù)一次半量。同時(shí)伍用復(fù)能劑。癥狀消失或清醒后停用。必要時(shí)單用抗膽堿藥或復(fù)能劑。,4.抗毒劑應(yīng)用原則早期足量重

22、復(fù)：毒物在體內(nèi)存留時(shí)間長(zhǎng)（24-48h）,抗毒劑半衰期短（1-2h）聯(lián)合：各種抗毒劑各有其特點(diǎn)和局限性給藥途徑合理：肌注或靜注，不宜VD。根據(jù)酶活力停藥：癥狀消失、ChE>60%，停藥觀察。,5.聯(lián)合用藥方法,,三）血液置換及血液凈化,血液置換：輸新鮮血（補(bǔ)充ChE）吸附療法血液灌流：可清除血中游離毒物及與蛋白結(jié)合的毒物。對(duì)磷?；疌hE不能清除。,四)綜合對(duì)癥、防治并發(fā)癥,維持呼吸循環(huán)功能。防治腦水腫。糾正水、電解質(zhì)

23、與酸堿平衡紊亂。保護(hù)肝、腎功能。預(yù)防肺部感染。,1.肺水腫,原因：M-樣作用，腺體分泌增加。醫(yī)源性：阿托品中毒、靜注超量低滲阿托品。大量低滲洗胃液吸收、輸液過(guò)快或過(guò)量。處理： 迅速達(dá)到阿托品化或減輕循環(huán)負(fù)荷。,2.中間期肌無(wú)力綜合癥（IMS）： 概念：急性中毒經(jīng)治療癥狀緩解后1－4天，突發(fā)以呼吸肌、頸屈肌及四肢近斷肌肉和顱神經(jīng)

24、支配的肌肉麻痹或無(wú)力為特征的一組綜合癥。出現(xiàn)在膽堿能危象消失后、遲發(fā)性周圍神經(jīng)病發(fā)生之前。表現(xiàn)：抬頭無(wú)力、上肢上舉困難，胸悶、氣憋、進(jìn)行性吸氣性呼吸困難。累及顱神經(jīng)者，吞咽困難、眼瞼下垂、眼球活動(dòng)障礙、聲音嘶啞等。,原因：復(fù)能劑用量不足。農(nóng)藥品種有關(guān)。治療：正確合理的機(jī)械通氣。突擊量氯磷定治療。氯磷定1g im q1h，連用3次，而后1g q2h，連用3次，然后1g q4h至24h。24h后根據(jù)病情q4-6h，連用2-3d。

25、每日總量<12g。,3、遲發(fā)性神經(jīng)癥狀 1）周圍神經(jīng)癥狀：四肢感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)障礙，肌肉無(wú)力。 2）中樞神經(jīng)癥狀：類似神經(jīng)衰弱的癥狀，少數(shù)發(fā)生中毒性腦病或顱神經(jīng)障礙。 原因：神經(jīng)靶器官的毒酯酶（NTE)被抑制并老化。與ChE無(wú)關(guān)。 恢復(fù)期6－12個(gè)月。,4、反跳與猝死,概念：急性有機(jī)磷中毒經(jīng)搶救治療好轉(zhuǎn)后，數(shù)日至一周在恢復(fù)過(guò)程中突然病情惡化或死亡，稱反跳或死亡。原